藥品注冊審評制度改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓帶來的機遇與挑戰(zhàn)

藥品注冊審評制度改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓帶來的機遇與挑戰(zhàn)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓對我國新藥研發(fā)和創(chuàng)新、技術(shù)商業(yè)化、產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及生產(chǎn)資源優(yōu)化配置、藥品技術(shù)市場和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟的發(fā)展具有推動和促進作用。實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)向現(xiàn)實生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，有效推動藥品研發(fā)成果的產(chǎn)業(yè)化，有利于更好滿足人民的用藥需求，并在一定程度上推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的良性發(fā)展。然而，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓也是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要從藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓政策、企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略、財務(wù)運營、市場營銷和法律等多方面綜合考慮[1—2]。由于醫(yī)藥行業(yè)的特殊性，政策導(dǎo)向?qū)φ麄€醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展起到重要作用。2015年藥品注冊審評審批改革意見出臺，新藥的注冊審批制度逐漸向"創(chuàng)新〃發(fā)展，建構(gòu)優(yōu)先審評程序，建立科學(xué)、嚴謹?shù)膶徳u機制。而藥品審批制度規(guī)范著藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的實施與注冊管理。因此，藥品注冊審評制度的改革將導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓時面臨前所未有的挑戰(zhàn)。所以，精確解讀藥品注冊審評與藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)政策，深入剖析政策改革給藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體、模式、對應(yīng)策略產(chǎn)生的影響，有利于各主體掌握政策脈搏，抓住政策機遇，分享政策紅利。1藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的項目從商業(yè)行為的角度看，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指制造某種藥品的系統(tǒng)知識從技術(shù)擁有方（轉(zhuǎn)讓方）向技術(shù)購買方（受讓方）的轉(zhuǎn)移。技術(shù)轉(zhuǎn)讓的商業(yè)模式包括技術(shù)所有權(quán)轉(zhuǎn)讓（獨占許可）或技術(shù)使用權(quán)轉(zhuǎn)讓（獨家許可/普通許可）。藥品技術(shù)的產(chǎn)權(quán)既包括工業(yè)產(chǎn)權(quán)（如專利權(quán)、專利申請權(quán)、技術(shù)秘密、未披露數(shù)據(jù)等）等知識性產(chǎn)權(quán)，也包括權(quán)力性產(chǎn)權(quán)（如藥品臨床批件、新藥證書、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證、進口藥品注冊證等）。因此，在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動中將同時涉及到知識性產(chǎn)權(quán)和權(quán)力性產(chǎn)權(quán)的交割［3］。2藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項目伴隨藥品注冊申請整個過程根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，藥品注冊過程大致分為藥品臨床前研究、申請臨床、臨床研究、申請生產(chǎn)、藥品上市（取得新藥證書、藥品批準文號）5個階段。藥品注冊實行"兩報兩批制度"，即"新藥臨床申請''（investitationnewdrug，IND）和“新藥生產(chǎn)申請”（newdrugapplication，NDA）。藥品研發(fā)各階段都會產(chǎn)生相應(yīng)的知識性產(chǎn)權(quán)（包括專利、技術(shù)秘密等）或權(quán)力性產(chǎn)權(quán)（臨床批件、新藥證書等），這些是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主要內(nèi)容（圖1）。因此，藥品注冊審評制度的改革將對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)生重大影響。3藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的模式藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主要包括橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓與縱向技術(shù)轉(zhuǎn)讓 2種形式。其中，橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指相關(guān)技術(shù)從一個領(lǐng)域轉(zhuǎn)移到另外一個領(lǐng)域，或者是從一個地區(qū)轉(zhuǎn)移到另外一個地區(qū)，這也是當(dāng)今技術(shù)轉(zhuǎn)讓最主要的形式。一般來講，醫(yī)藥企業(yè)可以使用2種方法實現(xiàn)橫向藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，分別是引進或并購：引進是購買產(chǎn)品專利或者購買品種，并購是購買整家企業(yè)。這兩種方法均會涉及到技術(shù)轉(zhuǎn)讓，引進是單項技術(shù)的轉(zhuǎn)讓，并購涉及多項技術(shù)轉(zhuǎn)讓。然而兩者并非完全獨立，而是相互促進的循環(huán)過程。縱向技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指從研發(fā)部門的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)移到應(yīng)用研究中心的應(yīng)用或進一步開發(fā)的轉(zhuǎn)移形式，常見于產(chǎn)品商業(yè)化的過程（圖2）。4國內(nèi)外藥品^術(shù)轉(zhuǎn)讓國內(nèi)擬轉(zhuǎn)讓的技術(shù)或批文項目據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計，2011年9月至2016年3月全國提供藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項目共1818項，其中藥品批件轉(zhuǎn)讓625項，臨床批件轉(zhuǎn)讓224項，工藝技術(shù)轉(zhuǎn)讓789項，保健品批件轉(zhuǎn)讓67項，醫(yī)療器械批件轉(zhuǎn)讓4項，藥廠轉(zhuǎn)讓13項，其他96項?？傓D(zhuǎn)讓項目占比：藥品批件34.38%,臨床批件12.32%，工藝技術(shù)43.40%。這3種轉(zhuǎn)讓形式占總擬轉(zhuǎn)讓項目的90.1%（圖3）。2015年度國內(nèi)醫(yī)療健康并購市場宣布交易623起，同比上漲30.06%,交易規(guī)模247.36億美元，同比上漲近40.87%。國際藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓現(xiàn)狀目前，技術(shù)轉(zhuǎn)讓已成為各企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的重要部分，許多大企業(yè)通過外部合作和技術(shù)許可等方式獲得產(chǎn)品，他們將 20%~30%的研發(fā)經(jīng)費用于購買新技術(shù)和新產(chǎn)品。據(jù)EPVantage的調(diào)查數(shù)據(jù)，全球最大的20個制藥公司2016年銷售額一半來自收購產(chǎn)品。目前價值最高的100個田期臨床產(chǎn)品中有64個是收購產(chǎn)品。由此可見，技術(shù)轉(zhuǎn)讓已成為醫(yī)藥企業(yè)獲得新產(chǎn)品的主要途徑，并且對醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展與戰(zhàn)略布局均具有深遠的影響。5我國藥品注冊審評制度改革對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的影響2015年8月9日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā){2015}44號）［6］。隨后陸續(xù)發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）、《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）與《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》 2個配套文件［7］。其中，在化學(xué)藥品中進行試點，提高藥品審批標準，明確調(diào)整藥品注冊分類；推進仿制藥質(zhì)量一致性評價；開展藥品上市許可持有人制度試點等改革意見對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動具有深遠影響?；瘜W(xué)藥品分類改革對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的影響根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規(guī)定，藥品可分為：中藥、天然藥物（9類），化學(xué)藥品（6類）與生物制品（15類）3類。每一類又有新藥、仿制藥與進口藥之分。其中，化學(xué)藥品類是我國藥品注冊申請的主要種類。近年來，化藥注冊申請的接收量約占各年度接收總量的 85%（圖4）。2015年化學(xué)藥品建議批準上市和批準臨床量分別占年度總批準量的96.3%與76.4%（表1）?？梢娀瘜W(xué)藥品類是注冊申請與獲批量最大的品種，因而獲得臨床批件、新藥證書、藥品批準文號等權(quán)力性產(chǎn)權(quán)最多的也是化學(xué)藥品類，這些產(chǎn)權(quán)均可進行轉(zhuǎn)讓。申報程序、材料、監(jiān)測期改變44號文件調(diào)整了藥品注冊分類?；瘜W(xué)藥品分類由 6類改為5類，將藥品分為新藥（創(chuàng)新藥與改良新藥）和仿制藥，不再單獨設(shè)立進口藥申請（表2）。由新舊分類標準對比可知，原化藥1.1類、1.2類按創(chuàng)新型新藥申請，原化藥6類按新標準4類申請，其余原標準分類的化藥均按改良型新藥申請。由此將導(dǎo)致化藥申報程序、材料、監(jiān)測期等產(chǎn)生變化。轉(zhuǎn)讓標準提高藥品的審評標準也大幅度提高。對于創(chuàng)新藥的審批更強調(diào)創(chuàng)新性與臨床價值并且實行特殊審評審批制度，加快創(chuàng)新藥審評審批；對于改良型新藥強調(diào)"優(yōu)效性〃。因此，今后新藥通過藥品注冊審評的難度將加大，臨床批件、新藥證書、藥品批準文號等權(quán)力性產(chǎn)權(quán)的數(shù)量也會隨之減少，間接導(dǎo)致可轉(zhuǎn)讓的項目變少。但對于真正具有臨床價值的品種是難得的機遇。所以，受讓方無論在哪一階段進行轉(zhuǎn)讓均需參考新審評標準，評估待轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品通過注冊審評的可能性與上市后的臨床應(yīng)用前景。藥品上市許可人制度對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式的影響我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體范圍根據(jù)我國現(xiàn)行藥品注冊管理制度規(guī)定，僅藥品生產(chǎn)企業(yè)可以獲得批準文號。不具有生產(chǎn)條件的科研單位或個人，為了新藥證書或藥品注冊批件的產(chǎn)品能上市獲利，個人與科研機構(gòu)等藥品研發(fā)者只能將知識性產(chǎn)權(quán)（如專利權(quán)、專利申請權(quán)、技術(shù)秘密等）通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓提供給擁有相應(yīng)資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)，由該生產(chǎn)企業(yè)作為注冊申請人完成后續(xù)的注冊申報并取得藥品的批準文號，進而保證產(chǎn)品的上市銷售。因此，目前我國技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體包括研究型主體（科研機構(gòu)、高校、個人）與生產(chǎn)企業(yè)。這一制度限制了研究型主體申請注冊藥品的權(quán)利，不僅抑制研發(fā)者的研究積極性，更不利于科技成果轉(zhuǎn)讓。我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式分析研究型主體是藥品開發(fā)與技術(shù)創(chuàng)新研究的重要力量，尤其在藥品專利包括化合物專利、晶型專利、工藝專利（包括中間體及制備方法專利）、給藥系統(tǒng)專利、藥品不同適應(yīng)證專利，新技術(shù)、新工藝、新方法等知識性研究方面有著卓越貢獻。而通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式將這些科技成果提供給相應(yīng)企業(yè)是促進新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動有效方式之一。與此同時，研究型主體也需要引進某些技術(shù)提高其自身研發(fā)水平。因此，在技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中研究型主體可擔(dān)任技術(shù)轉(zhuǎn)讓供體與受體 2種角色。其轉(zhuǎn)讓方式主要有3種：①與其他研究型主體通過技術(shù)交流合作的方式互換科技成果；②因研究型主體生產(chǎn)、銷售的能力較弱，所以可通過橫向技術(shù)轉(zhuǎn)讓將其產(chǎn)品技術(shù)或品種轉(zhuǎn)讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，或與企業(yè)開展產(chǎn)學(xué)研合作，為企業(yè)量身打造品種；③通過縱向技術(shù)轉(zhuǎn)移交給自身衍生企業(yè)進行后續(xù)的產(chǎn)品生產(chǎn)與產(chǎn)業(yè)化。企業(yè)是藥品的生產(chǎn)者，可作為轉(zhuǎn)讓方，但更多的是受讓方，因我國大部分企業(yè)規(guī)模小，技術(shù)革新和創(chuàng)新能力低，因此企業(yè)引進新品種主要依靠技術(shù)轉(zhuǎn)讓的方式從研發(fā)機構(gòu)或科研院所獲得，也有部分實力強的企業(yè)可通過自主研發(fā)、仿制、改變劑型等方式獲得新品種［9］，并依據(jù)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略將閑置品種轉(zhuǎn)讓（圖5）。我國不同類型企業(yè)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式分析品種的引進與消化吸收是企業(yè)擴大生產(chǎn)線、調(diào)整產(chǎn)業(yè)機構(gòu)的有效方式之一。目前，根據(jù)企業(yè)自身部門結(jié)構(gòu)、銷售模式與產(chǎn)業(yè)規(guī)模，其藥品轉(zhuǎn)讓模式主要有4種：研發(fā)主導(dǎo)型、銷售主導(dǎo)型、采購品種型與市場主導(dǎo)型。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的供體主要為研究型主體與研發(fā)主導(dǎo)型企業(yè)，其他 3種類型的企業(yè)為受體，而研發(fā)主導(dǎo)型企業(yè)與市場主導(dǎo)型企業(yè)也可通過自身研發(fā)部門的自主研發(fā)完成縱向轉(zhuǎn)讓，實現(xiàn)產(chǎn)品化、產(chǎn)業(yè)化，轉(zhuǎn)讓途徑 (圖6)。藥品上市許可人制度使藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式多元化44號文件提出的開展藥品上市許可持有人制度(marketingauthorizationholder，MAH)[10—11]，允許藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員申請注冊新藥，取得藥品批準文號，對藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時，只進行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗，不再重復(fù)進行藥品技術(shù)審評。并于2015年11月4日在北京等10個省、直轄市開展為期3年的藥品上市許可持有人制度試點。藥品上市許可人制度可使藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體與模式更加多元化，今后我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓可在企業(yè)、大學(xué)、科研機構(gòu)、個人藥品研發(fā)者等主體間進行。研究型主體可獲得藥品批準文號，可在技術(shù)轉(zhuǎn)讓與藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓 2種模式間進行選擇，既激發(fā)研究型主體的積極性，又彌補企業(yè)在新藥研發(fā)方面的不足。雖然目前藥品上市許可人制度仍處于試點階段，對于非試點地區(qū)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓主體仍為生產(chǎn)企業(yè)。但 3年試點期結(jié)束后藥品上市許可人制度的執(zhí)行是必然趨勢。因此，我國藥品轉(zhuǎn)讓主體范圍在局部地區(qū)已經(jīng)擴大且勢必推向全國。各地區(qū)與相關(guān)主體均應(yīng)提早關(guān)注這一改變并調(diào)整相轉(zhuǎn)讓策略。綜上所述，2015年頒布的新藥審評審批制度、藥品上市許可人、一致性評價、化學(xué)藥品分類變化等政策對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的主體、選擇標準、申報程序、模式與策略等方面產(chǎn)生深遠影響。各類型主體