PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

目錄自身免疫性肝病的分類PBC-AIHOS：患病率PBC-AIHOS：診斷標準PBC-AIHOS：實驗室特點PBC-AIHOS：組織學特點PBC-AIHOS：治療PBC-AIHOS：我們的研究結果PBC-AIHOS：新的治療方法及思考2022/11/212目錄自身免疫性肝病的分類2022/11/2122022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為主

肝功能損害為主OSAIH

PBCPSC2022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為2022/11/2142022/11/214肝細胞性膽汁淤積原發(fā)性硬化性膽管炎導致膽汁淤積的病因部位原發(fā)性膽汁性肝硬化大膽管阻塞2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS或VOD2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS肝病學領域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學特點常常交叉重疊，使臨床鑒別相當困難重疊綜合征通常是指同一患者在同一時間段或病程中具備PBC/AIH/PSC/AIC等兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學及組織學特征

肝病學領域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學重疊綜合征的類型與發(fā)生率重疊綜合征的類型與發(fā)生率原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時發(fā)生的臨床共存狀態(tài)稱之為“PBC-AIH重疊綜合征”。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時發(fā)PBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關系*2–19%的PBC-AIH#7–14%的PSC-AIHPBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關系*2–19%的P據(jù)報道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率為5%-8.3%。HeurgueA等對115例患者使用Chazouillères的診斷標準，確診了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的發(fā)病率為13.9%。PBC-AIH患病率HeurgueA,VitryF,DieboldMDetal.GastroenterolClinBiol2007,31:17-25.據(jù)報道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%由于PBC-AIH重疊綜合征尚無公認的診斷標準，故其確切的發(fā)病率及治療方案仍不清楚。應用不同的診斷標準，典型的PBC患者合并AIH的發(fā)生率從9％～20%不等。

PBC-AIH重疊綜合征發(fā)生率

由于PBC-AIH重疊綜合征尚無公認的診斷標準，故其確切的PBC-AIH患病率YokokawaJ等對144例PBC和73例AIH患者進行研究，使用Chazouillères的診斷標準，確診16例PBC-AIH患者PBC中PBC-AIH患病率11%AIH中PBC-AIH患病率21%YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH患病率YokokawaJ等對144例PBC和PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時，發(fā)現(xiàn)各自獨立的診斷指標不足以描述疾病進展過程中的臨床、實驗室、病理等方面特點典型的AIH定義中沒有提到線粒體抗體、高水平的血清ALP或者膽道受阻出現(xiàn)的病理特點同樣地，PBC的診斷標準由于出現(xiàn)血清轉氨酶和IgG水平明顯升高、病理顯示中-重度界面性肝炎而受到質疑PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時，發(fā)現(xiàn)各自獨立的PBC-AIH的診斷標準Czaja等（1998年）PBC+IAIHG修訂的積分系統(tǒng)積分≥10分Lohse等（1999年）：

1、AMA陽性患者同時存在膽管損傷和肝細胞損傷，

2、AMA陽性的患者出現(xiàn)ALT≥2UNL

或出現(xiàn)高滴度ANA、SMA、SLANeuhauser、Muratori及Hennes等：簡化的IAIHG評分系統(tǒng)+PBCPBC-AIH的診斷標準Czaja等（1998年）PB變量標準分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:80或LKM-11:402分多項同時出現(xiàn)最多2分或SLA陽性IgG>正常值上限1分>1.1倍正常值2分肝組織學符合AIH1分界面型肝炎、匯管區(qū)和小葉內淋巴、漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花結被認為是特征性的AIH組織學改變，3項同時存在時為典型AIH表現(xiàn)典型AIH表現(xiàn)2分排除病毒性肝炎是2分≥6AIH可能≥7確診AIH

AIH簡化評分標準

(2008)變量標準分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:2022/11/2116PBC的診斷2000年美國肝病學會(AASLD)建議：(1)堿性磷酸酶(ALP)等指標升高(2)上腹部B超或ERCP,MRCP檢查示膽管正常(3)血清抗線粒體抗體(AMA)和/或AMA-M2亞型陽性(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、藥物等因素所引起的肝損者2022/11/2116PBC的診斷2000年美國肝病學會(PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件符合PBC的2或3條標準ALP>2×ULN或r-GT>5×

ULNAMA陽性小膽管炎癥滿足AIH的2或3條標準ALT>5×ULNIgG>2×ULN或抗SMA陽性匯管區(qū)和匯管周圍淋巴/漿細胞浸潤

PBC-AIH重疊綜合征的診斷標準

歐洲臨床研究標準符合PBC的2或3條標準ALP>2×ULN或r-PBC-AIH的診斷標準Chazouillères等報道的診斷標準

Chazouillères等的診斷標準敏感性和特異性均較高分別為92%和97%，優(yōu)于修正的IAIHG評分和簡化IAIHG評分系統(tǒng)，但這些標準還未取得國際共識。JournalofHepatology2011,54:374–385PBC-AIH的診斷標準Chazouillères等報道的AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點：

ALT顯著升高，高丙種球蛋白血癥血清SMA和/或ANA陽性；還有類似PBC的一些特征：血清AMA陽性膽汁淤積的生化表現(xiàn)：血清ALP顯著升高PBC-AIH患者實驗室檢查特點AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點：PBC-AIH患者YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25(2):376-382.YokokawaJ,SaitoH,KannoYetaPBC-AIH患者實驗室檢查指標與AIH、PBC患者比較PBC-AIH組既有PBC膽汁淤積生化指標(ALP、GGT)增高的特征，又有AIH肝實質破壞生化指標(ALT)增高的特征，其ALP和GGT水平雖顯著高于AIH,PBC組，ALT水平則顯著高于PBC組IgG水平明顯高于PBC組，IgM水平明顯高于AIH組SMA陽性率明顯高于AIH、PBC組PBC-AIH患者實驗室檢查指標與AIH、PBC患者比較PBMurayoriP,GranitoA,PappasGetal.AmJGastroenterol2009,104:1420-1425.MurayoriP,GranitoA,PappasMurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽性率低于AIH患者抗-dsDNA的陽性率PBC-AIH明顯高于AIH和PBC組；最新發(fā)現(xiàn)AMA和抗-dsDNA雙陽性率PBC-AIH患者明顯高于AIH和PBC提示，AMA和抗-dsDNA雙陽性也許是PBC-AIH較為特異的血清學表現(xiàn)MurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽性率低于AIH患者PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件各種炎癥細胞直接浸潤膽管和肝細胞與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關的匯管區(qū)和匯管區(qū)周圍淋巴細胞漿細胞浸潤和/或膽管消失界面炎或與肝細胞腫脹或嗜酸性壞死有關的彌漫性炎性細胞浸潤PBC-AIH組織學特點各種炎癥細胞直接浸潤膽管和肝細胞PBC-AIH組織學特點PBC-AIH組織學特點但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯的彌漫性肝炎（AIH）或膽管減少（PBC）僅依靠組織學不可能區(qū)分AIH和2期PBCPBC-AIH組織學特點但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯組織病理學分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100%

，膽管病變占81.25%組織病理學分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤而膽小管喪失右圖：界板性炎癥左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤而膽小管喪失右圖：界板性炎癥ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly.Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour.Thehepaticveincouldnotbevisualized.ComputedtomographyscanofthPBC-AIH診斷小結PBC患者重疊AIH特征的預后較單純PBC患者差之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開來，主要是考慮治療方案及預后不同SilveiraMG,etal.AmJGastroenterol2007;102:1244-50PBC-AIH診斷小結PBC患者重疊AIH特征的預后較單純免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法熊去氧膽酸（UDCA）被推薦用于減緩PBC的疾病進展

幾項研究證實，有PBC和AIH重疊特征的患者對免疫抑制治療有陽性應答PBC-AIH的治療免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法分兩階段標準方案

誘導緩解(Remissiontherapy)維持治療(Maintenancetherapy)糖皮質激素（潑尼松或潑尼松龍）±硫唑嘌呤

免疫抑制劑的應用參照AIH的治療分兩階段誘導緩解(Remissiontherapy)單一方案誘導緩解治療1

單一方案誘導緩解治療1聯(lián)合方案誘導緩解治療2聯(lián)合方案誘導緩解治療2PBC-AIH重疊綜合征的治療

確診PBC隨訪的患者（N=144）PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標準

OLS：n＝16UDCA或Cortic.n＝3：alldevelopedcirrhosis,varices,ascites,encephalopathy,ordied.UDCA聯(lián)合Cortic.n=13：allrespondedwell,only2developedcirrhosis.結論：UDCA聯(lián)合糖皮質激素（Cortic.）治療方案優(yōu)于UDCA或Cortic.單一治療Yokokawaetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH重疊綜合征的治療確診PBC隨訪的患者（N=結論聯(lián)合治療組與UDCA單一治療組相比肝纖維化程度明顯減輕17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應答JHepatol.

2006;44:400-6

PBC-AIH重疊綜合征的治療

PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標準

結論17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應答JHepa支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouillères等Hepatology1998,28:296–301J.Hepatol.2006,44:400–406.Lohse等Hepatology1999,29:1078–84.Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010,25:376-382Gunsar等Hepatogastroenterology2002,49:1195–1200Heurgué等Gastroenterol.Clin.Biol.2007,31:17–25邱德凱等胃腸病學2004,9:340-343馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouil絕對適應證相對適應證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸、關節(jié)痛等癥狀血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋白≥ULN2倍血清AST及γ-球蛋白異常尚未到達絕對標準的病理學檢查有橋接壞死或多小葉壞死病理學存在界面性肝炎免疫抑制劑適應證參照AIH的治療絕對適應證相對適應證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學存在橋接樣壞死雖不滿足上述標準，但仍應考慮免疫抑制治療的有：

①患者有臨床癥狀②肝活檢證實肝硬化的AIH患者，由于這是預后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進展為肝硬化英國胃腸病學會關于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn)2022/11/2141/2022/11/2141http://xhk.tjmugh.JournalofHepatology2011;54(2),374–385PBC-AIH重疊綜合征的治療

按照公認標準的PBC患者以膽汁淤積占優(yōu)勢血清轉氨酶和/或IgG水平不成比例升高按照常規(guī)指南UDCA治療考慮肝活檢以評估AIH組織學（界面性肝炎）治療應個體化并根據(jù)應答來調整，注意副作用具有AIH特征的PBC除UDCA外，考慮免疫抑制劑治療，或者，等待UDCA應答然后考慮加用免疫抑制劑還未建立血清轉氨酶或IgG水平所需升高程度的定義，如既往建議作為AIH標準的ALT≥5×ULN和IgG≥2×ULN可用作參考。免疫抑制劑治療并非是基于證據(jù)的，按照AIH指南可建議首次治療即給予。JournalofHepatology2011;54(從臨床實際出發(fā),通常推薦起始應用UDCA.

患者開始往往拒絕用糖皮質激素治療

一般在UDCA最初治療無生化應答時,才考慮加用糖皮質激素

的確有部分重疊綜合征患者應用UDCA治療可獲得生化應答

應用其他免疫抑制劑(如,硫唑嘌呤)長期治療AIH-PBC重疊綜合征的價值仍不清楚,但在治療AIH患者時,硫唑嘌呤替代激素長期治療是有效的從臨床實際出發(fā),通常推薦起始應用UDCA.我科研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)Chazouillères診斷標準，從393例自身免疫性肝病中診斷44例PBC-AIH患者44例PBC-AIH患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均較治療前明顯下降病情緩解27例（61.36%），不完全應答13例（29.55%），治療失敗4例（9.09%），病情緩解患者中停藥6例，其中復發(fā)5例（83.33%）馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁我科研究發(fā)現(xiàn)：馬歡張潔王邦茂中華消化雜志201244例PBC-AIH患者隨訪過程中（隨訪中位時間3.9年，0.5年至11.3年），13例（29.55%）患者出現(xiàn)病情進展，其中，5例由活動性肝炎發(fā)展至肝硬化，6例患者發(fā)展至失代償期肝硬化并出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥，2例死亡。馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁44例PBC-AIH患者隨訪過程中（隨訪中位時間3.9年，0PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較（治療至隨訪結束，mean±SD）肝功能治療前治療后t值P值ALT229.51±256.3442.47±42.373.150.003AST216.31±243.1746.26±30.463.020.004ALP337.06±281.07138.61±85.663.000.004GGT382.68±273.49159.95±155.953.330.001TBIL53.06±70.7723.48±40.422.170.034PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較肝功能治療前治療

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復發(fā)與持續(xù)緩解情況（%）

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復發(fā)與持續(xù)近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮質類固醇治療建議初始予以UDCA治療，如果在3個月內未獲得充分的生化應答，可加用皮質類固醇近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮目前主張該類重疊患者應接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不宜過早停藥，但應采取相應措施防止高血壓、糖尿病及骨質疏松等并發(fā)癥PBC-AIH治療小結目前主張該類重疊患者應接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不1、當綜合標準提示三種自身免疫性肝病，單項指標缺乏特異性時，提示重疊綜合征

2、界面性肝炎被認為是PBC和PSC的正常特征，但在其變的非常顯著時，提示與AIH重疊

3、部分重疊綜合征僅疾病早期表現(xiàn)，以后可呈現(xiàn)某一種自身免疫性肝病

4、伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制劑加熊去氧膽酸治療對PBC-AIH重疊綜合征的認識1、當綜合標準提示三種自身免疫性肝病，單項指標缺乏特異性時，PBC的標準治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑量很重要：13-15mg/kg/d在生化反應和治療費用兩方面顯著優(yōu)于5-7mg/kg/d和23-25mg/kg/d；生存率提高的研究全部應用的13-15mg/kg/d劑量--UDCA的反應時間：肝功能改善可于數(shù)周內出現(xiàn)；90%的肝功能改善出現(xiàn)于用藥后6-9個月；20%患者用藥2年后肝功能恢復正常；15%-35%患者用藥5年后肝功能恢復正常PBC的標準治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實驗免疫抑制劑有效嗎？降脂藥對PBC有效嗎？UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實驗降脂藥物的臨床實驗--貝特類藥物

Levy等對20例患者進行隊列研究，經(jīng)過非諾貝特160mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無統(tǒng)計學意義。Liberopoulos等將10例對UDCA應答欠佳的PBC患者隨機分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200mg/d）聯(lián)合UDCA（600mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線明顯下降。LevyC,etal.AlimentPharmacolTher,2011,33(2):235-242.LiberopoulosEN,etal.OpenCardiovascMedJ,,2010,4,120-126降脂藥物的臨床實驗--貝特類藥物

Levy等對20例患者進貝特類藥物Walker等用非諾貝特124～200mg/d聯(lián)合UDCA13～15mg·kg-1·d-1治療16例應答欠佳的PBC(UDCA單藥治療22.8個月，ALP、ALT、IgM無明顯下降)，經(jīng)過23個月的治療后，ALP、IgM顯著下降，89%的患者ALP降至正常安全性一定要隨訪WalkerLJ,etal.Hepatology,2009,49(1):337-338.貝特類藥物WalkerLJ,etal.Hepatolog治療新進展治療新進展利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機制：anti-CD20單克隆抗體，通過與B細胞表面的CD20結合，消除B淋巴細胞臨床實驗：

--美國加州大學招募了6名對UDCA治療應不佳的PBC患者

--Age18-65歲，肝組織學PBCI-III級，除外肝硬化失代償期

--給藥：靜脈1000mg于第1和第15天注射HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機制：ant實驗結果：--外周血IgA、IgM、IgG、AMA于治療16周后開始下降，36周后降至正常，之后呈上升趨勢（一過性下降）

--患者血清ALP顯著下降，但AST、ALT、GGT、TBIL無顯著變化--患者外周血B細胞消減發(fā)生于第2周，24周最低，Treg細胞的變化與B細胞相反，呈鏡像關系

--CD4+和CD8+T細胞、CD56+NK細胞數(shù)量無變化實驗結果：HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012IgA、IgM、IgG于24周時達最低

臨床實驗結果-1HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,20臨床實驗結果-2ALP下降明顯AST、ALT、GGT、TBIL無顯著變化臨床實驗結果-2ALP下降明顯Carey等報道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強的松和硫唑嘌呤治療后復發(fā)并伴有貧血和血小板減少，應用利妥昔單抗治療，于注射一次后肝功能便有顯著好轉，4周后貧血和血小板減少得以糾正CareyEJ.SuccessfulrituximabtherapyinrefractoryautoimmunehepatitisandEvanssyndrome.RevMedChil.2011;139:1484-7.Carey等報道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強致謝自1999年來：張潔龔艷霞張惠愛蘇海燕馬歡許瑞蕊楊蜜蜜周璐………致謝BritishSocietyofGastroenterology(BSG)guidelines

formanagementofautoimmunehepatitis

英國胃腸病學會關于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629BritishSocietyofGastroenter臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等。約25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在內，診斷本病時并無臨床癥狀。約30％患者起病時就已進展至肝硬化階段，尤其是年老者可出現(xiàn)腹水。約30%～50%的AIH患者同時伴有其他的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：1型AIH(約占75%)

：ANA和(或)SMA陽性；2型AIH(多見于兒童或青年患者)

：LKM-1(抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體)和LC-1(抗肝細胞胞漿Ⅰ型抗體)陽性分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：診斷AIH的診斷無特異性指標，在排除其他可能導致肝損的病因后，確診主要是基于生化、免疫以及組織學的特征性表現(xiàn)。85％AIH:血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高血清IgA升高者脂肪性肝炎或藥物性肝損血清IgM升高PBC診斷AIH的診斷無特異性指標，在排除其他可能導致肝損的病因后IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷簡化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AIH;≥7分:確診AIH.IAIHG的診斷簡化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AI關于診斷的推薦意見（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者均應考慮存在本病的可能。（2）患者以往病史、酒精攝入史、藥物服用史及肝炎暴露史的全面回顧對于AIH的診斷至關重要，此外還應進一步除外病毒性和代謝性肝病。（3）肝活檢對于診斷AIH十分重要，且有助于判斷預后。除非存在絕對禁忌癥，否則均應行此項檢查。（4）疑診AIH時IAIHG的修正標準將有助于疾病的判斷。但是仍有部分非典型患者難以被確切診斷，可考慮在這些患者中進行激素治療。關于診斷的推薦意見（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學存在橋接樣壞死雖不滿足上述標準，但仍應考慮免疫抑制治療的有：①患者有臨床癥狀②肝活檢證實肝硬化的AIH患者，由于這是預后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進展為肝硬化治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn)關于治療的推薦意見-初始治療（1）AIH的初始治療建議潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療。（2）推薦潑尼松龍初始劑量為30mg/d（四周內逐漸減至10mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤1mg/（kg·d）治療。*高初始劑量的潑尼松龍（至1mg/（kg·d））能更快的使血清轉氨酶復常，但年老體弱者慎用。*當血清轉氨酶下降后，應將潑尼松龍的劑量逐漸降至10mg/d。關于治療的推薦意見-初始治療（1）AIH的初始治療建議潑尼松關于治療的推薦意見-初始治療（3）已存在血白細胞減少的患者建議行巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT）檢測。（4）治療無反應或療效不佳者，在征詢專科醫(yī)師的意見后可考慮提高激素劑量+硫唑嘌呤2mg/（kg·d）聯(lián)合治療，或者換用他克莫司。關于治療的推薦意見-初始治療（3）已存在血白細胞減少的患者建關于治療的推薦意見-初始治療（5）肝衰竭、肝活檢示橋接性壞死或治療過程中MELD評分未見快速改善的黃疸患者應與肝移植中心及時聯(lián)系。（6）非肝硬化患者若無法耐受潑尼松龍，可換用布地奈德。無法耐受硫唑嘌呤者，單用潑尼松龍（初始劑量為60mg/d，四周內減至20mg/d）但更有可能帶來相關不良反應。此外，也可考慮使用潑尼松龍10～20mg/d+嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療。關于治療的推薦意見-初始治療（5）肝衰竭、肝活檢示橋接性壞死關于治療的推薦意見-初始治療（7）在能夠耐受的前提下，硫唑嘌呤1mg/（kg·d）+潑尼松龍5～10mg/d的聯(lián)合治療應持續(xù)至少2年并且至少在血清轉氨酶復常后繼續(xù)治療滿1年。（8）患者需額外補充維生素D和鈣劑。激素服用過程中建議每1～2年進行一次骨密度掃描，發(fā)現(xiàn)骨量減少和骨質疏松時應積極治療。關于治療的推薦意見-初始治療（7）在能夠耐受的前提下，硫唑嘌關于治療的推薦意見-初始治療（9）肝活檢以明確肝組織炎癥是否達到緩解對于今后的治療有著極大價值。（10）潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療2年仍未達到緩解的患者，建議繼用潑尼松龍（5～10mg/d）+高劑量的硫唑嘌呤[2mg/（kg·d）]，12～18月后肝活檢復查?；蛘?，可考慮換用其他免疫抑制劑。（11）甲型和乙型病毒性肝炎易感患者應盡早進行相關疫苗注射。關于治療的推薦意見-初始治療（9）肝活檢以明確肝組織炎癥是否

治療-AIH治療流程圖治療-AIH治療流程圖關于治療的推薦意見-長期治療（1）在生化和組織學達到緩解撤藥后，約70%AIH患者會在12個月內復發(fā)。（2）單用較高劑量的硫唑嘌呤2mg/（kg·d）維持，可降低潑尼松龍撤藥后的復發(fā)率。建議在年輕以及LKM抗體或SLA陽性患者中行常規(guī)維持治療。（3）復發(fā)患者應如同初發(fā)時再次接受治療。在可耐受的前提下，一旦達到緩解應給予硫唑嘌呤維持。關于治療的推薦意見-長期治療（1）在生化和組織學達到緩解撤藥關于治療的推薦意見-長期治療（4）以硫唑嘌呤維持治療的患者復發(fā)，當再次緩解時建議以低劑量的潑尼松龍（聯(lián)合硫唑嘌呤）行長期維持治療。（5）不能耐受硫唑嘌呤的患者可考慮以嗎替麥考酚酯維持治療。（6）潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療仍未能達到生化或組織學上完全緩解的患者，嗎替麥考酚酯的療效也是有限的?？煽紤]試用環(huán)孢素、布地奈德、地夫可特、他克莫司或環(huán)磷酰胺，但上述療效尚未被證實。關于治療的推薦意見-長期治療（4）以硫唑嘌呤維持治療的患者復關于治療的推薦意見-長期治療（7）AIH肝硬化患者以及正常已緩解的患者，無論男女，均應每6個月檢測1次血AFP和腹部超聲檢查以除外肝細胞癌。（8）在AIH患者妊娠過程中，小劑量的潑尼松龍或硫唑嘌呤免疫抑制治療是可行的。若停藥，則應在患者分娩后及時加用免疫抑制劑以降低復發(fā)風險。關于治療的推薦意見-長期治療（7）AIH肝硬化患者以及正常已總結PBC-AIHOS的預后較單純PBC患者差，之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開來，主要是考慮治療方案及預后不同PBC-AIH重疊綜合征既有AIH的特點，還有類似PBC的一些特征診斷：歐洲標準治療：UDCA+免疫抑制劑2022/11/2179總結PBC-AIHOS的預后較單純PBC患者差，之所以將P

患者，女，62歲患者于2009年7月外院查體發(fā)現(xiàn)肝功能異常，ALT132u/lAST114u/lALP230u/l，無其他特殊不適，未予治療，查腹部B超：肝顆粒彌漫性增粗，膽胰脾雙腎未見異常。ANA1:1000胞漿顆粒型，AMA1:100，AMA-M21:100,考慮為PBC，予口服優(yōu)思弗、百賽諾治療8個月，復查肝功能好轉后復發(fā)患者，女，62歲2011.2.入院輔助檢查：2009.706:TP88.5g/lALB39.9g/lGLO48.6g/lALT132u/lAST114u/lALP230u/lGGT228u/lDBIL20.5μmol/LTBIL6.5μmol/L2009.7.06:ANA1:1000胞漿顆粒型，AMA1:100，AMA-M21:100；

IgG4120mg/dlIgM582mg/dlIgA336mg/dl2011.2.09:TP86.1g/lALB31.5g/lGLO54.6g/lALT630u/lAST899u/lALP206u/lGGT164u/lTBIL90.6μmol/LDBIL60.3μmol/L

肝炎全項（-）2011.2.入院輔助檢查：2009.706:2011.2.入院后肝穿刺活檢示

肝細胞彌漫性水腫，界板區(qū)可見碎屑樣壞死，并偶見點狀壞死，肝小葉內散在多灶性慢性炎細胞浸潤，匯管區(qū)可見淋巴細胞、漿細胞浸潤及少量纖維組織增生，部分區(qū)域有小膽管炎2011.2.入院后肝穿刺活檢示優(yōu)思弗、百賽諾優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松30mgQd逐漸減量至10mgQod住院觀察，繼續(xù)優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松10mgQod加用硫唑嘌呤100mgQd硫唑嘌呤改為50mgQd優(yōu)思弗、百賽諾優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松30mgQd逐漸2022/11/21842022/11/21842022/11/2185PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

目錄自身免疫性肝病的分類PBC-AIHOS：患病率PBC-AIHOS：診斷標準PBC-AIHOS：實驗室特點PBC-AIHOS：組織學特點PBC-AIHOS：治療PBC-AIHOS：我們的研究結果PBC-AIHOS：新的治療方法及思考2022/11/2186目錄自身免疫性肝病的分類2022/11/2122022/11/2187自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為主

肝功能損害為主OSAIH

PBCPSC2022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為2022/11/21882022/11/214肝細胞性膽汁淤積原發(fā)性硬化性膽管炎導致膽汁淤積的病因部位原發(fā)性膽汁性肝硬化大膽管阻塞2022/11/2189自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS或VOD2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS肝病學領域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學特點常常交叉重疊，使臨床鑒別相當困難重疊綜合征通常是指同一患者在同一時間段或病程中具備PBC/AIH/PSC/AIC等兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學及組織學特征

肝病學領域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學重疊綜合征的類型與發(fā)生率重疊綜合征的類型與發(fā)生率原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時發(fā)生的臨床共存狀態(tài)稱之為“PBC-AIH重疊綜合征”。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時發(fā)PBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關系*2–19%的PBC-AIH#7–14%的PSC-AIHPBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關系*2–19%的P據(jù)報道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率為5%-8.3%。HeurgueA等對115例患者使用Chazouillères的診斷標準，確診了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的發(fā)病率為13.9%。PBC-AIH患病率HeurgueA,VitryF,DieboldMDetal.GastroenterolClinBiol2007,31:17-25.據(jù)報道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%由于PBC-AIH重疊綜合征尚無公認的診斷標準，故其確切的發(fā)病率及治療方案仍不清楚。應用不同的診斷標準，典型的PBC患者合并AIH的發(fā)生率從9％～20%不等。

PBC-AIH重疊綜合征發(fā)生率

由于PBC-AIH重疊綜合征尚無公認的診斷標準，故其確切的PBC-AIH患病率YokokawaJ等對144例PBC和73例AIH患者進行研究，使用Chazouillères的診斷標準，確診16例PBC-AIH患者PBC中PBC-AIH患病率11%AIH中PBC-AIH患病率21%YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH患病率YokokawaJ等對144例PBC和PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時，發(fā)現(xiàn)各自獨立的診斷指標不足以描述疾病進展過程中的臨床、實驗室、病理等方面特點典型的AIH定義中沒有提到線粒體抗體、高水平的血清ALP或者膽道受阻出現(xiàn)的病理特點同樣地，PBC的診斷標準由于出現(xiàn)血清轉氨酶和IgG水平明顯升高、病理顯示中-重度界面性肝炎而受到質疑PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時，發(fā)現(xiàn)各自獨立的PBC-AIH的診斷標準Czaja等（1998年）PBC+IAIHG修訂的積分系統(tǒng)積分≥10分Lohse等（1999年）：

1、AMA陽性患者同時存在膽管損傷和肝細胞損傷，

2、AMA陽性的患者出現(xiàn)ALT≥2UNL

或出現(xiàn)高滴度ANA、SMA、SLANeuhauser、Muratori及Hennes等：簡化的IAIHG評分系統(tǒng)+PBCPBC-AIH的診斷標準Czaja等（1998年）PB變量標準分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:80或LKM-11:402分多項同時出現(xiàn)最多2分或SLA陽性IgG>正常值上限1分>1.1倍正常值2分肝組織學符合AIH1分界面型肝炎、匯管區(qū)和小葉內淋巴、漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花結被認為是特征性的AIH組織學改變，3項同時存在時為典型AIH表現(xiàn)典型AIH表現(xiàn)2分排除病毒性肝炎是2分≥6AIH可能≥7確診AIH

AIH簡化評分標準

(2008)變量標準分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:2022/11/21100PBC的診斷2000年美國肝病學會(AASLD)建議：(1)堿性磷酸酶(ALP)等指標升高(2)上腹部B超或ERCP,MRCP檢查示膽管正常(3)血清抗線粒體抗體(AMA)和/或AMA-M2亞型陽性(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、藥物等因素所引起的肝損者2022/11/2116PBC的診斷2000年美國肝病學會(PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件符合PBC的2或3條標準ALP>2×ULN或r-GT>5×

ULNAMA陽性小膽管炎癥滿足AIH的2或3條標準ALT>5×ULNIgG>2×ULN或抗SMA陽性匯管區(qū)和匯管周圍淋巴/漿細胞浸潤

PBC-AIH重疊綜合征的診斷標準

歐洲臨床研究標準符合PBC的2或3條標準ALP>2×ULN或r-PBC-AIH的診斷標準Chazouillères等報道的診斷標準

Chazouillères等的診斷標準敏感性和特異性均較高分別為92%和97%，優(yōu)于修正的IAIHG評分和簡化IAIHG評分系統(tǒng)，但這些標準還未取得國際共識。JournalofHepatology2011,54:374–385PBC-AIH的診斷標準Chazouillères等報道的AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點：

ALT顯著升高，高丙種球蛋白血癥血清SMA和/或ANA陽性；還有類似PBC的一些特征：血清AMA陽性膽汁淤積的生化表現(xiàn)：血清ALP顯著升高PBC-AIH患者實驗室檢查特點AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點：PBC-AIH患者YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25(2):376-382.YokokawaJ,SaitoH,KannoYetaPBC-AIH患者實驗室檢查指標與AIH、PBC患者比較PBC-AIH組既有PBC膽汁淤積生化指標(ALP、GGT)增高的特征，又有AIH肝實質破壞生化指標(ALT)增高的特征，其ALP和GGT水平雖顯著高于AIH,PBC組，ALT水平則顯著高于PBC組IgG水平明顯高于PBC組，IgM水平明顯高于AIH組SMA陽性率明顯高于AIH、PBC組PBC-AIH患者實驗室檢查指標與AIH、PBC患者比較PBMurayoriP,GranitoA,PappasGetal.AmJGastroenterol2009,104:1420-1425.MurayoriP,GranitoA,PappasMurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽性率低于AIH患者抗-dsDNA的陽性率PBC-AIH明顯高于AIH和PBC組；最新發(fā)現(xiàn)AMA和抗-dsDNA雙陽性率PBC-AIH患者明顯高于AIH和PBC提示，AMA和抗-dsDNA雙陽性也許是PBC-AIH較為特異的血清學表現(xiàn)MurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽性率低于AIH患者PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件各種炎癥細胞直接浸潤膽管和肝細胞與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關的匯管區(qū)和匯管區(qū)周圍淋巴細胞漿細胞浸潤和/或膽管消失界面炎或與肝細胞腫脹或嗜酸性壞死有關的彌漫性炎性細胞浸潤PBC-AIH組織學特點各種炎癥細胞直接浸潤膽管和肝細胞PBC-AIH組織學特點PBC-AIH組織學特點但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯的彌漫性肝炎（AIH）或膽管減少（PBC）僅依靠組織學不可能區(qū)分AIH和2期PBCPBC-AIH組織學特點但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯組織病理學分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100%

，膽管病變占81.25%組織病理學分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤而膽小管喪失右圖：界板性炎癥左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤而膽小管喪失右圖：界板性炎癥ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly.Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour.Thehepaticveincouldnotbevisualized.ComputedtomographyscanofthPBC-AIH診斷小結PBC患者重疊AIH特征的預后較單純PBC患者差之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開來，主要是考慮治療方案及預后不同SilveiraMG,etal.AmJGastroenterol2007;102:1244-50PBC-AIH診斷小結PBC患者重疊AIH特征的預后較單純免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法熊去氧膽酸（UDCA）被推薦用于減緩PBC的疾病進展

幾項研究證實，有PBC和AIH重疊特征的患者對免疫抑制治療有陽性應答PBC-AIH的治療免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法分兩階段標準方案

誘導緩解(Remissiontherapy)維持治療(Maintenancetherapy)糖皮質激素（潑尼松或潑尼松龍）±硫唑嘌呤

免疫抑制劑的應用參照AIH的治療分兩階段誘導緩解(Remissiontherapy)單一方案誘導緩解治療1

單一方案誘導緩解治療1聯(lián)合方案誘導緩解治療2聯(lián)合方案誘導緩解治療2PBC-AIH重疊綜合征的治療

確診PBC隨訪的患者（N=144）PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標準

OLS：n＝16UDCA或Cortic.n＝3：alldevelopedcirrhosis,varices,ascites,encephalopathy,ordied.UDCA聯(lián)合Cortic.n=13：allrespondedwell,only2developedcirrhosis.結論：UDCA聯(lián)合糖皮質激素（Cortic.）治療方案優(yōu)于UDCA或Cortic.單一治療Yokokawaetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH重疊綜合征的治療確診PBC隨訪的患者（N=結論聯(lián)合治療組與UDCA單一治療組相比肝纖維化程度明顯減輕17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應答JHepatol.

2006;44:400-6

PBC-AIH重疊綜合征的治療

PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標準

結論17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應答JHepa支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouillères等Hepatology1998,28:296–301J.Hepatol.2006,44:400–406.Lohse等Hepatology1999,29:1078–84.Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010,25:376-382Gunsar等Hepatogastroenterology2002,49:1195–1200Heurgué等Gastroenterol.Clin.Biol.2007,31:17–25邱德凱等胃腸病學2004,9:340-343馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouil絕對適應證相對適應證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸、關節(jié)痛等癥狀血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋白≥ULN2倍血清AST及γ-球蛋白異常尚未到達絕對標準的病理學檢查有橋接壞死或多小葉壞死病理學存在界面性肝炎免疫抑制劑適應證參照AIH的治療絕對適應證相對適應證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學存在橋接樣壞死雖不滿足上述標準，但仍應考慮免疫抑制治療的有：

①患者有臨床癥狀②肝活檢證實肝硬化的AIH患者，由于這是預后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進展為肝硬化英國胃腸病學會關于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629治療-免疫抑制劑應用指征中重度AIH：存在下列一個或以上表現(xiàn)2022/11/21125/2022/11/2141http://xhk.tjmugh.JournalofHepatology2011;54(2),374–385PBC-AIH重疊綜合征的治療

按照公認標準的PBC患者以膽汁淤積占優(yōu)勢血清轉氨酶和/或IgG水平不成比例升高按照常規(guī)指南UDCA治療考慮肝活檢以評估AIH組織學（界面性肝炎）治療應個體化并根據(jù)應答來調整，注意副作用具有AIH特征的PBC除UDCA外，考慮免疫抑制劑治療，或者，等待UDCA應答然后考慮加用免疫抑制劑還未建立血清轉氨酶或IgG水平所需升高程度的定義，如既往建議作為AIH標準的ALT≥5×ULN和IgG≥2×ULN可用作參考。免疫抑制劑治療并非是基于證據(jù)的，按照AIH指南可建議首次治療即給予。JournalofHepatology2011;54(從臨床實際出發(fā),通常推薦起始應用UDCA.

患者開始往往拒絕用糖皮質激素治療

一般在UDCA最初治療無生化應答時,才考慮加用糖皮質激素

的確有部分重疊綜合征患者應用UDCA治療可獲得生化應答

應用其他免疫抑制劑(如,硫唑嘌呤)長期治療AIH-PBC重疊綜合征的價值仍不清楚,但在治療AIH患者時,硫唑嘌呤替代激素長期治療是有效的從臨床實際出發(fā),通常推薦起始應用UDCA.我科研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)Chazouillères診斷標準，從393例自身免疫性肝病中診斷44例PBC-AIH患者44例PBC-AIH患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均較治療前明顯下降病情緩解27例（61.36%），不完全應答13例（29.55%），治療失敗4例（9.09%），病情緩解患者中停藥6例，其中復發(fā)5例（83.33%）馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁我科研究發(fā)現(xiàn)：馬歡張潔王邦茂中華消化雜志201244例PBC-AIH患者隨訪過程中（隨訪中位時間3.9年，0.5年至11.3年），13例（29.55%）患者出現(xiàn)病情進展，其中，5例由活動性肝炎發(fā)展至肝硬化，6例患者發(fā)展至失代償期肝硬化并出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥，2例死亡。馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁44例PBC-AIH患者隨訪過程中（隨訪中位時間3.9年，0PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較（治療至隨訪結束，mean±SD）肝功能治療前治療后t值P值ALT229.51±256.3442.47±42.373.150.003AST216.31±243.1746.26±30.463.020.004ALP337.06±281.07138.61±85.663.000.004GGT382.68±273.49159.95±155.953.330.001TBIL53.06±70.7723.48±40.422.170.034PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較肝功能治療前治療

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復發(fā)與持續(xù)緩解情況（%）

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復發(fā)與持續(xù)近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮質類固醇治療建議初始予以UDCA治療，如果在3個月內未獲得充分的生化應答，可加用皮質類固醇近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮目前主張該類重疊患者應接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不宜過早停藥，但應采取相應措施防止高血壓、糖尿病及骨質疏松等并發(fā)癥PBC-AIH治療小結目前主張該類重疊患者應接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不1、當綜合標準提示三種自身免疫性肝病，單項指標缺乏特異性時，提示重疊綜合征

2、界面性肝炎被認為是PBC和PSC的正常特征，但在其變的非常顯著時，提示與AIH重疊

3、部分重疊綜合征僅疾病早期表現(xiàn)，以后可呈現(xiàn)某一種自身免疫性肝病

4、伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制劑加熊去氧膽酸治療對PBC-AIH重疊綜合征的認識1、當綜合標準提示三種自身免疫性肝病，單項指標缺乏特異性時，PBC的標準治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑量很重要：13-15mg/kg/d在生化反應和治療費用兩方面顯著優(yōu)于5-7mg/kg/d和23-25mg/kg/d；生存率提高的研究全部應用的13-15mg/kg/d劑量--UDCA的反應時間：肝功能改善可于數(shù)周內出現(xiàn)；90%的肝功能改善出現(xiàn)于用藥后6-9個月；20%患者用藥2年后肝功能恢復正常；15%-35%患者用藥5年后肝功能恢復正常PBC的標準治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實驗免疫抑制劑有效嗎？降脂藥對PBC有效嗎？UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實驗降脂藥物的臨床實驗--貝特類藥物

Levy等對20例患者進行隊列研究，經(jīng)過非諾貝特160mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無統(tǒng)計學意義。Liberopoulos等將10例對UDCA應答欠佳的PBC患者隨機分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200mg/d）聯(lián)合UDCA（600mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線明顯下降。LevyC,etal.AlimentPharmacolTher,2011,33(2):235-242.LiberopoulosEN,etal.OpenCardiovascMedJ,,2010,4,120-126降脂藥物的臨床實驗--貝特類藥物

Levy等對20例患者進貝特類藥物Walker等用非諾貝特124～200mg/d聯(lián)合UDCA13～15mg·kg-1·d-1治療16例應答欠佳的PBC(UDCA單藥治療22.8個月，ALP、ALT、IgM無明顯下降)，經(jīng)過23個月的治療后，ALP、IgM顯著下降，89%的患者ALP降至正常安全性一定要隨訪WalkerLJ,etal.Hepatology,2009,49(1):337-338.貝特類藥物WalkerLJ,etal.Hepatolog治療新進展治療新進展利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機制：anti-CD20單克隆抗體，通過與B細胞表面的CD20結合，消除B淋巴細胞臨床實驗：

--美國加州大學招募了6名對UDCA治療應不佳的PBC患者

--Age18-65歲，肝組織學PBCI-III級，除外肝硬化失代償期

--給藥：靜脈1000mg于第1和第15天注射HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機制：ant實驗結果：--外周血IgA、IgM、IgG、AMA于治療16周后開始下降，36周后降至正常，之后呈上升趨勢（一過性下降）

--患者血清ALP顯著下降，但AST、ALT、GGT、TBIL無顯著變化--患者外周血B細胞消減發(fā)生于第2周，24周最低，Treg細胞的變化與B細胞相反，呈鏡像關系

--CD4+和CD8+T細胞、CD56+NK細胞數(shù)量無變化實驗結果：HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012IgA、IgM、IgG于24周時達最低

臨床實驗結果-1HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,20臨床實驗結果-2ALP下降明顯AST、ALT、GGT、TBIL無顯著變化臨床實驗結果-2ALP下降明顯Carey等報道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強的松和硫唑嘌呤治療后復發(fā)并伴有貧血和血小板減少，應用利妥昔單抗治療，于注射一次后肝功能便有顯著好轉，4周后貧血和血小板減少得以糾正CareyEJ.SuccessfulrituximabtherapyinrefractoryautoimmunehepatitisandEvanssyndrome.RevMedChil.2011;139:1484-7.Carey等報道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強致謝自1999年來：張潔龔艷霞張惠愛蘇海燕馬歡許瑞蕊楊蜜蜜周璐………致謝BritishSocietyofGastroenterology(BSG)guidelines

formanagementofautoimmunehepatitis

英國胃腸病學會關于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629BritishSocietyofGastroenter臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等。約25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在內，診斷本病時并無臨床癥狀。約30％患者起病時就已進展至肝硬化階段，尤其是年老者可出現(xiàn)腹水。約30%～50%的AIH患者同時伴有其他的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：1型AIH(約占75%)

：ANA和(或)SMA陽性；2型AIH(多見于兒童或青年患者)

：LKM-1(抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體)和LC-1(抗肝細胞胞漿Ⅰ型抗體)陽性分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：診斷AIH的診斷無特異性指標，在排除其他可能導致肝損的病因后，確診主要是基于生化、免疫以及組織學的特征性表現(xiàn)。85％AIH:血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高血清IgA升高者脂肪性肝炎或藥物性肝損血清IgM升高PBC診斷AIH的診斷無特異性指標，在排除其他可能導致肝損的病因后IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷簡化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AIH;≥7分:確診AIH.IAIHG的診斷簡化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AI關于診斷的推薦意見（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者均應考慮存在本病的可能。（2）患者以往病史、酒精攝入史、藥物服用史及肝炎暴露史的全面回顧對于AIH的診斷至關重要，此外還應進一步除外病毒性和代謝性肝病。（3）肝活檢對于診斷AIH十分重要，且有助于判斷預后。除非存在絕對禁忌癥，否則均應行此項檢查。（4