激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計要點

5/5激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計要點激光治療類醫(yī)療器械，以其微創(chuàng)性、精準(zhǔn)性的優(yōu)點，越來越廣泛應(yīng)用于皮膚科、口腔科、康復(fù)科、外科等臨床領(lǐng)域。且激光治療類醫(yī)療器械的功能、應(yīng)用也在不斷的更新?lián)Q代，隨著臨床需求的變化，激光治療類醫(yī)療器械的發(fā)展極其迅速。由于激光對人體的皮膚、眼睛等部位的傷害風(fēng)險程度比較高，而且在現(xiàn)行法規(guī)中，大部分激光治療類醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)開展臨床試驗，因此驗證其安全性和有效性就極為重要。

臨床試驗方案是驗證激光治療類醫(yī)療器械安全性、有效性的規(guī)范性文件，其設(shè)計須具有科學(xué)性、合理性。目前激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計可參考的指導(dǎo)文件有：《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》、《半導(dǎo)體激光治療機(jī)（第二類）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《眼科飛秒激光治療機(jī)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)臨床試驗指導(dǎo)原則》、《半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。本文將對激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計的要點進(jìn)行概述。

試驗方法的選擇

臨床試驗設(shè)計常用的基本類型主要有平行對照設(shè)計、配對設(shè)計、交叉設(shè)計、單組設(shè)計四種。激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗最常選擇的是平行對照設(shè)計，即試驗組和對照組同期進(jìn)行研究。當(dāng)然，根據(jù)器械具體的治療方式，例如激光治療類醫(yī)療器械結(jié)合其他治療手段一起治療，那么也可以選擇配對設(shè)計或者交叉設(shè)計。

在比較類型的選擇上，常規(guī)選擇非劣效的比較類型，但是根據(jù)產(chǎn)品的具體療效，若其療效確實優(yōu)于對照產(chǎn)品，則可以選擇優(yōu)效設(shè)計。

對照產(chǎn)品的選擇

在激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗中，對照產(chǎn)品的選擇需遵循以下原則：

（1）已有同類上市產(chǎn)品，首選同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品。已上市的同類產(chǎn)品，其安全性、有效性經(jīng)過臨床驗證，以及其臨床使用經(jīng)驗豐富等，能夠增加臨床試驗成功的概率。

（2）無上市的同類產(chǎn)品，根據(jù)指導(dǎo)原則，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次為傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方法（金標(biāo)準(zhǔn)或廣泛認(rèn)可的治療方法）。相似產(chǎn)品主要是指產(chǎn)品適應(yīng)癥一致，功能或機(jī)理相似的產(chǎn)品。

評價指標(biāo)的選擇

臨床試驗設(shè)計中需要明確試驗有效性和安全性的觀察終點。其中有效性評價指標(biāo)（主要評價指標(biāo)及次要評價指標(biāo)）應(yīng)是被廣泛認(rèn)可的指標(biāo)。主要評價指標(biāo)是能確切反映激光治療類器械的療效或安全性的指標(biāo)，其與試驗?zāi)康挠兄举|(zhì)的聯(lián)系。在評價指標(biāo)的選擇上應(yīng)盡量客觀、可量化。對于需要主觀評價的指標(biāo)，可以選擇應(yīng)用廣泛的量表來進(jìn)行量化，如激光治療時疼痛評估采用VAS疼痛評分、激光治療后受試者滿意度評估采用Likert量表等。對于皮膚色素祛除治療類激光產(chǎn)品的評價可通過治療前后圖片資料或功效檢測手段等來直觀的判定療效。

另外，特別是對于多中心臨床試驗，不同的評價方式等可能造成評價結(jié)果和結(jié)論的誤差。在評價指標(biāo)的設(shè)定中，應(yīng)該明確各評價指標(biāo)的定義、觀察時間點、指標(biāo)類型、評估方法、計算公式（如適用）、評估標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等。例如，色素痣的皮秒激光治療采用照片資料作為臨床評價資料的臨床試驗中，應(yīng)明確使用的相機(jī)規(guī)格型號、曝光參數(shù)等，以保證輸出參數(shù)一致。并在試驗開始前，進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，保證評價指標(biāo)的統(tǒng)一性。

入排標(biāo)準(zhǔn)的確定

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，此外，在設(shè)計過程中還應(yīng)根據(jù)器械的適用范圍從實際出發(fā)，從年齡、性別、適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位等因素來確定試驗的入選標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗結(jié)果的混雜因素予以排除?？梢詮耐惍a(chǎn)品的說明書、文獻(xiàn)、類似臨床試驗等查閱。從倫理角度考慮，應(yīng)對弱勢群體如孕婦、精神異常者、無自主行為能力人群等進(jìn)行保護(hù)。從臨床試驗考慮，應(yīng)排除依從性差的患者或者研究者方面認(rèn)為不適合納入的患者。

例如二氧化碳點陣激光治療痤瘡瘢痕的臨床試驗，納入的受試對象為雙頰部有痤瘡瘢痕的患者，對于有瘢痕疙瘩病史、具有光敏感性或目前使用光敏藥物、過去6個月內(nèi)有面部射頻或激光治療、妊娠或哺乳期等的患者應(yīng)進(jìn)行排除。

另外，還可根據(jù)國內(nèi)外監(jiān)管部門的不良事件數(shù)據(jù)庫進(jìn)行綜合分析，來判定某些情況是否需要列入入排標(biāo)準(zhǔn)。

激光治療類醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計中盲法及隨機(jī)的應(yīng)用

盲法、隨機(jī)是臨床試驗中避免偏倚的重要措施。但在醫(yī)療器械臨床試驗中，盲法的應(yīng)用需要根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、適應(yīng)癥等來定。對于產(chǎn)品外觀一致或相似，采取安慰劑治療、聯(lián)合治療等方式共同完成治療時，可采用單盲或雙盲設(shè)計。一般，激光治療類醫(yī)療器械在外形、照射方式、操作方法等方面，試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品可能存在明顯差異，使盲法設(shè)計存在困難。即使如此，還是應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品的特性來綜合分析，若產(chǎn)品在外觀上基本一致，可考慮使用單盲，采用遮蓋設(shè)備銘牌等方式，讓受試者不知道使用設(shè)備的組別；也可以采用第三方評價者盲的方法；采用隨機(jī)分組，使在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息。盲法、隨機(jī)的應(yīng)用，目的在于盡可能的減少主觀因素的影響和偏倚的產(chǎn)生。

臨床試驗設(shè)計的科學(xué)性、合理性，既是法規(guī)的要求，也是臨床試驗順利實施的關(guān)鍵。對于激光治療類醫(yī)