血紅蛋白病中文-第四章

第八章

生化遺傳病生化遺傳病的發(fā)展史：1902年，英國(guó)醫(yī)生Garrod提出尿黑酸尿癥可能是一種 性遺傳性疾病，是某一代謝環(huán)節(jié)的差錯(cuò)所致。1941年Beadle,Tatum提出了一個(gè) 一個(gè)酶的概念，明確了機(jī)體的所有生化過(guò)程都是在遺傳控制下進(jìn)行的，每個(gè)生化反應(yīng)受控于一個(gè)特定的 ，確立了生化遺傳學(xué)領(lǐng)域。1948年Gibson

了首例遺傳性酶病—血紅蛋白黃遞酶缺乏所致高鐵血紅蛋白血癥。隨后相繼發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起糖原累積癥（I）型，苯丙氨酸羥化酶缺乏導(dǎo)致苯 尿癥。Pauling在研究鐮狀細(xì)胞貧血時(shí)，提出了分子病的概念。后來(lái)證實(shí)這種血紅蛋白（HbS）的異常是由于β珠蛋白鏈單個(gè)氨基酸置換的結(jié)果。分子病：是指蛋白質(zhì)異常所引起的疾病，即蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常所引起的疾病。性蛋白病酶蛋白病受體蛋白病膜蛋白病凝血因子病免疫球蛋白缺陷病膠原蛋白病血紅蛋白病(hemoglobinopathy)(一)正常血紅蛋白的組成、分子結(jié)構(gòu)：類(lèi)α鏈（α、ζ鏈）類(lèi)β鏈（ε、β、Gγ、Aγ和δ鏈）發(fā)育 血紅蛋白類(lèi)型 分子組成胚胎ζ2ε2

α2ε2ζ

Gγ

,ζAγ2

2

2

2α

Gγ

,αAγ2

2成人Hb

Gower1Hb

Gower2Hb

PorlandHb

FHb

AHb

A22

2α2β2α2

2珠蛋白的發(fā)育演變(二)珠蛋白的結(jié)構(gòu)及表達(dá)α

珠蛋白β

珠蛋白血紅蛋白(三)血紅蛋白病的分類(lèi)和分子基礎(chǔ)異常血紅蛋白?。╝bnormalhemoglobin）：是指由于珠蛋白 突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，臨床表現(xiàn)者稱(chēng)為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。地中海貧血（thalassemia)：由于珠蛋白 缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈 ，造成α鏈和非α鏈 失去平衡而導(dǎo)致的溶血性貧血。1.異常血紅蛋白病的類(lèi)型：1）鐮形細(xì)胞病2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。鹤冃灾榈鞍仔◇w（Heinz小體）血紅蛋白M病氧親和力改變的血紅蛋白病2.異常血紅蛋白的分子基礎(chǔ)：1).單個(gè)堿基置換錯(cuò)義突變：鐮形細(xì)胞貧血

HbS

GAGGTG

（谷纈）無(wú)義突變：144145146147正常血紅蛋白AAGUAUCACUAA（Hb

A）賴(lài)?yán)医M（終止）異常血紅蛋白(HbMcKees-Rock)AGG賴(lài)UAA（終止）2).移碼突變…138

139

140

141

142

…

146

147正常血紅蛋白

…UCC

AAA

UAC

CGU

UAA…UCG

GUA(Hb

A)

絲

賴(lài)

酪

精

（終止）異常血紅蛋白

…UCA

AAU

ACC

GUU

AAG…CGG

UAA(Hbwayne)

絲

門(mén)冬

蘇

纈 賴(lài)

…

精（終止）（3）終止突變正常血紅蛋白141

142

143CGU

UAA

GCU144GGA145GCC146UCG

…173UAAHb

Constant精（終止）CGU

CAA

GCUGGAGCCUCG

…終止UAASpring精

谷胺

丙甘丙絲終止整碼突變

HbLeidenHbGrady融合β鏈第6位或第7位氨基酸缺失鏈第116位 （苯丙-蘇-脯）3.地中海貧血:4.地中海貧血的類(lèi)型:1)α地中海貧血(1)HbBart’s水腫綜合征：--/--α0/α0正

常

αα/αα(4)

型地中海貧血：α-/αααA/αAα+/αA(3)輕型(

)α地貧：αα/-

-αA/α0α-/α-(2)血紅蛋白H?。害?/--或ααT/--α+/α+α+/α0圖

Hb

Bart’s水腫綜合癥α地中海貧血的分子基礎(chǔ)：1)

常見(jiàn)缺失2)

非缺失型（點(diǎn)突變）α

–地中海貧血的分子基礎(chǔ)一、α-珠蛋白

缺失1、東南亞缺失型：缺失長(zhǎng)度約為20kb，α1、α2都已缺失，完全不能

α鏈。2、右側(cè)缺失型：缺失α2

的3’端和α1

的5’端，形成有α1的3’端和α2的

5’端構(gòu)成的融合

。3、左側(cè)缺失型：

整個(gè)α2

缺失，但α1

保持完整，缺失片段的長(zhǎng)度為4.2kb。二、

α-珠蛋白 點(diǎn)突變引起α–地中海貧血的點(diǎn)突變較少，已明確的有32種2)

β地中海貧血β鏈β

0地貧：完全不能β+地貧：能部分β鏈（5%-30%）重型β地中海貧血:β0/β0

、β+/β+、δ

β0/δβ0輕型β地中海貧血:β0/βA、β+/βA

、δ

β0/βA中間型β地中海貧血:β+(高F)/β+(高F)β