創(chuàng)新藥研發(fā)的原輔料相容性的一些考慮

7/7創(chuàng)新藥研發(fā)的原輔料相容性的一些考慮1、引言原輔料相容性是創(chuàng)新藥開發(fā)的必需內容，對于監(jiān)管而言，原輔料相容性結果是支撐輔料選擇的重要依據(jù)。對于制劑開發(fā)者而言，原輔料相容性試驗可以為處方設計、工藝選擇等提供重要的參考。本文將探討創(chuàng)新藥制劑開發(fā)過程中，關于原輔料相容性的一些實踐考慮。

2、原輔料相容性研究的目的

不同的研發(fā)結構可能會選擇不同的研發(fā)策略，對于原輔料相容性研究的考慮也不盡相同。在整個創(chuàng)新藥開發(fā)的早期，根據(jù)項目開發(fā)策略，制劑開發(fā)投入資源的可調節(jié)性是最強的。拋開在臨床研究中心的實操性不談，直接采用原料藥進行給藥在理論上也是可以接受的，這種情況幾乎不需要制劑研發(fā)。具體到原輔料相容性，雖然法規(guī)固定了創(chuàng)新藥必須要開展原輔料相容性研究，但也沒有明確規(guī)定原輔料相容性在藥物開發(fā)的哪個階段進行，原輔料試驗如何設計。由于新藥研發(fā)時間漫長且失敗率極高，在過去的時間中逐漸獲得認可的一個新藥開發(fā)策略是優(yōu)先采用簡單處方在早期臨床中確認化合物的安全性和療效，然后再進行商業(yè)化制劑的開發(fā)。然而，在創(chuàng)新藥研發(fā)競爭加劇的今天，尤其是靶點同質化嚴重的中國，這種開發(fā)策略可能會造成藥物上市遲緩而導致前期投入無法獲得回報。事實上，在藥物開發(fā)的伊始就走在正確的道路上無疑會大幅度提高藥物開發(fā)的效率。顯然，合理的制劑設計可以提高藥物開發(fā)的順暢性，大大減少藥物開發(fā)過程中重大變更，進而有效地節(jié)約時間成本，也能避免研究結果難以橋接的風險，能夠極大的促進藥物的快速上市。更為重要的一點，“初始即正確”的理念在實踐上確實可行。正如越來越多的創(chuàng)新藥研究機構會對化合物分子本身的理化性質，晶型鹽型進行更為詳盡篩選或研究，以期獲得更好地化合物分子和物理形態(tài)，以避免后期開發(fā)中的風險。對于制劑研究，也應當進行適當?shù)耐度搿０l(fā)展多年的制劑技術已經能夠在制劑開發(fā)早期充分評估來自于穩(wěn)定性、生產或生物利用度方法的風險，這使制劑研究者可以基于早期的處方前研究成果，設計更為恰當?shù)闹苿┨幏胶凸に?。原輔料相容性研究則是處方前研究的重要內容，能給處方工藝的設計提供極有價值的信息。在筆者看來，創(chuàng)新藥的原輔料相容性應當盡快開展。一般情況下，在化合物的分子結構、晶型、鹽型等已經基本確定時即可考慮開展原輔料相容性試驗。原輔料相容性試驗設計方面主要應當考慮的因素是盡可能暴露相容性風險、利用有限的原料藥盡可能收集相關數(shù)據(jù)。只有這樣，才能夠更好地減小或規(guī)避制劑開發(fā)過程中的風險，減小變更和不確定性，提供制劑開發(fā)效率，促使藥物更快上市。

2、原輔料相容性研究的實踐考慮

原輔料相容性的試驗設計目前還沒有通用的標準，但是在FDA發(fā)布的用于指導“QbD”研發(fā)的案例(QbD)里面提及了二元混合法和n-1法。目前最為常見的方法是二元混合，即選取不同的輔料與原料藥二元混合，將混合物在常規(guī)的影響因素條件下進行考察，考察輔料及原料的變化，一般重點關注有關物質、此外還可以考慮性狀、含量、晶型等指標。然而，在試驗細節(jié)的設計考慮方面則需要更多的思考?？傮w上看，筆者認為原輔料相容性的試驗設計應當考慮以下內容。首先應當考慮的是輔料的選擇?？傮w上說，原輔料相容性是一項費時費力的工作，主要用于輔料的初步篩選。當開發(fā)早期資源有限時，應當著重考慮最大程度地利用已有資源，盡可能獲得有用數(shù)據(jù)。因此，在輔料種類和型號的選擇方面，應當注意選取具有代表性的輔料。這些選擇標準可以以功能性或化學成分為指標。例如，除非特殊原因，同時選取不同型號的微晶纖維素是沒有必要的；羥丙甲纖維素（HPMC）或羥丙纖維素（HPC）化學結構和功能基本類似，也沒有必要在初始的篩選階段同時考察。此外，化合物已有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析也可以作為輔料類型選擇的依據(jù)。例如，帶有一級氨的化合物可能需要避免乳糖的使用，原輔料相容性考察的必要性也不大。另外，輔料種類的選還應當基于工藝路線選擇、劑型等因素的考慮。雖然創(chuàng)新藥的工藝路線和劑型選擇可以很寬泛，但其實在開發(fā)早期一些特殊的因素即制約了工藝和劑型的選擇。雖然基于所開發(fā)的化合物的性質是制劑開發(fā)最為合理的因素，但是工藝路線/處方的選擇在更多的時候取決于已有的生產線情況、研發(fā)人員的經驗積累等。在制劑開發(fā)早期即對這些因素進行分析，盡早的確定工藝和劑型方向，對于更為合理地利用資源無疑是更為有益。當然，確定了工藝和劑型方向，原輔料相容性的試驗設計應當與之匹配。例如，擬定開發(fā)為固體分散體的化合物，仍然采用簡單的原輔料二元混合物進行考察，顯然可能不會獲得有價值的信息。原輔料相容性的試驗設計也應當基于原料藥的相關信息。原料藥的化學結構和已有的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)結果都是原輔料試驗設計時考慮的重要內容。明顯存在相容性風險的輔料可以不再考察。如果原料藥穩(wěn)定性較差，需要在處方中添加額外的穩(wěn)定劑，在樣品中直接加入穩(wěn)定劑同步考察可能提供的信息更有意義。此外，原料藥的生產工藝也是不斷改進的，在這個制劑開發(fā)過程中應當注意原料藥變化，以及這種變化對數(shù)據(jù)解讀帶來的影響，原輔料相容性研究試驗更是如此?；诓煌哪康目梢赃x擇不同的來源的原料。但是需要注意對初始物料進行恰當?shù)谋碚鳎话銘敯ê?、有關、晶型、粒徑、水分、殘留溶劑等，基于原料藥的這些性質，能夠更好地支撐原輔料相容性數(shù)據(jù)的解讀。此外需要注意的是原料藥的預處理，一般可以采用過篩或粉碎等手段，這有利于保證原料藥批內一致性，也有利于實現(xiàn)原輔料的混合。此外，從理論上看，當原料藥的占比較小時，只有原料藥的粒徑足夠小才能實現(xiàn)均勻混合。一般而言，容易結團的原料藥需要過篩；粒徑較大的原料藥需要考慮粉碎。原輔料二元混合是最為常見的原輔料相容性考察方法，原輔料的混合比例設置需要仔細考慮。原輔料的比例越小，二者表面接觸越充分，相容性問題可能表現(xiàn)得更突出。根據(jù)最終處方中原輔料的比例確定試驗中原輔料相容性的比例是常見的做法。但對于創(chuàng)新藥而言，開發(fā)早期往往只能獲得大致的劑量范圍，通?？疾熳钚〉脑o料比例，以考察最差情況。此外，原輔料比例設置也應當考慮分析檢測因素，需要能夠制備出適用相關儀器檢測的樣品。原輔料相容性的考察條件一般選擇影響因素條件，當然針對不同的試驗目的或根據(jù)原料藥的性質也可以適當?shù)倪x擇不同的條件。例如，對光敏感的化合物可以考慮原輔料相容性試驗不進行光照的考察。此外還應當注意的包裝（是否密封）的問題。樣品中的物質出現(xiàn)揮發(fā)或者升華是可能的，水在高溫下?lián)]發(fā)是最為常見的現(xiàn)象。此外，為了考察高溫和水的疊加作用，可以考慮選擇常用的加速條件（40±2℃/75±5%RH），也可以考慮在樣品中加入一定量的水并將樣品密封。原輔料的二元混合物的制備可以首先采用一定量的原輔料混合，再分成多份樣品置于不同條件下考察。這種情況下，需要考慮原輔料混合均勻。如果混合不均勻，每份樣品中的原輔料可能存在差異，含量/有關物質檢測結果可能無法準確反映變化規(guī)律。由于原輔料相容性樣品制備一般采用手工進行，可以考慮采用多次過篩的方式，這能夠較好地實現(xiàn)均勻混合。此外，也有研究者在樣品制備時，逐一稱量制備每一份樣品，在容器中進行混合。除去常規(guī)的考察條件，為了探究或確證特殊環(huán)境下的穩(wěn)定性，可以考慮額外加入物質，水常用于模擬一些可能用到水溶液的工藝。除去制備簡單的二元混合樣品，也可以初步設計原型處方進行考察，這可以進一步了解多重輔料對原料藥的影響。除去采用簡單的混合粉末進行考察，也可以根據(jù)需要制備成片進行考察。粉末的壓制過程有利于了解原料藥對機械應力的影響，其中晶型轉變可能是最為常見的問題。分析檢測方法也是原輔料相容性試驗的需要考慮的重要內容。由于原輔料相容性試驗的核心內容實際上是考察輔料對原料藥穩(wěn)定性的影響，有關物質的檢測方法極為重要。通常對原輔料相容性的樣品的檢測，首先需要開發(fā)合適的提取方法。輔料中的雜質峰峰可能對原料藥的檢測造成干擾，可能需要優(yōu)化原料藥的檢測方法使其逐步適用于制劑檢測。如果某些輔料可能對制劑的質量分析帶來困難，最好的方法其實是避免使用。如果條件允許，針對化合物的特點可以考慮進行晶型檢測、鹽化合物的酸/堿根進行檢測，這些都需要特定的方法。在一般的開發(fā)流程中，原輔料相容性樣品可能是最開始與制劑相關聯(lián)的樣品。在這些樣品的檢測中獲得對分析方法的認知，對于建立制劑分析方法險無疑也是有益的。在實踐中，原輔料相容性最主要的數(shù)據(jù)便是原料藥有關物質的變化。如果可能，可以同步制備原料藥對照（尤其是原料藥需要采取預處理的情況），這能夠更好地判斷原料藥的變化是否來自于輔料。輔料的作用可能促使原料藥的雜質增長更快，也可能產生新的雜質。如果可能應該盡可能確定明顯增長的雜質的機理（例如質譜確定雜質結構）。這些可能的原因是輔料或輔料中的雜質直接與化合物反應，最為常見例子是美拉德反應或一些氧化反應；也可能是輔料的微環(huán)境pH造成的影響，例如在酸性環(huán)境不穩(wěn)定的化合物可能會與甘露醇會顯示出相容性問題；原料藥中雜質與輔料產生反應也是可能的原因。針對不同的機理，可以考慮在制劑處方工藝中采取控制措施，或對原料藥進行控制。原輔料相容性的研究結果能夠為制劑的雜質增長情況重要參考，這可以為毒理批次的雜質水平提供重要的依據(jù)。在創(chuàng)新藥研發(fā)早期，制劑的雜質情況往往是不明確的。這些參考數(shù)據(jù)，這對節(jié)約項目資源和降低制劑開發(fā)難度可能有重要幫助。原輔料相容性考察另外一個檢測項目通常是含量。開發(fā)早期有關物質的分析方法往往沒有經過驗證，可能由于紫外響應的差別，無法很好地反映原料藥的降解程度。含量測定可以為原料藥的穩(wěn)定性提供更好地佐證。此外，對于一些造成原料藥損失的變化，有關物質檢測可能無法反映其中的變化，例如原料藥升華，原料藥反映生成不溶物（例如和交聯(lián)聚維酮反應）等，但是需要注意的是，含量的數(shù)據(jù)結果容易受到樣品制備的影響，在結果解讀時需要考慮樣品制備的因素。其他一些檢測項目可以根據(jù)擬定的制劑開發(fā)方向進行設置，盡可能利用已有的樣品收集可能有用的數(shù)據(jù)。最后一個需要強調的問題是，原輔料相容性研究結果只能為制劑提供參考。雖然某些輔料可能顯示出相容性問題，但卻不意味著這些輔料不能使用。合理運用這些數(shù)據(jù)的核心在于需要明確相容性問題產生的機理，并據(jù)此制定相應的措施。

3、總結

對于創(chuàng)新藥研發(fā)而言，在制劑開發(fā)早期暴露風險有利于在初始即確定正確的研發(fā)方向，提高處方和工藝的穩(wěn)健性。因此，盡早開展原輔料相容性無疑是有益的。原輔料相容性試驗的核心數(shù)據(jù)是判斷輔料是否對原料藥的穩(wěn)定性造成影響，能夠為處方工藝的選擇提供重要的數(shù)據(jù)參考。此外，在制劑開發(fā)早期，可供制劑使用的原料藥相對不足，應當充分利用原輔料相容性試驗的機會，最大化發(fā)掘原料藥性