藥物代謝與排泄

關(guān)于藥物代謝與排泄第1頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物代謝藥物在體內(nèi)被吸收，分布的同時，伴隨著藥物在化學(xué)上的轉(zhuǎn)化，稱為代謝。機體攝取的藥物或因某種原因在機體內(nèi)生成異常成分時，必須轉(zhuǎn)變成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，變成極性大的物質(zhì)便于排泄，這就是代謝的過程。藥物代謝通常使藥物失去活性，也可以產(chǎn)生有活性的代謝物或使無活性藥物活化。第2頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六代謝部位1.肝——體內(nèi)最重要的代謝部位，肝細(xì)胞微粒體中有一些代謝酶，對藥物體內(nèi)代謝起催化作用。2.消化道——胃腸中有酶，微生物，胃腸pH.有些藥物的代謝物經(jīng)膽汁排入腸中，經(jīng)腸道菌叢轉(zhuǎn)變?yōu)樵魏笥直晃者M(jìn)入腸肝循環(huán)，使作用時間延長，同時也增加了肝內(nèi)藥酶負(fù)擔(dān)。第3頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物代謝酶肝微粒體藥物代謝酶

肝微粒體是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的細(xì)胞狀結(jié)構(gòu)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)有兩種，一種為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，對蛋白質(zhì)合成起重要作用；另一種為滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)果，其代謝活性高。非微粒體酶第4頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六肝微粒體藥物代謝酶哺乳動物肝微粒體中存在一類氧化反應(yīng)類型極為廣泛的氧化酶系，稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶，是一族最重要的氧化酶。在藥物代謝中P-450是最重要的酶系。P-450是人們在肝臟微粒體中發(fā)現(xiàn)的一種色素（P)它在還原狀態(tài)下與CO結(jié)合，在450nm處有明顯的吸收，故得名。第5頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六非微粒體酶少數(shù)藥物是由非微粒體酶代謝的。除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其它縮合，以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)均為非微粒體酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺類藥物都是通過這些酶的作用而代謝的。凡結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都是由這組酶系代謝。第6頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六非微粒體酶主要類型細(xì)胞漿可溶部分的酶系：這類酶系包括醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的還原酶等。線粒體中的酶系：包括胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。血漿中酶系：酰胺酶、磷酸酶和膽堿酯酶等。消化道和消化道菌叢產(chǎn)生的酶，前者以結(jié)合酶為主，后者以還原酶為主。第7頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六代謝反應(yīng)

第一相反應(yīng)——引入官能團(tuán)，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化還原，水解生成極性基團(tuán)。第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)，化合物的極性基團(tuán)或由于第一相反應(yīng)生成極性基團(tuán)與機體成分結(jié)合。（第一相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄）。第8頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)第9頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六氧化反應(yīng)1、非微粒體酶系的藥物氧化醇醛的氧化嘌呤類的氧化作用胺的氧化作用

2、微粒體酶系的藥物氧化側(cè)鏈烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化N-氧化、S-氧化脫氨基化脫硫作用第10頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六醇醛的氧化（肌肉松弛藥---麥酚生,醇被氧化成羧酸）第11頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六嘌呤類的氧化作用（黃嘌呤氧化酶參與下）第12頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六胺的氧化作用（單胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脫胺，并進(jìn)一步氧化成羧酸）第13頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六側(cè)鏈烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后進(jìn)一步氧化生物醛或酸）第14頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六O、N、S-烷基的氧化第15頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化（對羥基化）第16頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六N-氧化、S-氧化（可導(dǎo)入硫氧鍵各氮氧鍵）

第17頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六脫硫作用（硫被氧取代）第18頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六

還原反應(yīng)羰基的還原（由非微粒體酶催化）硝基的還原（由微粒體酶催化）偶氮化合物的還原（由微粒體酶催化）第19頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六羰基的還原（由非微粒體酶催化,醛酮化合物可被醛酮還原酶所催化，分別還原成伯醇和仲醇。）第20頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六硝基的還原偶氮化合物的還原第21頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六水解反應(yīng)酯的水解酰胺的水解酰肼的水解第22頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六酯的水解第23頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六酰胺的水解第24頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六第二相反應(yīng)（與機體的內(nèi)源性成分發(fā)生結(jié)合反應(yīng)）㈠葡萄糖醛酸結(jié)合。㈡硫酸結(jié)合。㈢氨基酸結(jié)合。㈣醋酸結(jié)合。㈤甲基結(jié)合。第25頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六㈠葡萄糖醛酸結(jié)合（與含有-OH,-COOH,-NH,-SH基團(tuán)的化合物結(jié)合）

N-葡萄糖醛酸苷第26頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六酯型葡萄糖醛酸苷第27頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六醚型葡萄糖醛酸苷第28頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六㈡硫酸結(jié)合（硫酸結(jié)合的基團(tuán)主要是羥基和氨基。與羥基結(jié)合的稱為硫酸酯，與氨基結(jié)合的稱為氨基磺酸酯）第29頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六㈢甘氨酸結(jié)合

（主要與羧酸結(jié)合，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象）第30頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六㈣醋酸結(jié)合（乙?；^程，其中主要是將乙?；D(zhuǎn)移至伯胺上，尤其是芳香胺類）第31頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六㈤甲基結(jié)合（甲基來源于蛋氨酸，催化該反應(yīng)為甲基轉(zhuǎn)移酶，其代謝物極性降低）第32頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物代謝與藥理活性的關(guān)系

㈠代謝使藥物失去或降低藥理活性。㈡代謝使藥物具有或增加藥理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：慶大霉素、蘇拉明代謝物具有毒性的:非那西丁、農(nóng)藥硫磷代謝物具有藥理活性。保泰松、潑尼松、嗎啡第33頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六影響代謝的生理性因素1.種屬差異。

2.性別。

3.年齡。

4.個體差異。

5.疾病。

6.飲食。

第34頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六種屬差異不同種屬之間，藥物代謝速度、代謝途徑有較大差別。羥基保泰松的代謝速度人與狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代謝中，大鼠進(jìn)行羥基化，兔進(jìn)行脫氨基反應(yīng)。人則以原形和脫氨基化物從尿中排泄。第35頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六性別雌性動物比雄性動物對藥物的感受性更強，因為雄性動物的藥物代謝適應(yīng)性比雌性高。老齡性別差異不明顯新生雄性大鼠去勢后，特有的固醇1，6a-羥化酶等活性下降，性別差異消失。第36頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六年齡（新生兒代謝慢）第37頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六個體差異當(dāng)給與相同劑量同種藥物時，常出現(xiàn)藥理效應(yīng)的顯著差別。例如給異煙肼后，白種人中常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較低?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因素決定的。第38頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六疾病如果疾病引起肝功能障礙，則藥物代謝能力會出現(xiàn)下降。肝硬化病從服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。第39頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六飲食飲食中的蛋白質(zhì)對藥物代謝活性有所影響。一般禁食、低蛋白或無蛋白食物可使P-450以及NADPH-細(xì)胞色素C還原酶的活性降低。高蛋白食物可使藥物代謝酶活性明顯增加。食物中脂肪或維生素缺乏時，藥物代謝酶的活性降低。第40頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六影響代謝的其它因素合并用藥給藥途徑的影響給藥劑量和劑型的影響第41頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六合并用藥一般劑量下一次給藥不足以引起酶的誘導(dǎo)和抑制，但長期用藥會出現(xiàn)。有酶誘導(dǎo)作用的藥物，可增強酶活性，導(dǎo)致藥物代謝速度加快，從而達(dá)不到理想治療效果。有酶抑制作用的藥物，可使酶活性下降，導(dǎo)致全用藥物的代謝水平下降，出現(xiàn)毒副作用。第42頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六給藥途徑的影響血管內(nèi)無肝臟首過作用口服首過作用最強肺部、口腔、鼻粘膜、皮膚給藥時首過作用較少。第43頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六劑型的影響人口服不同劑型水楊酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混懸劑31.8％，顆粒劑73.0%。由于顆粒劑吸收前要崩解、溶出，吸收較慢，避免飽和。第44頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六給藥劑量的影響

（代謝酶的飽和性）第45頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制㈠促進(jìn)藥物代謝（酶促作用）。給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強，因此促進(jìn)藥物代謝稱酶誘導(dǎo)。引起誘導(dǎo)的化合物稱誘導(dǎo)劑。㈡抑制藥物代謝（酶抑作用）某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導(dǎo)致后者的藥理活性及毒副作用增強，這種藥物稱為抑制劑。第46頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六酶促作用第47頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六前體藥物前體藥物其本身并沒有藥理活性，但經(jīng)體內(nèi)代謝后產(chǎn)生具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。例如百浪多息是歷史上一個有名的藥物，它本身沒有抗菌活性，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺胺后卻對細(xì)菌感染有效。第48頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六代謝飽和性和部位性

(在胃腸道某一特定部位被代謝的藥物，可根據(jù)其代謝部位設(shè)計減少藥物代謝的制劑。例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指腸，而其主要代謝酶脫羧酶活性最高處于小腸回腸末端）第49頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六代謝抑制劑與制劑設(shè)計

加入代謝抑制劑來提高另一個藥物的療效，例如：多巴與甲基多巴肼（10：1）多巴與鹽酸羥芐絲肼（4：1）第50頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六第51頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六劑型改變

如硝酸甘油片無效，改成舌下片、軟膏、貼膏。第52頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六五、藥物排泄第53頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物排泄

藥物排泄：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程。藥物排泄過程的正常與否關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時間，從而嚴(yán)重影響到藥物的作用。第54頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六排泄途徑腎臟排泄膽汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺第55頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎的解剖結(jié)構(gòu)第56頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎單位的基本功能腎小球是動靜脈交匯的毛細(xì)血管團(tuán)，這部分毛細(xì)血管血壓較其它部位高，又有較大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物質(zhì)都可濾過，輸入腎小管。近曲小管上皮細(xì)胞與小腸上皮細(xì)胞類似，在管腔側(cè)具有刷狀緣結(jié)構(gòu)，有利于吸收。重吸收分泌要經(jīng)過刷狀緣膜和側(cè)底膜二步過程。第57頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎臟排泄

機理復(fù)雜：包括腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管重吸收。第58頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物排泄示意圖第59頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎小球濾過腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血壓高，管壁上微孔較大（7-10nm），故除血球和蛋白質(zhì)外的一般物質(zhì)均可無選擇性地濾過。藥物以膜孔擴散方式濾過，濾過率較高，但藥物與血漿蛋白結(jié)合，則不能濾過。第60頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎小管分泌指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀膜向管腔一側(cè)流出。近曲小管中分別具備有機陰離子和有機陽離子輸送系統(tǒng)。這一過程為主動轉(zhuǎn)運，逆濃度梯度，需載體能量，有飽和與競爭抑制現(xiàn)象。第61頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)為許多有機弱酸所共同的腎分泌排泄機制，代表物質(zhì)為對氨基馬尿酸(PAH)，分泌磺胺類、馬尿酸、?；被岬?。陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)為許多有機胺類化合物所擁有的腎分泌排泄機制，代表物質(zhì)為N-甲基煙酰胺，嗎啡等。第62頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六第63頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎小管重吸收人體每天腎血流量約1700-1800L，腎小球濾過170-180L,但尿量約1.5L，可見濾過的水的絕大部分（99％)被重吸收。大多藥物從腎小管遠(yuǎn)曲小管重吸收，分為主動與被動兩種，脂溶性藥，非解離性藥物吸收多。藥物大多經(jīng)被動重吸收返回體內(nèi)第64頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六影響藥物重吸收的因素藥物的脂溶性尿液pH尿量第65頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多藥物代謝后，水溶性大，重吸收減少，有利于機體將其清除。第66頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六尿液pH近曲小管中液體的pH與血漿中的pH值相同（7.4）遠(yuǎn)曲小管中pH與尿液相同（）遠(yuǎn)曲小管尿液和血液之間有一個大的pH梯度。第67頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六pH分配理論酸化的尿液有利于弱酸性藥物的吸收而減少弱堿性藥物的吸收。堿化尿液，弱酸藥物的腎清除率增加，因為藥物離子反而不能被重吸收。第68頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六pH對磺胺類清除的影響很顯著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人體中生物半衰期由11.4減少到4.2小時。服用碳酸氫鈉后，磺胺乙噻二唑消除速率是原來的2倍。第69頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六尿量由于是被動轉(zhuǎn)運，重吸收速率依賴于腎小管內(nèi)液的藥物濃度。尿量增加時，藥物濃度下降，減少重吸收，尿量減少時，藥物濃度增加而重吸收量也增加。第70頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六尿量增加，清除率增大第71頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六尿量增加，重吸收減少第72頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六影響腎排泄因素1.

血漿蛋白結(jié)合率。（上升，腎排泄下降）。2.

尿液pH與尿量。3.

合并用藥。4.

藥物代謝。5.

腎臟疾病。第73頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物血漿蛋白結(jié)合率

藥物血漿蛋白結(jié)合率高,則腎排泄速度下降。另外,如果合用藥物可與血漿蛋白競爭性結(jié)合,會極大影響非結(jié)合型藥物的濃度,從而影響腎排泄速率。第74頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六尿液pH和尿量弱酸和弱堿性藥物的解離度隨尿液pH值而變化,從而影響藥物在腎小管的重吸收。尿量的多少影響到藥物濃度,也會影響排泄速率第75頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六合并用藥如果同時使用在腎小管近曲小管中經(jīng)同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動分泌的藥物時,由于競爭性抑制,可使腎小管分泌下降。如丙磺舒對有機酸藥物的主動分泌是較強的抑制劑。第76頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六藥物代謝藥物經(jīng)代謝后,大多水溶性增加,腎小管重吸收下降,有利于從腎臟排出。但甲基化和乙?；磻?yīng)可使代謝物極性下降,不利于藥物的排泄。第77頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腎臟疾病對腎排泄有很大影響隨腎病癥狀加重，腎清除率會出現(xiàn)下降。腎小球腎炎會使腎小球濾過率明顯下降。腎功能不全時，腎小管主動分泌和重吸收功能都顯著下降。第78頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六血液透析血液透析,又稱“人工腎”治療,用于腎功能衰竭時從病人血液中人為地將廢物透析出來。該過程中血液流經(jīng)離子溶液環(huán)境的半透膜,含氮廢物以及某些藥物從血液中透析出來。因此,血透是腎衰病人進(jìn)行藥物排泄的重要途徑。該技術(shù)對于符合下列條件的藥物有重要意義:①有較好的水溶性;②與血漿蛋白結(jié)合不緊密;③分子量低(小于500);④分布容積小。第79頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六膽汁排泄藥物及其代謝物除了主要為尿排泄外,通過膽汁排泄也是主要的消除途徑。機體中重要的藥物如維生素A、D、E、性激素、甲狀腺素及這些藥物的代謝產(chǎn)物從膽汁中的排泄非常顯著。因此,膽汁排泄對藥物的血藥濃度、藥物療效的強度及持續(xù)時間無疑有重要的影響。第80頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六膽汁排泄過程膽汁是由肝細(xì)胞不斷生成的,生成后由肝管流出,經(jīng)膽總管流至十二指腸,或由肝管轉(zhuǎn)運入膽囊管而貯存于膽囊,當(dāng)消化時再由膽囊排出至十二指腸上部。成年人一晝夜分泌的膽汁約800~1000ml藥物從血液向膽汁排泄時,首先由血液進(jìn)入肝細(xì)胞并繼續(xù)向毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運第81頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六排泄機理藥物向膽汁轉(zhuǎn)運機制可分為被動擴散主動轉(zhuǎn)運第82頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六被動擴散

血液中藥物向膽汁被動擴散轉(zhuǎn)運有兩種途徑:1、藥物通過細(xì)胞膜小孔進(jìn)行擴散;2、藥物在膜的脂質(zhì)部分?jǐn)U散。肝細(xì)胞膜和肝內(nèi)的竇狀隙的內(nèi)壁上都有許多微孔,藥物透過這種微孔的速度受分子量大小影響。第83頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六主動分泌當(dāng)膽汁中的藥物濃度顯著高于血漿中的濃度時,則藥物由血液向膽汁的轉(zhuǎn)運存在著主動轉(zhuǎn)運的分泌機制。這種機制的特點也有:①存在飽和現(xiàn)象;②能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運;③與相同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物共存時將出現(xiàn)競爭性抑制;④受代謝抑制劑的抑制。第84頁，共91頁，2022年，5月20日，4點2分，星期六腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)是指在膽汁中排泄的藥物