藥物制劑處方設計

關于藥物制劑處方設計第1頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六本章要求

掌握藥物制劑處方設計前工作的內容了解藥物理化性質及各參數對處方設計的意義了解處方優(yōu)化的方法了解新藥制劑的研究與申報的基本內容第2頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六2本章內容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物制劑處方前工作第三節(jié)處方研究第四節(jié)藥品注冊第3頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六3一、藥物制劑研究的基本過程和內容第一節(jié)概述原料藥的理化性質、生物學性質、相容性、相關輔料性質的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應性處方設計處方篩選、優(yōu)化制備工藝研究包裝、質量、穩(wěn)定性研究文獻調研、實驗處方前工作注冊第4頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六4二、制劑設計的基本原則此外，還應考慮降低成本，簡化制備工藝

安全性（safety）有效性（

effectiveness）可控性（

controllability）穩(wěn)定性（

stability）順應性（

compliance）第5頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六5處方前工作主要內容原料藥的理化性質、生物學性質、相容性、相關輔料性質的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應性文獻調研、實驗處方前工作第二節(jié)藥物制劑處方前工作第6頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六6一、文獻檢索

是處方前工作首先面臨的一個非常重要的內容。檢索工具：是指用于報道、存貯和查找文獻線索的工具。檢索工具分類按檢索手段按出版形式按著錄形式第7頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六7藥學網絡檢索工具（一）光盤檢索1.IPA光盤檢索

IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學會)1970年創(chuàng)建,750多種雜志,在藥理學、藥物評價和藥劑學等方面有獨特優(yōu)勢。第8頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六82.

Drugs&Pharmacology光盤數據庫是荷蘭愛爾塞維爾（Elsevier）科學出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學數據庫,共錄有關藥物和藥理方面文摘151.1萬條，每季更新約3萬條。內容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途，以及藥理學、藥物動力學和藥效學的臨床和實驗研究。第9頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六93.Medline光盤數據庫美國國立醫(yī)學圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學數據庫存，1966年，70個國家和地區(qū)，約4000種生物醫(yī)學及相關學科期刊。4.中國生物醫(yī)學文獻光盤數據庫（CBMdisc）中國醫(yī)學科學院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學醫(yī)學文獻數據庫,1983年,900多種中國期刊，內容涉及基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學、藥學、中醫(yī)學及中藥學等生物醫(yī)學的各個領域。第10頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六105.

中國科技期刊光盤數據庫

1989年中國科學情報所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。第11頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六11第12頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六12第13頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六13（二）網絡檢索通用搜索引擎通過數據庫檢索網上專利檢索網上醫(yī)藥相關論壇第14頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六141.通用搜索引擎GoogleBaiduyahoo第15頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六152.通過數據庫檢索

清華同方學術期刊網

維譜全文數據庫

萬方數據庫

中文數據庫：第16頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六16ScienceDirectMedline

Springer

WileyInterScience：外文數據庫：第17頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六173.網上專利檢索（免費全文）

中華人民共和國國家知識產權局專利檢索系統(tǒng)

美國專利與商標局專利數據庫（USPTO）

歐洲網上專利數據庫

第18頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六184.網上醫(yī)藥相關論壇丁香園

清風小木蟲

/bbs/

藥聯(lián)盟

第19頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六19二、藥物理化性質的測定溶解度（Solubility）和pKa分配系數（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸濕性（hygroscopicity）粉體學性質穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學特征第20頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六20（一）溶解度（Solubility）和pKa

1.

測定溶解度和pKa的意義

1）溶解度：在一定的溫度下，測定達到平衡時藥物的濃度。

在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收第21頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六21

Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內（37℃），藥物在水中的溶解度：

當>10mg/ml時，吸收不會受限在1~10mg/ml時，可能出現吸收問題當<1mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式第22頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六222）pKa值：解離常數對藥物的溶解特性和吸收特性很重要大多數藥物是有機的弱酸和弱堿：

pH不同→溶解度及存在的形式不同；解離型→不能很好地通過生物膜被吸收非解離型→可有效地通過類脂性生物膜被吸收第23頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六23

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物：弱堿性藥物：上述兩式可用來解決如下問題：根據不同pH值時所對應的藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預測任何pH條件的藥物的溶解度有助于選擇藥物的合適鹽。預測鹽的溶解度和pH值的關系。

第24頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六242.

溶解度和pKa的測定1）溶解度的測定

特性溶解度（intrinsicsolubility）不含任何雜質的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質發(fā)生相互作用所測的溶解度。平衡溶解度（equilibriumsolubility）一般情況下（H2O,0.9%NaCl,pH7.4PBS）測定的溶解度，亦稱為表觀溶解度（apparentsolubility）。方法：一定溫度下，過量藥物置于欲測定的溶劑內測定，一般需平衡60~72h

第25頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六252）pKa的測定

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物：弱堿性藥物：上述兩式可用來解決如下問題：根據不同pH值時所對應的藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預測任何pH條件的藥物的溶解度有助于選擇藥物的合適鹽。預測鹽的溶解度和pH值的關系。

第26頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六262）pKa的測定——滴定法

pKa即為50%的酸被中和時的pH值比如：測定某弱酸性藥物的pKa第27頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六27（二）分配系數（PartitionCoefficient,P）1.

定義

P代表藥物分配在油相與水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子親脂性的量度。2.測定意義

預測同系列藥物的體內吸收有助于藥物從樣品中特別是生物樣品（血、尿）中的提取。有助于選擇HPLC的色譜柱、TLC薄層板和流動相等。第28頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六283.分配系數測定查閱P值時，應注意測定數據的來源，因測定方法或溶劑不同，P值差別很大。第29頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六29（三）多晶型（polymorphism）1.

多晶型研究的重要意義藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。

化學成分相同，晶格結構不同密度、熔點穩(wěn)定性、溶解度、溶出速度、有效性、流動性、可壓性等制備工藝、吸收、生物利用度、有效性、穩(wěn)定性等第30頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六302.

晶型的基本分類

穩(wěn)定型：低能態(tài)，熔點高，溶解度小，溶出速度亦小

亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點低，溶解度大，溶出速度亦大

假晶型或溶劑化物：水分子或溶劑分子以一定的計量比結合在化合物的晶格中

無定形：分子的無序排列（堆積）形成，結晶度為零第31頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六313.

多晶型轉化的影響因素

濕度水、溶劑溫度附加劑機械力

無味氯霉素多晶型轉換示意圖第32頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六324.

在制劑過程中的多晶型現象

溶劑的應用研磨和粉碎制粒干燥、噴霧干燥和冷凍干燥固態(tài)分散技術球形結聚第33頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六335.

研究多晶型的方法

溶出速度法

X射線衍射法紅外分析法熱臺顯微鏡差示掃描量熱法（DSC）與差示熱分析法（DTA）第34頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六34（四）吸濕性（hygroscopicity）1.定義藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（RH）的大小。RH↑→吸濕↑臨界相對濕度（CriticalRelativeHumidity，CRH）水溶性藥物在RH較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當RH增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的RH稱為CRH第35頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六352.應用

絕大多數吸濕性藥物，在RH30%~45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以下條件。

泡騰制劑對水分特別敏感，RH應在低于40%的條件下制備和貯存。膠囊劑，使內容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內容物的相對吸濕性決定了水分轉移方向。第36頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六363.

吸濕性測定將藥物置于已知相對濕度的環(huán)境中（貯于具有飽和鹽溶液的干燥器中），一定的時間間隔稱重，測定吸水量（增重）。飽和溶液的相對濕度第37頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六37（五）粉體學性質1.

定義藥物的粉體學性質包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。流動性——散劑的分劑量、片劑的壓片藥物的孔隙率、孔隙徑及孔隙的形狀——崩解、溶出乃至吸收有影響。2.影響選擇粉體學性質優(yōu)良的輔料改善主藥的粉體性質

第38頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六38（六）藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需）影響因素：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）。考察方法：影響因素、加速試驗（中國藥典規(guī)定）措施：處方：工藝（固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑，干法制粒

>濕法制粒工藝，包衣制劑>未包衣制劑）包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）第39頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六39（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究1.目的有助于處方設計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2.研究方法

1）影響因素法、熱分析法

2）文獻調研第40頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六40（八）藥物的生物藥劑學特征藥物的吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素→設計合適的給藥途徑和劑型分布第41頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六41三、給藥途徑和劑型的選擇

藥物的理化性質和生物學性質臨床治療的需要臨床用藥的順應性第42頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六42第三節(jié)處方研究

處方研究包括：

處方組成考察（原料藥、輔料）處方設計處方篩選和優(yōu)化第43頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六43一、處方組成考察（一）原料藥（二）輔料1.理化性質2.生物學特征3.相容性研究：藥物-輔料、藥物-藥物1.輔料選擇的一般原則2.相容性研究：輔料-輔料，輔料-藥物3.理化性質研究4.合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便要求的最低用量無不良影響第44頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六44二、處方設計

列出幾個基本合理處方（預實驗）→初步確定三、處方篩選和優(yōu)化1.篩選優(yōu)化的指標

制劑的基本性能（不同制劑考察項目不同）制劑的穩(wěn)定性臨床藥動學、藥效學研究第45頁，共52頁，2022年，5月20日，7點30分，星期六452.優(yōu)化的方法

優(yōu)化參數（限制和非限制性）正交設計（多因素、多水平）均勻設計（次數少、數據少）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）