確認與驗證0701課件

確認與驗證

《確認與驗證》的主要內容確認與驗證的管理原則確認與驗證的實施確認與驗證的驗證狀態(tài)的持續(xù)保持確認與驗證文件的管理確認與驗證的定義確認—證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。驗證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活動。驗證與再驗證驗證與再驗證再驗證—一項生產工藝，一個系統(tǒng)或設備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動。驗證是包括再驗證，再驗證是驗證工作的延續(xù)。2010-045工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證—也稱為過程驗證。證明工藝在預期參數(shù)范圍內運行時，能有效地、重復地生產出符合預定質量標準和質量屬性的產品的有文件記錄的一系列活動。是以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標，是對工藝優(yōu)選條件的確認。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。工藝優(yōu)選是工藝驗證的基礎或前提，不應拖到工藝驗證階段。2010-046最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件—在SOP范圍內，由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產品或者生產工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導致產品或工藝的不合格。在正常運行時可能發(fā)生。挑戰(zhàn)性試驗—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗。挑戰(zhàn)性試驗也稱苛刻條件試驗，如加干熱滅菌程序驗證過程中，在侍滅菌的玻璃瓶中，人為地加入一定量的內毒素，按設定的程序滅菌，然后檢查內毒素的殘留量，以檢查滅菌程序能否確實達到了設定的要求。2010-047第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。2010-0482010-0410建立風險評估系統(tǒng)-->執(zhí)行風險評估，找出關鍵的項目（設備、工藝參數(shù)）-->建立驗證主計劃（VMP),-->完善VMP的附件:驗證項目清單（列明了確認/驗證的項目，以及時間安排）2010-0412如果沒有進行風險評估就開展確認/驗證工作，會導致兩個問題：

1.無法向監(jiān)管機構證明所有關鍵的項目都被確認、驗證涵蓋；

2.無法提供制定確認/驗證方案（檢查項目、標準）的依據(jù)。

2010-0414應用領域風險管理目標推薦工具驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產品的關鍵質量屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風險失效模式和影響分析、工藝流程圖、關鍵性分析、知識成熟設施、設備和公用系統(tǒng)的確認有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗證通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區(qū)域。這些高風險區(qū)域應該是和產品安全性、有效性的關鍵質量屬性相關聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析清潔驗證通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產品。驗證時要重點關注高風險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產品，以及基于風險的限度安全性因素。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

2010-0415驗證狀態(tài)保持的主要手段有：預防性維護保養(yǎng)（設備）校驗（設備)變更控制、偏差處理(質量保證）生產過程控制（物料采購、生產管理、質量控制）產品年度回顧（質量保證）再驗證管理（質量保證、驗證管理）2010-0416第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。第一百四十七條應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。以上條款是針對驗證組織及職責、驗證文件的管理提出要求。2010-0417驗證組織及職責對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理。生產管理負責人和質量管理負責人都有確保完成驗證或確認工作的職責。2010-0418對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個大型的技術改造項目，則有大量的驗證工作需在較短時間內完成，那么就需要成立一個臨時的驗證組織機構。2010-04202010-0421驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理。第一百六十二條有要求。2010-0423驗證文件包括驗證總計劃

(VMP)驗證方案驗證記錄驗證報告標準操作規(guī)程(SOPs)2010-04242010-0426企業(yè)的最高領導層和質量管理負責人需要批準驗證總計劃，質量管理負責人的批準以確保文件的內容必須符合法規(guī)和企業(yè)的要求，最高領導層即各個職能部門和企業(yè)的負責人的批準以確保能夠提供足夠資源進行驗證。而且該文件必須定期更新以反映該企業(yè)最新的驗證狀況。驗證總計劃（VMP）的目的保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗證程序、方案及報告的基礎為驗證的有效實施提供保證作為相關人員的培訓工具2010-0427

驗證總計劃至少包括以下信息：

驗證必須遵循的指導方針與指南；詳細說明驗證活動中相關部門的職責；概述企業(yè)所有的驗證活動；項目進度計劃。2010-0428驗證總計劃（VMP）所包含的內容（2）分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期、時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗等；關鍵可接受的標準；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關的SOPs列表計劃和日程驗證的場地

驗證總計劃2010-0430驗證方案應該能夠清楚地描述出驗證程序。至少應該包括：

—重要的背景信息，驗證目的

—負責人員，SOP的描述

—設備（包括驗證前后的校驗）

—相關產品和工藝的標準，驗證類型和頻次

—應該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù)驗證方案應在審核并得到批準后實施。

2010-0431驗證報告應反映驗證方案的要素內容至少包括：簡介—概述驗證總結的內容和目的。系統(tǒng)描述—對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。相關的驗證文件—將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調查。人員及職責—說明參加驗證的人員及各自的職責，特別是外部資源的使用情況。驗證的實施情況—預計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。驗證合格的標準—可能的情況下標準應用數(shù)據(jù)表示。如系法定標準、藥典標準或規(guī)范的通用標準(如潔凈區(qū)的級別)，應注明標準的出處，以便復核。驗證實施的結果—各種驗證試驗的主要結果。偏差及措施—闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結論—明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。

2010-04322010-0433第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品。34制作、制造工作測試FAT安裝確認IQ運行確認OQSAT設計驗證DQ性能確認PQ維修、維護報廢系統(tǒng)啟用工藝、方法學驗證技術設計開發(fā)系統(tǒng)要求質量風險分析用戶需求GXP法規(guī)驗證計劃驗證發(fā)起變更控制驗證生命周期確認確認分四個階段：一設計確認（DQ）一安裝確認（IQ）一運行確認（OQ）一性能確認（PQ）2010-0435確認確認應在生產工藝驗證實施前完成。確認的過程應有邏輯性、系統(tǒng)性，應起始于廠房、設備、公用設施和設備的設計階段。根據(jù)設備、公用設施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(IQ)和運行確認(OQ)，因為設備、公用設施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設備、公用設施和系統(tǒng)隨后應按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準。主要設備以及關鍵公用設施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ確認期間，應準備操作、維護和校驗的所有SOP。應對操作人員進行培訓并保存培訓記錄。2010-0436設計確認應提供文件證據(jù)證明符合設計標準。2010-0437安裝確認應提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結果符合要求。在安裝確認過程中，應核對采購標準、圖紙、手冊、備件清單、供應商詳情?？刂坪蜏y量裝置應經(jīng)校驗。2010-0438運行確認應提供書面證據(jù)證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件能按運行標準操作。應設計測試以證明在整個正常運行范圍內及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。應測試運行控制、報警、開關、顯示以及其他運行要素。應完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學方法而進行的測量。2010-0439性能確認應提供文件證據(jù)證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標準。應收集覆蓋適當時間段的測試結果以證明一

致性。2010-04402010-0441廠房HVAC的確認：應以風險分析為基礎，確認HVAC系統(tǒng)。HVAC確認的基本概念有以下內容：1、該系統(tǒng)的確認應在驗證總計劃中進行描述；總體要求：-空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）在保護產品、人員和環(huán)境方面起著重要作用；-對所有的HVAC安裝的構件、子系統(tǒng)、或參數(shù)應確定關鍵參數(shù)和非關鍵參數(shù)；-典型的HVAC系統(tǒng)應確認的參數(shù)至少有：房間溫濕度、送風量和回風量、房間壓差、換氣次數(shù)、氣流形態(tài)、粒子數(shù)、自凈率、單向流速度、HEPA過濾器穿透試驗。2、確定試驗的類型及范圍，以及需要遵循的試驗步驟和方案；2010-04423、確認的4個階段：DQ(設計確認)、IQ（安裝確認）、OQ(運行確認)、PQ（性能確認）PQ：為保證設備或系統(tǒng)能長期按規(guī)定的標準和參數(shù)能始終如一的運行并有重復性的文件證據(jù)。OQ：為保證設備或系統(tǒng)能在期望的整個預定范圍內運行的文件證據(jù)。4、HVAC系統(tǒng)的安裝組件、子系統(tǒng)和控制的關鍵和非關鍵參數(shù)，應通過風險分析確定；5、可能影響藥品質量的任何參數(shù)或有直接影響部件的參數(shù)，均是關鍵參數(shù)；6、關鍵參數(shù)都應進行確認。應客觀現(xiàn)實的區(qū)分關鍵參數(shù)和非關鍵參數(shù)，避免驗證過程變得復雜。如：生產對濕度敏感的藥品時，產品直接暴露的房間的濕度就是關鍵參數(shù)。所以，濕度傳感器及濕度監(jiān)測系統(tǒng)就應進行確認。房間的潔凈級別是關鍵參數(shù)，因此，房間的換氣次數(shù)及高效過濾器應作為關鍵參數(shù)進行確認。而產生氣流的風機等就是非關鍵參數(shù)，可以不必進行確認。2010-04437、非關鍵系統(tǒng)和組件，應按照工程管理規(guī)范進行審核，不必進行確認。8、如需對直接影響HVAC系統(tǒng)、其組件和控制進行變更時，應遵循變更控制規(guī)程。9、設計階段應詳細說明可接受標準及限度。10、應規(guī)定設計條件、正常運行范圍、可運行范圍、警戒和糾偏限度。11、在系統(tǒng)運行確認期間、所有參數(shù)應在設計條件的范圍內。但在正常運行時，參數(shù)可能超出正常運行范圍，但應至少保持在可運行范圍以內。（即超出警戒線，在糾偏限以內）12、很窄的濕度范圍與很寬泛的溫度范圍是不能相匹配的，因為溫度變化會自動的導致相對濕度有很大變化。2010-044413、根據(jù)風險評估，HVAC系統(tǒng)需要確認的參數(shù)一般有：溫度、相對濕度、所有散流器的送風總量、回風或排風量、房間氣壓（壓差）、房間換氣次數(shù)、單向流速度、隔離污染系統(tǒng)的風速、高效過濾器的檢漏試驗、房間微粒水平、房間自凈速率、浮游菌及表面微生物水平、除塵操作等。14、應定期進行再確認。15、發(fā)生了影響系統(tǒng)性能的變更時，應進行再確認。16、任何一系統(tǒng)的停機都應進行評估，以考慮是否是否因為停機的影響，對相關區(qū)域進行再確認。17、參與確認的人員應進行培訓。2010-0445水系統(tǒng)的典型驗證方案包括下列步驟：

1.確定質量標準及運行參數(shù)。2.確定適用于從現(xiàn)有水源生產所需質量水的生產系統(tǒng)及其輔助系統(tǒng)。3.確定設備，控制和監(jiān)測技術。4.制定安裝確認（IQ），包括儀器設備的校驗，來證實圖紙正確描述了水系統(tǒng)的竣工結構，而且在必要的時候，要有特定的檢驗來證實安裝符合設計要求。5.制定運行確認（OQ），包括測試和檢查以證實設備，系統(tǒng)警戒裝置以及控制器運行可靠，而且制定了合適的警戒和行動限值。這一階段的確認可能與下一步的鑒定內容有所重復。2010-0446

6.制定預期的性能確認（PQ）以確定關鍵過程參數(shù)運行范圍的適用性。完成共存的或后面的性能鑒定，以證明系統(tǒng)在一定期間的重現(xiàn)性。在這一驗證階段，要證實主要質量和運行參數(shù)的警戒和行動限值。7.要增補持續(xù)驗證方案（也稱作連續(xù)驗證周期），包括水系統(tǒng)變更的機制以及建立和實施有計劃的預防性維修保養(yǎng)，包括儀器設備的再校驗。此外，持續(xù)驗證包括重大過程參數(shù)的監(jiān)測方法及改正措施計劃。8.制定水系統(tǒng)運行性能和再鑒定的定期審查。9.完成記錄及步驟1～8的文件編寫。

2010-04472010-0448制藥用水系統(tǒng)的驗證1、總體要求所有水系統(tǒng)都應按計劃進行維護、驗證和監(jiān)控。驗證至少有三個階段：第一階段調查階段；第二階段短期控制階段；第三階段長期控制階段。在隨后的第三階段（通常運行一年）目標是證明系統(tǒng)能長期受控，可減少取樣頻次，如由每天取樣改為每周取樣?！八|手冊”應規(guī)定需進行的驗證和再驗證要求。

2、水系統(tǒng)的啟動和試運行有計劃、規(guī)定明確、成功的且有良好文件記錄的試運行是水系統(tǒng)驗證成功的一個基本的先決條件。試運行應包括起步工作、系統(tǒng)設置、控制、調整管路和記錄所有的系統(tǒng)性能參數(shù)。如果為了使用的目的而試運行、或在驗證工作期間參照試運行數(shù)據(jù)，則試運行工作的質量和相關數(shù)據(jù)以及文件記錄必須同樣符合驗證計劃的要求。2010-04493、制藥用水系統(tǒng)、純化水（PW）、注射用水(WFI)系統(tǒng)都是有直接影響的、質量關鍵系統(tǒng)，都應進行確認。應遵循設計確認DQ、安裝確認IQ、運行確認OQ、性能確認（PQ）的驗證慣例。對應該用于制藥用水（WPU）系統(tǒng)以證明其性能一致性和可靠性的特定的性能確認方法，應使用三階段方法達到證明長期運行仍可靠耐用的目標。第一階段：通過2-4周的測試周期密切監(jiān)控系統(tǒng)，在此期間，系統(tǒng)應連續(xù)運行而無故障或性能偏差，測試上應包括：計10項2010-0450

按制定的計劃進行化學和微生物檢驗；對原水的進水進行取樣確認其質量；每天對凈化過程中每個步驟后的出水取樣；對每個使用點和其他規(guī)定的取樣點每天取樣；逐步擬定出適當?shù)倪\行范圍；逐步擬定出運行、清潔、消毒和維護規(guī)定并定稿；證明能制備并輸出質量和數(shù)量都符合要求的生產用水；使用并優(yōu)化運行、維護、消毒和故障處理的標準操作規(guī)程（SOP）；核實暫定的報警和糾偏標準；逐步擬定出并優(yōu)化檢驗不合格的處理規(guī)程。

第二階段：在第一階段成功完成后，所有優(yōu)化的SOP開始執(zhí)行，再通過2-4周的測試周期進一步進行密切監(jiān)控。取樣計劃通常與第一階段相同。在此期間制備的水可用于生產。方法還應：證明在既定范圍能持續(xù)一致地運行；證明當系統(tǒng)按照SOP運行時能始終制備并傳輸出質量和數(shù)量都符合要求的水。2010-0451

第三階段：第二階段成功完成后，該階段通常要運行一年。在此階段制備的水可用于生產，此階段有以下目標和特征：證明長期可靠的性能；保證已對季節(jié)變化進行評估；取樣位置、取樣頻次和測試應根據(jù)前兩個階段得到證明的既定規(guī)程減少到正常的常規(guī)模式。工藝驗證方法一、前驗證指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證適用于正常使用前的新設備/新工藝二、同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證（是在已確認的設備上用產品來進行）一般為前三批產品，為連續(xù)的三個全批量風險大，比較少用以上兩種是通過試驗獲得的證據(jù)三、回顧性驗證（基于對積累的數(shù)據(jù)的分析對于現(xiàn)有的設備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎上使用常用于非無菌生產工藝）（無菌工藝不推薦使用）2010-04522010-0453

工藝驗證通常應在藥品上市前完成（前驗證）。盡可能優(yōu)先采用前驗證，在例外情況下，如無法進行前驗證時，則有必要在日常生產中進行工藝驗證（即同步驗證）回顧性驗證2010-0454可用于回顧驗證的數(shù)據(jù)留樣檢測數(shù)據(jù)批生產記錄和批包裝記錄工藝控制圖維修保養(yǎng)工作日志人員變更記錄工藝能力研究（如：CpK)成品檢測數(shù)據(jù)（包括趨勢）產品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

2010-0455第一百四十一條采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證其常規(guī)生產的適用性。生產工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

這是藥品生產質量管理的基礎工作，也是GMP的核心內容，目的為了扭轉驗證工作與實際生產脫節(jié)的現(xiàn)狀。第一百四十二條當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果再驗證的分類強制性再驗證（法規(guī)要求的）改變性再驗證（發(fā)生變更時的“改變”性再驗證）定期再驗證（每隔一段時間進行的“定期”再驗證）。包括進行規(guī)律性工藝模擬研究；環(huán)境監(jiān)測、消毒規(guī)程、設備清潔和滅菌；設備例行維護和再確認（如：蒸汽滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)等）；產品過濾器、容器、呼吸器等進行有規(guī)律的完整性測試。水系統(tǒng)的驗證是持續(xù)性的驗證2010-0457影響驗證狀態(tài)的變更包括：起始物料的變更（包括物理性質，如密度、粘度，或可能影響工藝或產品的粒徑分布等）；起始物料生產商的變更：將生產轉移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝等）；內包裝材料的變更（如用塑料等材質替代玻璃）；設備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設備、機器或裝置有較大的改動以及故障等）；生產區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法等）；出現(xiàn)不良的質量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術；改變配套支持系統(tǒng)2010-04582010-0459

涉及相似設備替換的設備變更一般不需要工藝再驗證，例如：安裝一個新的離心泵以替換舊的離心泵。但必須確保它們在各個方面均滿足原有部件的標準和功能，安裝后對其操作方面的功能進行確認2010-0460再驗證方案再驗證方案強調驗證目的，接受標準，測試方法及結果評估再驗證不是簡單重復首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證后設備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求2010-0461工藝再驗證是為了證實一個產品的生產工藝在使用一個階段以后，其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。由于關鍵設備和工藝對產品的質量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。2010-0462以下4種情況需考慮再驗證：1、生產工藝改變2、連續(xù)性地出現(xiàn)生產批產品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因3、連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗結果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找到根本原因4、連續(xù)性地出現(xiàn)生產偏差，并無法找到根本原因2010-0463

例：某企業(yè)工藝驗證周期規(guī)定為1年或者生產10批以上。抽查企業(yè)生產的產品，A品種自2005年以來共生產20080201、20080202、20100701三個批次（其中20100701批在產），且自2005年以來從未進行過工藝再驗證；B品種自2005年以來共生產三個批次（20070901、20070902、20070903），僅2007年做了工藝再驗證。2010-0464

其品種A、B多年未進行生產，再次生產之前，設備、系統(tǒng)、物料及管理或操作規(guī)程等是否能保證生產工藝的穩(wěn)定性，是否能保證產品質量，均需要充分的驗證數(shù)據(jù)來支持。

因此，對于企業(yè)制定的“1年（常年生產品種）或10批以上（非常年生產品種）”的驗證周期是不合理的。2010-0465

企業(yè)應綜合考慮產品的處方和工藝特性、物料供應商、廠房設備、人員變更等因素制定合理的再驗證周期。

產品如果超出驗證周期，應經(jīng)過工藝再驗證，完善現(xiàn)有工藝規(guī)程后，再進行產品的生產。工藝驗證產品的批次應至少進行連續(xù)生產的三批產品，而非像企業(yè)生產的A產品那樣使用三批跳躍式批次（20080201、20080202、20100701）來完成工藝驗證工作。再驗證的方法2010-0466回顧性驗證同步驗證同步驗證的方法，應結合對歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風險評估的方法（如使用過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析等工具）來確定再驗證的頻次和范圍。工藝驗證的檢查要點2010-0467在工藝驗證中應對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。驗證過程是否有偏差：—偏差是否直接影響驗證結果—偏差是否進行過調查,處理—是否根據(jù)偏差情況進行變更非最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容：—是否進行了無菌模擬分裝試驗—A級潔凈區(qū)是否進行了動態(tài)監(jiān)測—驗證過程是否無菌操作區(qū)內操作人員進行了監(jiān)測—除菌過濾前對藥液是否進行微生物污染水平的監(jiān)控—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測工藝驗證的檢查要點2010-0468最終滅菌的無菌產品的驗證是否包含如下內容：—A級環(huán)境是否進行了動態(tài)監(jiān)測—是否對滅菌前的產品進行微生物污染水平監(jiān)控—容器密封性（大容量注射劑產品）是否進行了微生物挑戰(zhàn)試驗—除菌過濾器使用前后是否進行了完整性檢測下列情況是否進行的再驗證：—關鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）—關鍵物料供應商的改變—設備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新）—日常操作偏差超出范圍—生產場地的變更—生產工藝的變更—輔料變更—內包裝材料的變更—關鍵設備的變更第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。明確了對清潔驗證的要求，詳細規(guī)定了清潔驗證的要點和技術要求。是條款第八十四條的基礎。是防止污染和交叉污染的手段。清潔與其它的關鍵工藝一樣應當加以驗證。2010-0470

強調了為確認清潔規(guī)程的效力，應進行清潔驗證。并且應根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應該是可以達到的，能夠被證實的。強調了應使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產品的部分。2010-0471

強調應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。72要求：建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程。

建立書面的清洗方法驗證通則要求。

清洗方法驗證通則應規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。對各生產系統(tǒng)或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。

按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。清洗驗證主計劃提綱2010-0473??審核??目標??范圍??職責??清洗驗證方策及關鍵要求??產品、設備、程序以及清潔劑矩陣表??測試條件的選擇--測試產品//部件??分析方法要求??確定驗收標準限度??方案以及總結報告要求

??驗證維護清洗驗證方策/規(guī)程2010-0474?制訂矩陣表–系列分組法–清洗規(guī)程相似性–設備分組及使用-根據(jù)產品類別?選擇最差情況–需考慮的因素?取樣方案以及限度確定方法?設備情況以及清洗規(guī)程審查–在線清洗（CIP）設備設計–拆卸清洗（COP）–手動清洗規(guī)程清洗驗證方策/規(guī)程(續(xù)）2010-0475?分析方法的制訂與驗證?清洗驗證文件–規(guī)程–方案?清洗驗證維護–變更控制–新產品–清洗監(jiān)控–清洗/使用記錄–培訓程序–設備維護矩陣表制訂要求2010-0476?系列分組方法-制訂產品清單并根據(jù)以下因素分組：–產品類型-溶液與混懸液，油基、醇基與水基–不同生產區(qū)生產的產品?清洗規(guī)程相似性-制訂清洗規(guī)程清單并尋找其相似性（洗滌劑/溶劑相同，參數(shù)相同）?設備使用-制訂產品清單及每種產品所使用的設備的清單2010-0477?將以下幾個方面與矩陣表中的信息組合制訂出最差情況選擇程序:–最低藥理或治療水平評估–毒性等級評估–最難清洗的成分–成分可溶性分析–設備因素?結果可能選擇出幾個組合作為“最差情況”2010-0478設備潤滑劑涂層顏色輔料產品A殘留物活性產品B殘留物活性產品C殘留物活性純化水清洗溶液中性散裝容器混合機（切割機、擴散器）混合制粒機（干燥、團塊）流化干燥床粉碎機（濕潤、干燥）壓片機包衣機設備產品接觸矩陣表

設備產品接觸矩陣表2010-0479清潔規(guī)程的要點系統(tǒng)拆卸的方法或要求清洗消毒的時機使用的清潔劑、濃度、溶液量、水質量清洗的時間、溫度和頻次；流速，壓力（CIP）消毒劑的濃度、消毒方法、消毒劑用量裝配的要求或說明是否明確干燥的方式和參數(shù)清洗消毒檢查的可接受標準，包括目檢的要求保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)貯存的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間清潔工具的清潔、存放要求2010-0480檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)制定的清潔標準操作程序可操作性不強，導致清洗效果不一致。例如：未對熱水溫度、噴槍的流速或壓力、超聲波的頻率等主要參數(shù)做出規(guī)定。規(guī)范要求保證操作的可重現(xiàn)性即一致性2010-0481選擇毒性最強、最難溶、最粘稠、顏色深、氣味強產品進行驗證。如果一臺設備用于3個不同產品，已做過清潔驗證，此時又有1個新產品，是否要做清潔驗證？

視情況而定，取決于第4個產品的特性，應考慮是否符合上述條件等；如果不是最差條件，則可以不做。確定驗收限度2010-0482?多用途設施（共用設備）

–計算每種污染物的最大殘留量，最大允許殘留量(MACO)?設定限度時應將殘留量與取樣方法相聯(lián)系?最差情況污染成分使用毒性(LD50s)?藥效或最大劑量?總體有機碳?測定限度（LOD）化驗方法2010-0483?將可接受最大殘留量與取樣方法相聯(lián)系–擦拭樣?最大允許殘留量除以共用產品接觸表面面積–淋洗樣?最大允許殘留量除以淋洗體積?如果淋洗僅接觸到總體產品接觸表面的一部分，則最大允許殘留量應采用相應的比例2010-0484確定驗收限度?關注后續(xù)批次–考慮共用設備的所有產品–考慮批量大小-小批量為最差情況–考慮劑量大小-大劑量為最差情況–安全因素?確定后續(xù)批次中殘留物的最大允許殘留量2010-0485

如：輔酶Q10片與替普瑞酮有共線生產，且采用相同清潔方法（水+清潔劑），是否合適？另外要考慮不同供應商的原料可能會有不同的物理性質和雜質情況。因此在設計清洗程序時，要考慮到這些差異。2010-0486輔酶Q10與替普瑞酮性狀不同；輔酶Q10在水中不溶。2010-0487

例：清潔驗證方案：

1、目的：是要證明對設備的清潔能持續(xù)一致地去除殘留的產品、洗滌劑和微生物至可接受水平，以防止可能的污染和交叉污染。

2、執(zhí)行和批準驗證的責任人

3、所用設備的描述，包括設備、生產商、型號、系列號或其他唯一性代碼的目錄；

4、生產結束后與開始清潔規(guī)程前間隔的時間（間隔時間可以是挑戰(zhàn)性試驗的一部分）；

5、設備可以在清潔前一直處于不干凈狀態(tài)的最長時間，以及清潔后與使用前存放的預定時間；

6、微生物污染水平（生物負載量）；

2010-0488

7、每種產品、每個生產系統(tǒng)或每臺設備的清潔規(guī)程（在已有SOP中有文件規(guī)定，包括任何自動清洗過程的定義）；

8、所有用于常規(guī)健康的設備：如PH計、電導率儀等；

9、每個清洗過程連續(xù)操作的次數(shù)；

10、采取的取樣規(guī)程（直接取樣、中間控制、取樣位置）及理由；

11、回收率研究數(shù)據(jù)（應設定取樣方法的回收率）；

12、分析方法（專屬性和靈敏度）包括檢測限和定量限；

13、可接受標準（有設定具體限度的理由），包括誤差限度和取樣效率的限度；2010-0489

14、清潔劑的選擇應有文件規(guī)定并經(jīng)過質量部門批準，且根據(jù)以下列舉的方面經(jīng)過科學評估：需清除物質的溶解度、設備結構及需要清潔的表面材質、清潔劑的安全性、產品特性、清潔劑和淋洗溶劑的最低溫度和最少數(shù)量、生產企業(yè)的推薦；

15、再驗證要求。只有相似設備或不同大?。ㄈ?00L、500L容器）的相同設備才能按設備歸類，另一個可供選擇的方法是分別驗證最小和最大設備。同類產品的清潔驗證：常出現(xiàn)在產品含有類似性質（如溶解性）的物質或含有不同濃度的相同物質時?？山邮艿牟呗允鞘紫壬a濃度較稀的產品（不必是最低劑量），然后生產濃度最高產品。有時，“同類”產品會因原輔料不同而有細微的差異。2010-0490在對一清洗程序進行評估時，要考慮：-在何時開始對設備或系統(tǒng)進行清洗？

-表面清洗(VisuallyClean)指的是什么？

-是否需要對設備進行手工擦洗？

-用溶劑洗了之后，還要進行手工擦洗，其目的在于什么？

-人工清洗程序在批與批之間和產品與產品之間是如何變化的？

-最適合的溶劑或清潔劑是什么？

-對于同一設備，生產了不同的產品是否需要不同的清洗程序？

-清洗過程需進行幾次才可以確保設備的每個零件都得到了充分的清洗？清洗SOP的制定制定SOP是清潔驗證的先決條件參照設備的說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重現(xiàn)的、有效的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重現(xiàn)的方式是很重要的）為了證明方法是經(jīng)過驗證的，成功的，至少要對清潔程序進行三次連續(xù)的應用。2010-04912010-0492對于驗證過的清洗過程，應檢查程序的細節(jié)、特殊性及必備文件的數(shù)量。執(zhí)行不同清洗步驟或程序所必需的文件數(shù)量，取決清洗過程的復雜性、操作者的能力和培訓程度。2010-0493制定清潔驗證方案前，要著手實驗工作，包括(a)驗證的目的； (b)操作的責任和驗證研究的批準；(c)所使用設備的描述，包括設備的清單，構造，樣式，系列號或其它代碼；(d)生產結束，清潔和清潔程序開始的間距（間距可以說是驗證研究的一部分）–設備在清潔前可保持的最臟的時間和清潔后使用前的時間也是要考慮的；(e)微生物限度（生物負載）；(f)用于每個產品，每個生產系統(tǒng)或每個設備部件的清潔程序(有現(xiàn)有的SOP文件，包括自動化工藝的定義)2010-0494（g）使用所有的常規(guī)監(jiān)督，例如，電導率測定儀，pH計，總有機碳分析儀；(h)完成連續(xù)操作的清潔周期數(shù)；(i)使用的取樣程序(如直接取樣，沖洗取樣，和基本原理；(j)回收研究的數(shù)據(jù)(要建立有效的回收取樣的技術)；(k)包括檢測限和定量限的分析方法(專門的和靈敏的)；(l)包括誤差和取樣效果界限的可接受的標準(設置特殊限度的基本原理)；(m)清潔劑的選擇應當有文件支持，并由質量部門批準通過，有科學的依據(jù)，例如:被去除材料的溶解性設備的設計和構造，要清潔處的表面材料清潔劑的安全性是否容易去除和檢查產品性質通過經(jīng)驗獲得的知識清潔劑和沖洗溶液的最低溫度和使用量(n)再驗證的要求。分析方法應確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。分析技術的進展，使得生產和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。2010-0495

常用儀器方法：

色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的檢測，每個分析方法的檢測限度都應該是靈敏的。GC（氣相），高效薄層色譜（HPTLC）是非常靈敏和有效的。TLC（薄層）就不夠靈敏的。pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。電導率：對所有離子敏感。（當TOC，pH和電導率聯(lián)合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的。）UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定量檢測。2010-04962010-0497檢驗方法應經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測物質應有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗證還包括檢測限度，準確度，精密度，線性范圍，回收率試驗，重現(xiàn)性。2010-0498

取

樣通常有兩種取樣方法:1、設備表面直接取樣；驗證方案中應該對擦拭位置進行確定。要確保取樣工具符合要求并容易使用。取樣點選擇：選擇最難清潔部位最有代表性的部位2、另一種方法用沖洗溶液法。兩種方法結合使用效果好。

2010-0499取樣方法需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行。例如，一般要求總回收率不低于70％2010-04100

清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。

對于產品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。

但是，清潔劑的殘留不同于產品殘留，不是生產過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴格的分析方法檢測殘留很低）。

清潔劑應該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

要考慮使用的清潔劑與產品產生的副產物。

不得使用Ⅰ類、Ⅱ類有機溶劑作為清潔劑。使用Ⅲ類有機溶劑時，在下批生產中允許的溶劑殘留濃度不應超過初始溶劑濃度的0.5%。

清潔劑的殘留怎樣做？

2010-041012010-04102假設使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導率來控制,如果參照物質是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導率來做就可以了（標準濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導率是多少，假設是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；2010-04103建立殘留限度的標準

1、

殘留物濃度限度10×10－6

2、

最低日治療劑量的1/10003、微生物污染控制標準

2010-04104在清洗驗證中，根據(jù)溶解度試驗，選擇最難清洗的品種進行驗證，考慮交叉的品種中各品種的毒性，考慮交叉的品種中各品種的溶解度，在清洗劑中溶解度越小，殘留的概率越大；1.看工藝,考慮殘留量最大的,建立限度2.看物質,考慮活性/毒性最大的,建立限度3.考慮溶解性,4.考慮清洗方法,5.考慮取樣方法,6.考慮檢測方法,2010-041051、企業(yè)有羥喜樹堿（羥基喜樹堿）注射液與普通化學藥品共線生產，其清潔驗證殘留標準如何確定？2、注射用羥基喜樹堿與注射用順鉑、注射用長春新堿共線生產，清潔驗證殘留標準如何確定？檢查時發(fā)現(xiàn)清潔驗證的殘留量標準也是按照10ppm制定。2010-04106

共線生產，應按照可能引起交叉污染的風險高低排列，復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含量較低，對與普通產品共線生產引起的交叉污染幾率相對較低；對于非復方激素、抗腫瘤類產品，由于處方中活性成分含量較高，因此與普通產品共線生產引起的交叉污染幾率要高于前者；口服的激素、抗腫瘤類產品與普通產品共線生產引起的交叉污染對患者造成的傷害要高于外用制劑產品；

激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產，由于原料藥均為活性物質，可能引起的交叉污染風險最高。2010-04107

綜合考慮抗腫瘤藥、激素類藥在所有涉及到的共用設備上的殘留物總和是否符合殘留限度的要求、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等方面內容，并評估其殘留物對普通品種的影響，尤其是安全性方面的影響；對于激素類、抗腫瘤類原料藥與普通原料藥共線生產還應關注：清潔驗證中對于清洗后殘留物質殘留程度進行考察時，對于指標性物質的選取還應考慮共用設備中是否殘留有該產品生產過程中的副反應物質和降解物質，企業(yè)應采取適宜的檢驗方法來尋找這些物質，并確定能有效清除，以降低生產過程中的風險，確保后續(xù)生產產品的安全性。

2010-04108

只有在綜合考察了以上方面內容，并經(jīng)驗證數(shù)據(jù)證實采取的措施能夠將產品共線生產帶來的污染風險控制在可接受范圍內，才可以采用階段性生產模式共線生產。2010-04109對某些高致敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高活性化學藥品、細胞毒素的清潔殘留不應該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。事實上這就意味著對于此類產品要有專門的生產設施。2010-04110

對活性成分的化學穩(wěn)定性應加以考慮，如果活性成分的化學性質不穩(wěn)定，或在清潔后的儲存條件下不穩(wěn)定，生成了其他物質，就可能使為檢測微量活性物質而建立的檢驗方法無法真實地反映實際的情況。另外，有些藥物的活性成分經(jīng)轉化后成為藥品中的雜質，如該雜質對人體有更大的毒性則必須限制其在成品中的含量。所以，制定殘留物的限度必須考慮這類雜質對下批產品帶來的不利影響。2010-04111如：阿司匹林片，其活性成分乙酰水楊酸很容易水解為游離水楊酸，《中國藥典》規(guī)定游離水楊酸相對于乙酰水楊酸的含量應低于0.3%。假設：阿司匹林片專線生產，規(guī)格0.1g/片，0.3g/片、0.5g/片。最低日治療劑量MTDD：900mg;最大日劑量Dd：15片；最小批量B：100Kg;設備內表面積SA：50000cm2；最大片重Uw：0.5g;最小片重0.1g；最小批量片數(shù)1000000片；總表面積50000cm2；成品中游離水楊酸限度0.3%；多批產品平均游離水楊酸含量0.2%；則MTDD計算的乙酰水楊酸的表面殘留物限度為：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(μg/cm2)＝900/1000×1000×100/0.5×1/15×1/50000×1000＝240μg/cm22010-04112

如從限制每片游離水楊酸角度考慮，應以最小片重產品中允許的游離水楊酸為基礎，乘以最小批量的片數(shù)，即為批產品中允許的游離水楊酸總量，再除以設備總面積即為單位面積游離水楊酸的限度。允許由殘留乙酰水楊酸水解產生的游離水楊酸的量為：（0.3-0.2%）×0.1×1000000×1000＝100000μg

2010-04113

假設所有殘留的乙酰水楊酸全部水解為游離水楊酸，則允許由上批產品殘留的乙酰水楊酸總量為100000μg，乙酰水楊酸的表面殘留限度為100000/50000=2(μg/cm2)該限度大大低于根據(jù)MTDD計算的限度。所以，如果制定限度標準僅以MTDD為依據(jù)，就會在生產中遇到很大的質量風險。

2010-041141列出該車間(設備)所生產各品種的有關參數(shù)：．產品參數(shù)

產品a產品b產品c產品d產品e產品f水中溶解度s0.0010.30.0008120.00051.3最低日治療劑量A50157531020批量B300050002000900036007000最高日服用量C100201505154O2010-041152列出各產品在生產過程中與其他產品共用設備及與設備接觸面積。當生產產品a時與其他產品共用設備及接觸面積：設備

與物料接觸面積

產品b產品c產品d產品e產品f設備12000xx設備21000cm2xxx設備33000xxxx設備41500xxx設備52000xx(表中“X”表示共用設備)依上表再分別理出當生產產品b、c、d、e、f時，與其他產品共用設備及累計接觸面積D。確定殘留量限度標準的具體步驟.doc可能使用到的“限度”2010-04116–在后續(xù)產品中的濃度(μg/mL)–生產管道中的絕對量(mg)[MAC-最大允許殘留量]–單位面積上的含量(μg/cm2)–分析試樣中的含量(μgorμg/mL)–淋洗液中的濃度(μg/mL）限度取決于...2010-04117?第一活性–活性物最小日劑量–計算如下：活性/單位X單位/劑量X最小日劑量?第二產品–產品最大日劑量–計算如下單位重量X單位/劑量X最大日劑量絕對量限度：?生產管道中的絕對量（MAC）?用濃度限度乘以后續(xù)產品批量絕對量限度2010-04118–A中的活性物在產品B中的濃度限度為2.0μg/g–B的批量為200千克–A中的活性物質絕對量在該批次的B產品中允許的絕對量為：2.0μg/gX200kg=400,000μg–在共用的管道表面允許的含量等同于該含量單位表面積限度2010-04119?用絕對量限度除以共用表面面積?舉例:–絕對量=400,000μg–共用表面面積為200,000cm2–單位表面積限度為400,000μg/200,000cm2=2.0μg/cm2?假設均勻分布（最差狀況）“淋洗”液限度2010-04120?“淋洗”液限度的含義？–如何將污染物與后續(xù)產品相聯(lián)系？–淋洗液中含量為5ppm是否等同于下一批產品中含量為5ppm??關鍵是要確定淋洗液體積以及取樣面積淋洗液取樣2010-04121?單位表面積限度=2.5μg/cm2?取樣面積=200,000cm2?試樣體積=100liters?每個分析樣品限度為：2.5μg/cm2X200,000cm2

／100,000mL=5.0μg/ml等同于:最大允許殘留量／淋洗液量2010-04122限度和接受標準

（1）目測檢測：潔凈、干燥、無嗅在每個清洗驗證的方案中都必須包括該接受限度；在每次清洗完成后都必須進行檢查并對檢查結果進行記錄；應該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準；注意:在進行無嗅檢查時考慮到產品的安全問題。2010-04123（2）化學殘留可接受限度

①濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產品中的殘留物數(shù)量級別應不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。實驗室通常配備的儀器如HPLC，紫外—可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏度一般都能達到10×10－6

以上，因此該限度標準不難被檢驗。設下批產品的生產批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產品接觸的內表面積，設設備總內表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)。2010-04124②千分之一殘留限度的計算MTDa=清洗前產品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產品的批量；MDDb=清洗后產品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb=清洗后產品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先，一般認為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。淋洗法的限度按照10ppm，不能用淋洗的改用擦拭法公式定為1/1000的。2010-04125L1人體最大可允許的殘留量方法1：L1=NOEL活性物質對人體無顯著影響水平值方法2：日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF）

L1=TD*SF

外用產品：SF=1/10—1/100

口服產品：SF=1/100—1/1000

新的化學物質/無菌產品：SF=1/1000—1/100002010-04126L2最大可允許進入后續(xù)產品的殘留物總量

L2=L1*（LDR）

=BSLDR=BS（產品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值2010-04127L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量

SS取樣面積，一般區(qū)100cm2SES產品組中所有產品共享的最長設備鏈的內表面積

SR取樣效率驗證結果應>60%,在計算時可接受限度取樣效率采用50%

L3=L2*（SS/SES）*SR2010-04128棉簽取樣可接受限度L3

（L1*（LDR））*SS*SR=SES2010-04129(3)微生物殘留可接受標準清洗的微生物驗證應該和清洗的化學驗證同步進行。棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣；淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。清潔驗證的維護2010-04130在清洗驗證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進行日常的監(jiān)控。關于產品、設備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進行評估。通過變更控制維持驗證狀態(tài)：日常監(jiān)控(如目視可見殘留物,微生物監(jiān)測)評估清洗驗證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標準（某些更新的要求）對清洗驗證進行年度確認（連續(xù)3批）下列情況需考慮再驗證：

清潔程序本身發(fā)生改變新的產品；新的生產設備或生產設備發(fā)生改變新的生產工藝或生產工藝發(fā)生改變日常環(huán)境監(jiān)測重復性地超標或呈現(xiàn)不良趨勢；年度的清潔程序確認批（連續(xù)3批）無法達到接受標準2010-04131清潔驗證的檢查要點如果多個產品使用某些共同設備，且用同“程序進行清潔”，是否每個產品均做？如不是，是否選擇有代表性的產品做清潔驗證，其選擇的依據(jù)是什么。清潔驗證的合格標準是否根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為合格標準。清潔驗證的合格標準是否包括“目檢合格”。清潔驗證的效果是否包含清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。新生產線的清潔驗證如果在試生產（產品驗證）階段進行，應檢查：

—選擇的清潔參照物及理由；—取樣點位置；—清潔達到的標準；—取樣的方法；清潔驗證規(guī)程是否按規(guī)定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應進行方法驗證。周期性的再評價。2010-041322010-04133HPLC出現(xiàn)未知峰時是否進行調查采用HPLC分析時，如有未知峰時，需進行調查必要時應進行鑒別調查時需考慮的因素安全性取樣位置的特殊性取樣方法的特殊性分析方法的特殊性使用相同設備生產的其他產品情況出現(xiàn)的次數(shù)及位置2010-04134取樣的要求取樣要求的相關文件復核取樣人員資質取樣器具沖洗溶劑、取樣方法取樣量樣品容器取樣過程防護樣品標示根據(jù)設備特性考慮取樣點的選擇取樣日志2010-04135取樣過程目檢在TOC檢測前進行目檢TOC取樣執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機物質及清洗劑的殘留水平。同時取空白水樣總有機碳限度≤10ppm微生物取樣避免可能的風險控制2010-04136

確定最難清洗的部位就是對設備各個清洗部位進行風險評估，一般凡是死角、機器設備的邊角，容易吸附殘留物的部位或壓力、流速迅速變化的部位例如制粒機的制粒刀、出料口、排氣裝置以及帶密封圈的軸承連接處等，均應視為最難清洗的部位。2010-04137設備的放置時間和連續(xù)使用時間設備使用后到開始清潔的最長放置時間DHT設備清洗后到開始使用的最長放置時間CHT以上需要考察項目：微生物指標產品外觀降解產物2010-04138清洗驗證最核心的問題是：

1、為什么要做清洗操作？

2、怎么清洗？清洗的方法是什么?3、清洗到什么程度？怎么判斷已經(jīng)清洗干凈？