真實(shí)世界研究從數(shù)據(jù)RWD到證據(jù)RWE交流材料課件

真實(shí)世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）

真實(shí)世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）1目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展

二、RWS可以解決的問(wèn)題三、以高質(zhì)量的RWS建立RWE

目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展二、RWS可以解201RWS的內(nèi)涵與法規(guī)

境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過(guò)程RWS的內(nèi)涵、類型01RWS的內(nèi)涵與法規(guī)境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過(guò)程3發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究安全性研究處方、劑型、工藝、質(zhì)量研發(fā)時(shí)長(zhǎng)X年2-3年IND提交申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究臨床研究（RCT）第一階段：I期第二階段：II期第三階段：III期NDA申請(qǐng)新藥上市新藥監(jiān)測(cè)期上市后拓展毒性劑量的確認(rèn)，PK：健康受試者（腫瘤和艾滋用藥除外）有效劑量和療效的確定：患者最佳劑量、有效性和安全性：患者5-10

年賦形劑的選擇新劑型組方及分析方法的確定試驗(yàn)用藥的試產(chǎn)以大小鼠進(jìn)行研究用來(lái)確認(rèn)3-5年失敗失敗放棄化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)分析檢驗(yàn)方法確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn)－光照、溫度、濕度大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)討論MTD

(

最大耐受劑量

)

和LD50LD50指能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡的藥物劑量計(jì)算治療指數(shù)

(TI

)=LD50/ED50了解大范圍使用時(shí)的安全性發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)生殖能力的影響胚胎毒性致畸性圍產(chǎn)期及產(chǎn)后毒性對(duì)哺乳的影響急性毒性

?亞急性毒性長(zhǎng)期毒性生殖毒性血液學(xué)組織學(xué)病理活檢鏡檢致癌致突變遺傳毒性抗原刺激局部刺激性細(xì)菌試驗(yàn)體外動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)血液系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究（PK）藥效動(dòng)力學(xué)研究（PD）3-5C年HIMA2021會(huì)議資料?發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥

發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)4CMC臨床前臨

床法規(guī)要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立對(duì)藥物的安全性認(rèn)知尋找有效性證據(jù)與邊界確認(rèn)有效性證據(jù)與邊界建立更廣泛的安全性認(rèn)知拓展產(chǎn)品應(yīng)用范圍許可上市銷售管理

CMC臨床前臨床法規(guī)要求I期II期IV期生命周期II5關(guān)鍵性概念（來(lái)源于NMPA指導(dǎo)原則）真實(shí)世界研究（RWS）：針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD）或匯總的衍生數(shù)據(jù)，通過(guò)恰當(dāng)和充分的分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品或者治療手段的使用價(jià)值以及潛在獲益-

風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（

Realworld

evidence，RWE）。真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）：

傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來(lái)源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵性概念（來(lái)源于NMPA指導(dǎo)原則）真實(shí)世界研究（RWS）：6不同類型的臨床研究對(duì)真實(shí)世界的反映Meta分析隨機(jī)對(duì)照研究RCT實(shí)用性臨床研究PCT前瞻性觀察性研究回顧性觀察性研究法國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Schwartz

與Lellouch提出臨床試驗(yàn)應(yīng)分為兩類：RCT為解釋性試驗(yàn)：在理想條件下、精確定義干預(yù)措施、嚴(yán)格篩選受試者的臨床試驗(yàn)，用于確證干預(yù)的生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）；實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可納入多樣化受試者、多個(gè)醫(yī)院、可進(jìn)行多種措施比較、可觀察多結(jié)局，常用于評(píng)估干預(yù)措施現(xiàn)

實(shí)條件下的效果（effectiveness）。

不同類型的臨床研究對(duì)真實(shí)世界的反映Meta分析隨機(jī)對(duì)照研究R7RC

T

試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法解決的問(wèn)題RWD中看到截然不同的臨床實(shí)踐：患者個(gè)體、生活方式的差異治療條件的差異醫(yī)療技術(shù)水平的差異經(jīng)濟(jì)條件的差異RWD中看到與RCT不盡相同的信號(hào)和結(jié)論RCT證據(jù)級(jí)別最高，開展條件非常嚴(yán)苛得出的結(jié)論是藥物生物學(xué)效能（Efficacy）RWS得到的是藥物或者治療的實(shí)際效果（Effectiveness）很多時(shí)候生物學(xué)效能不能完全體現(xiàn)實(shí)際效果RWS是對(duì)RCT的補(bǔ)充：如何從生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）反應(yīng)出效果（effectiveness）？如何從內(nèi)部真實(shí)性推論出外部真實(shí)性？如何從“代表性”人群過(guò)渡到廣大患者群體？

RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法解決的問(wèn)題RWD中看到截然不同的臨床實(shí)8

9C

RC任何一個(gè)數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！

CRA

入組、入組、入組！

陪同檢查，保留每一份單據(jù)；

預(yù)約隨訪；

錄入數(shù)據(jù)，協(xié)助修改錯(cuò)誤；

研究文件簽字、蓋章；

協(xié)助費(fèi)用報(bào)銷；

入組、入組、入組！

受試者權(quán)益保護(hù)；

1

0

0

%

數(shù)據(jù)溯源S

D

V

；時(shí)間、數(shù)學(xué)、醫(yī)學(xué)邏輯性、一致性核查；

A

患者

vs

B

患者A

醫(yī)生

vs

B

醫(yī)生A

設(shè)備

vs

B

設(shè)備A

醫(yī)院

vs

B

醫(yī)院A

時(shí)間段

vs

B

時(shí)間段CRC任何一個(gè)數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！CRA入組、10真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展

2016年12月：美國(guó)會(huì)通過(guò)《21st

Century

Cures

Act》，明確FDA可以在合適情況下使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real

World

Data,

RWD）作為醫(yī)療器械與藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。2017年8月：FDA發(fā)布《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》。2017年10月：NMPA出臺(tái)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)藥品、醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出：為了滿足臨床急需的藥品、醫(yī)療器械使用需求，加快審評(píng)審批，允許附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。此類研究可納入真實(shí)世界研究范疇。2018年8月：吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)和中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組共同發(fā)布《中國(guó)真實(shí)世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》發(fā)表兩篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管領(lǐng)域充分利用患者注冊(cè)登記數(shù)據(jù)來(lái)改善療法和臨床實(shí)踐。真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2016年111真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月：NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探索RWE的評(píng)價(jià)原則，提出參考意見。2020年9月：

NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》2020年11月：

NMPA發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2020年12月：國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布IIT(研究者發(fā)起的臨床研究)管理辦法意見稿2021年4月：NMPA藥品審評(píng)中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月1202RWS可以解決的問(wèn)題FDA基于RWS批準(zhǔn)的案例一個(gè)境內(nèi)特殊審批的案例以RWS推動(dòng)臨床治療方案優(yōu)化

02RWS可以解決的問(wèn)題13FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例

藥名批準(zhǔn)時(shí)間適用范圍RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，輝瑞數(shù)據(jù)庫(kù)Brineura2019.04CLN2,2型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥單臂試驗(yàn)，自然歷史對(duì)照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克細(xì)胞癌）單臂多中心試驗(yàn)，自然歷史對(duì)照Vistogard2015.12癌癥化療用藥過(guò)量緊急治療兩個(gè)單臂試驗(yàn)合并分析（60+75）自然歷史對(duì)照（n=25）Blincynto2014.1費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2期多中心單臂試驗(yàn)(n=185)自然歷史對(duì)照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遺傳性軟骨不良綜合征RCT(安慰劑對(duì)照）+單臂試驗(yàn)（歷史對(duì)照）Refludan2014.11肝素誘導(dǎo)血小板減少癥兩個(gè)單臂試驗(yàn)合并分析（82+116）其他治療歷史對(duì)照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療以及慢性高氨血癥的維持治療單臂試驗(yàn)，無(wú)對(duì)照，n=23,

24小時(shí)內(nèi)血氨水平開始降低，并在3天內(nèi)降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(龐培氏病，糖原積累癥2型）單臂試驗(yàn)（n=18）自然歷史對(duì)照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕見的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌消化道癌癥RCT(安慰劑對(duì)照）+單臂試驗(yàn)（歷史對(duì)照）FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例藥名批準(zhǔn)時(shí)間適用范圍RWE14案例一：

R

WD R

WE 經(jīng)驗(yàn)分享2018年年初完成兒童罕見病，國(guó)內(nèi)尚無(wú)有效治療藥物EMA/FDA

已批準(zhǔn)治療藥物上市，有境外使用數(shù)據(jù)301醫(yī)院兒科持續(xù)10年跟蹤治療，協(xié)助患者獲得境外藥物給予治療積累>2000名兒童的治療信息我們的策略：

利用已有的患者病歷，進(jìn)行回顧性有效性與安全性分析根據(jù)回顧分析獲得的有效性RWE，向NMPA申請(qǐng)國(guó)內(nèi)首仿藥物減免臨床研究，有條件上市設(shè)計(jì)上市后單臂研究方案

案例一：RWD RWE 經(jīng)驗(yàn)分享2018年年初完成15RWD的真實(shí)情況單一中心來(lái)源時(shí)間跨度超過(guò)8

年隨訪間隔不一致評(píng)價(jià)指標(biāo)前后不一缺失、錯(cuò)誤、自相矛盾結(jié)構(gòu)化、非結(jié)構(gòu)化混雜

RWD的真實(shí)情況單一中心來(lái)源16對(duì)RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清理源數(shù)據(jù)認(rèn)定結(jié)構(gòu)化、一致化缺失、重復(fù)等處理分析數(shù)據(jù)集與編程ITT/FAS/SS查缺補(bǔ)漏雙人計(jì)算交叉核對(duì)研究設(shè)計(jì)回顧性研究目的、數(shù)據(jù)范圍主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃主要指標(biāo)統(tǒng)計(jì)方法模擬TFL統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集表格與圖表統(tǒng)計(jì)結(jié)果解讀對(duì)RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清17統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果18獲得NMPA審評(píng)部門認(rèn)可

獲得NMPA審評(píng)部門認(rèn)可19以R

WE

支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究研究終點(diǎn)，中風(fēng)和死亡發(fā)病率5251例經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)和6640例經(jīng)股頸動(dòng)脈支架術(shù)患者進(jìn)行1:1的PS

matching，最終匹配出基線條件類似的患者3286例

vs.3286例，進(jìn)行KM生存分析；研究結(jié)論，行經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)患者術(shù)后死亡率和中風(fēng)率相對(duì)行經(jīng)股頸動(dòng)脈支架術(shù)患者顯著降低

以RWE支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究20案例二：細(xì)胞制劑R

WS

的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及完成的細(xì)胞治療研究共計(jì)41項(xiàng)41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：細(xì)胞制劑RWS的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及21干細(xì)胞治療CO

VID

19 重癥患者R

WS

的案例1、印度尼西亞專家團(tuán)隊(duì)開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：應(yīng)用靜脈UC-MSCs輔助治療COVID-19危重癥患者，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)向抗炎狀態(tài)調(diào)節(jié)，提高生存率。2、德國(guó)Tubingen大學(xué)醫(yī)院專家團(tuán)隊(duì)開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：MSC輸注治療是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)重癥患者的肺功能。該方法可改善COVID-19嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者的肺功能和整體預(yù)后。3、我們團(tuán)隊(duì)參與的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：UC-MSCs治療COVID-19肺損傷患者是一種安全且可能有效的治療方法。需要進(jìn)行3期試驗(yàn)來(lái)評(píng)估降低死亡率和預(yù)防長(zhǎng)期肺殘疾的效果。

干細(xì)胞治療COVID19 重癥患者RWS的案例1、印22一項(xiàng)前瞻性的RC

T

設(shè)計(jì)研究2020-3月初2020-2月 020-3-07確定參加研

1.0版研究方案

第一例受試者究項(xiàng)目 與EC許可 入組2020-3-26研究方案完成第6次修訂2020-4-02最后一名受試者出院D30隨訪2020-4-10

2020-6-10D90隨訪2021-2月初文章發(fā)表項(xiàng)目執(zhí)行時(shí)間表2020-3月初工作人員到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)2020-3-10遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)上線2020-3-15EDC數(shù)據(jù)庫(kù)上線2020-4-02隨訪系統(tǒng)上線2020-6-23數(shù)據(jù)審核與揭盲一項(xiàng)創(chuàng)新治療的RCT研究臨床實(shí)踐無(wú)法滿足最初的研究設(shè)計(jì)PI

需隨時(shí)掌控進(jìn)度和風(fēng)險(xiǎn)，每天向管理部門匯報(bào)負(fù)責(zé)患者管理的醫(yī)生來(lái)自五湖四海2021-3-31完成

D360隨訪遠(yuǎn)程監(jiān)查，問(wèn)題溝通與解決原始數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、中心化閱片等數(shù)據(jù)管理受試者與隨訪管理統(tǒng)計(jì)分析與報(bào)告

一項(xiàng)前瞻性的RCT設(shè)計(jì)研究2020-3月初2020-2月23前瞻性RC

T 研究方案修改歷史

2020-3-03：2020-3-05：樣本數(shù)由45例擴(kuò)大至60例，

2:1分配主要終點(diǎn)：1）隨機(jī)化入組28天臨床治療指數(shù)（8分等級(jí)）的變化比例2）隨機(jī)化入組后至首次臨床治療指數(shù)降低2分的天數(shù)輸注劑量：每次0.5×106/Kg體重，靜脈注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）輸注劑量：4×10^7/100ml/袋，補(bǔ)充了隨機(jī)、取藥操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：樣本數(shù)由60例擴(kuò)大至90例，2:1

分配入組：18-70歲擴(kuò)大至18-75歲，

“入組前曾符合新型冠狀病毒肺炎重型診斷標(biāo)準(zhǔn)”主要終點(diǎn)：更改為高分辨CT影像學(xué)改變，AI

+

專家組獨(dú)立工作中心閱片；次要終點(diǎn)：增加住院時(shí)間、免疫學(xué)檢查等次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化：曾出現(xiàn)氣促（RR≥30次/分）、靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像學(xué)顯示24-48小時(shí)內(nèi)病灶進(jìn)展>50% 等；次要終點(diǎn)：增加肺功能、體能改善等評(píng)價(jià)指標(biāo)；增加D180、D270、D360等隨訪；指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)獨(dú)立隨訪持續(xù)、長(zhǎng)期隨訪前瞻性RCT 研究方案修改歷史2020-3-03：20224研究執(zhí)行過(guò)程的困難

標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；醫(yī)生醫(yī)療任務(wù)重，經(jīng)常輪換，一個(gè)患者多人管理；所有紙版文件不得離開污染區(qū)，集中管理、集中銷毀；治療制劑為新鮮制備，提前一天由企業(yè)生產(chǎn)、檢驗(yàn)、設(shè)盲、放行，由專人乘高鐵從生產(chǎn)地發(fā)往武漢，專車送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從入組到使用<24

hr；患者管理要求從“應(yīng)收盡收”到“應(yīng)出盡出”；所有患者由社區(qū)負(fù)責(zé)隔離、返診需經(jīng)過(guò)社區(qū)網(wǎng)格員、街道、區(qū)政府、市政府、專項(xiàng)工作組逐級(jí)審批；患者隨訪檢查不得與其他疾病患者直接接觸；隨訪醫(yī)生不是治療負(fù)責(zé)醫(yī)生；不同醫(yī)院的CT設(shè)備不一樣，報(bào)告的結(jié)果格式不相同研究執(zhí)行過(guò)程的困難標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；25有別于傳統(tǒng)RC

T

實(shí)施方式的工作現(xiàn)場(chǎng)

有別于傳統(tǒng)RCT實(shí)施方式的工作現(xiàn)場(chǎng)26解決辦法一：清單式工作微信小程序，每日發(fā)送工作清單，醫(yī)生不熟悉研究方案也不影響產(chǎn)生源數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集、在線監(jiān)查、避免數(shù)據(jù)點(diǎn)遺漏、錯(cuò)誤積累同步人工錄入與

AI

識(shí)別提取CT影像資料集中管理，建立掃描、閱片SOP

解決辦法一：清單式工作微信小程序，每日發(fā)送工作清單，醫(yī)生不27解決辦法二：交互式隨訪與中心閱片管理平臺(tái)

解決辦法二：交互式隨訪與中心閱片管理平臺(tái)28以可靠的R

WD

支持高水準(zhǔn)的研究成果

以可靠的RWD支持高水準(zhǔn)的研究成果29以可靠的R

WD

支持高水準(zhǔn)的研究成果（首次報(bào)告的結(jié)果）

結(jié)果表明，F(xiàn)AS人群中，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后28天實(shí)變病變總體積占全肺體積百分比相對(duì)變化值均值分別為-47.69±45.21%和-21.83±72.22%，組間比較p=0.043（Wilcoxon秩和檢驗(yàn)）組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以可靠的RWD支持高水準(zhǔn)的研究成果（首次報(bào)告的結(jié)果）結(jié)30“三結(jié)合”是中藥臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)古今文獻(xiàn)歷史數(shù)據(jù)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向安全性、有效性的臨床方案設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)、循證證據(jù)（人用經(jīng)驗(yàn)）以RWS為新的研究工具體現(xiàn)中藥特點(diǎn)高質(zhì)量的臨床證據(jù)

“三結(jié)合”是中藥臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)古今文獻(xiàn)歷史3103以高質(zhì)量的R

WS

建立R

WE

高質(zhì)量的RWS的核心要素從RWD到RWE03以高質(zhì)量的RWS建立RWE高質(zhì)量的RWS的核心要32實(shí)用性R

WS

的六要素

實(shí)用性RWS的六要素33以RWS支持審評(píng)、決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床案例經(jīng)驗(yàn)≠真實(shí)世界數(shù)據(jù)≠真實(shí)世界證據(jù)

以RWS支持審評(píng)、決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床案例經(jīng)驗(yàn)34CDE：用于產(chǎn)生RWE的RWD

指導(dǎo)原則（試行）

2021-04只有滿足適用性的RWD經(jīng)恰當(dāng)和充分地分析后才有可能形成RWE

CDE：用于產(chǎn)生RWE的RWD指導(dǎo)原則（試行）202135如何開展一項(xiàng)高質(zhì)量的PC

T

？Step

1Step

2Step

3Step

4需要解決什么樣的臨床問(wèn)題？治療領(lǐng)域、干預(yù)措施等是否符合現(xiàn)實(shí)的臨床實(shí)踐？需要提取和整合哪些數(shù)據(jù)？是否具有足夠用于評(píng)價(jià)的病例數(shù)？是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚？非盲對(duì)結(jié)局變量可能產(chǎn)生的影響？統(tǒng)計(jì)分析方法是什么？收集到的數(shù)據(jù)是否適用于產(chǎn)生真實(shí)世界數(shù)據(jù)？不同數(shù)據(jù)庫(kù)之間對(duì)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)和報(bào)告方法是否一致？

如何開展一項(xiàng)高質(zhì)量的PCT？Step1Step2St36FDA對(duì)RWD的質(zhì)量要求與建議數(shù)據(jù)來(lái)源清晰數(shù)據(jù)采集過(guò)程規(guī)范數(shù)據(jù)元素標(biāo)準(zhǔn)、一致符合時(shí)間窗數(shù)據(jù)采集、管理系統(tǒng)合規(guī)疑問(wèn)與核查關(guān)鍵數(shù)據(jù)、關(guān)鍵流程質(zhì)控人員、頻率、要求人員職責(zé)、文件與版本管理

FDA對(duì)RWD的質(zhì)量要求與建議數(shù)據(jù)來(lái)源清晰37國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)IIT

的管理要求（征求意見稿，

2021

-

12

-

31

）IIT8章、47條

資質(zhì)要求IIT定義：觀察性

&

干預(yù)性組織管理立項(xiàng)管理財(cái)務(wù)管理監(jiān)督管理附則專家委員會(huì)三級(jí)

&

三甲管理體系管理部門倫理委員會(huì)財(cái)務(wù)制度?？顚Ｓ脵C(jī)構(gòu)立項(xiàng)科學(xué)性審查倫理審查立項(xiàng)審核合作機(jī)構(gòu)研究登記信息公開實(shí)施原則暫停、終止、叫停過(guò)程監(jiān)管安全性監(jiān)管爭(zhēng)議處理數(shù)據(jù)管理文檔管理信息更新結(jié)項(xiàng)報(bào)告實(shí)施管理各級(jí)衛(wèi)生健康行政部門國(guó)家衛(wèi)健委對(duì)IIT的管理要求（征求意見稿，2021-382021-7-28

《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》目的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)以人民健康為中心，以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和藥品供應(yīng)保障各環(huán)節(jié)信息開展藥品實(shí)際應(yīng)用綜合分析，探索建立并逐步完善基于政策協(xié)同、信息共享，滿足多主體參與、多維度分析需求的國(guó)家藥品臨床綜合評(píng)價(jià)機(jī)制，為完善國(guó)家藥物政策、保障臨床基本用藥供應(yīng)與合理使用提供循證證據(jù)和專業(yè)性衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估支撐。

2021-7-28《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知39RWS：未來(lái)之路上市后評(píng)價(jià)擴(kuò)大適應(yīng)癥擴(kuò)大聯(lián)合用藥治療罕見病、重大疾病的IND患者（慢病）管理、疾病調(diào)研診療規(guī)范、臨床指南藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新型、適宜性、可及性評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)

化真 實(shí)標(biāo)準(zhǔn)

化可 靠邏輯完整適 用不必一味追求“大”

只要開始，永遠(yuǎn)不晚

RWS：未來(lái)之路上市后評(píng)價(jià)患者（慢?。┕芾?、疾病調(diào)研結(jié)構(gòu)40真實(shí)世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）

真實(shí)世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）41目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展

二、RWS可以解決的問(wèn)題三、以高質(zhì)量的RWS建立RWE

目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展二、RWS可以解4201RWS的內(nèi)涵與法規(guī)

境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過(guò)程RWS的內(nèi)涵、類型01RWS的內(nèi)涵與法規(guī)境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過(guò)程43發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究安全性研究處方、劑型、工藝、質(zhì)量研發(fā)時(shí)長(zhǎng)X年2-3年IND提交申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究臨床研究（RCT）第一階段：I期第二階段：II期第三階段：III期NDA申請(qǐng)新藥上市新藥監(jiān)測(cè)期上市后拓展毒性劑量的確認(rèn)，PK：健康受試者（腫瘤和艾滋用藥除外）有效劑量和療效的確定：患者最佳劑量、有效性和安全性：患者5-10

年賦形劑的選擇新劑型組方及分析方法的確定試驗(yàn)用藥的試產(chǎn)以大小鼠進(jìn)行研究用來(lái)確認(rèn)3-5年失敗失敗放棄化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)分析檢驗(yàn)方法確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn)－光照、溫度、濕度大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)討論MTD

(

最大耐受劑量

)

和LD50LD50指能引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)死亡的藥物劑量計(jì)算治療指數(shù)

(TI

)=LD50/ED50了解大范圍使用時(shí)的安全性發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)生殖能力的影響胚胎毒性致畸性圍產(chǎn)期及產(chǎn)后毒性對(duì)哺乳的影響急性毒性

?亞急性毒性長(zhǎng)期毒性生殖毒性血液學(xué)組織學(xué)病理活檢鏡檢致癌致突變遺傳毒性抗原刺激局部刺激性細(xì)菌試驗(yàn)體外動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)血液系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究（PK）藥效動(dòng)力學(xué)研究（PD）3-5C年HIMA2021會(huì)議資料?發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥

發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)44CMC臨床前臨

床法規(guī)要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立對(duì)藥物的安全性認(rèn)知尋找有效性證據(jù)與邊界確認(rèn)有效性證據(jù)與邊界建立更廣泛的安全性認(rèn)知拓展產(chǎn)品應(yīng)用范圍許可上市銷售管理

CMC臨床前臨床法規(guī)要求I期II期IV期生命周期II45關(guān)鍵性概念（來(lái)源于NMPA指導(dǎo)原則）真實(shí)世界研究（RWS）：針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD）或匯總的衍生數(shù)據(jù)，通過(guò)恰當(dāng)和充分的分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品或者治療手段的使用價(jià)值以及潛在獲益-

風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（

Realworld

evidence，RWE）。真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）：

傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來(lái)源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵性概念（來(lái)源于NMPA指導(dǎo)原則）真實(shí)世界研究（RWS）：46不同類型的臨床研究對(duì)真實(shí)世界的反映Meta分析隨機(jī)對(duì)照研究RCT實(shí)用性臨床研究PCT前瞻性觀察性研究回顧性觀察性研究法國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家Schwartz

與Lellouch提出臨床試驗(yàn)應(yīng)分為兩類：RCT為解釋性試驗(yàn)：在理想條件下、精確定義干預(yù)措施、嚴(yán)格篩選受試者的臨床試驗(yàn)，用于確證干預(yù)的生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）；實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可納入多樣化受試者、多個(gè)醫(yī)院、可進(jìn)行多種措施比較、可觀察多結(jié)局，常用于評(píng)估干預(yù)措施現(xiàn)

實(shí)條件下的效果（effectiveness）。

不同類型的臨床研究對(duì)真實(shí)世界的反映Meta分析隨機(jī)對(duì)照研究R47RC

T

試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法解決的問(wèn)題RWD中看到截然不同的臨床實(shí)踐：患者個(gè)體、生活方式的差異治療條件的差異醫(yī)療技術(shù)水平的差異經(jīng)濟(jì)條件的差異RWD中看到與RCT不盡相同的信號(hào)和結(jié)論RCT證據(jù)級(jí)別最高，開展條件非常嚴(yán)苛得出的結(jié)論是藥物生物學(xué)效能（Efficacy）RWS得到的是藥物或者治療的實(shí)際效果（Effectiveness）很多時(shí)候生物學(xué)效能不能完全體現(xiàn)實(shí)際效果RWS是對(duì)RCT的補(bǔ)充：如何從生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）反應(yīng)出效果（effectiveness）？如何從內(nèi)部真實(shí)性推論出外部真實(shí)性？如何從“代表性”人群過(guò)渡到廣大患者群體？

RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法解決的問(wèn)題RWD中看到截然不同的臨床實(shí)48

49C

RC任何一個(gè)數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！

CRA

入組、入組、入組！

陪同檢查，保留每一份單據(jù)；

預(yù)約隨訪；

錄入數(shù)據(jù)，協(xié)助修改錯(cuò)誤；

研究文件簽字、蓋章；

協(xié)助費(fèi)用報(bào)銷；

入組、入組、入組！

受試者權(quán)益保護(hù)；

1

0

0

%

數(shù)據(jù)溯源S

D

V

；時(shí)間、數(shù)學(xué)、醫(yī)學(xué)邏輯性、一致性核查；

A

患者

vs

B

患者A

醫(yī)生

vs

B

醫(yī)生A

設(shè)備

vs

B

設(shè)備A

醫(yī)院

vs

B

醫(yī)院A

時(shí)間段

vs

B

時(shí)間段CRC任何一個(gè)數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！CRA入組、50真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展

2016年12月：美國(guó)會(huì)通過(guò)《21st

Century

Cures

Act》，明確FDA可以在合適情況下使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real

World

Data,

RWD）作為醫(yī)療器械與藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。2017年8月：FDA發(fā)布《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》。2017年10月：NMPA出臺(tái)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革，鼓勵(lì)藥品、醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出：為了滿足臨床急需的藥品、醫(yī)療器械使用需求，加快審評(píng)審批，允許附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。此類研究可納入真實(shí)世界研究范疇。2018年8月：吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)和中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組共同發(fā)布《中國(guó)真實(shí)世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》發(fā)表兩篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管領(lǐng)域充分利用患者注冊(cè)登記數(shù)據(jù)來(lái)改善療法和臨床實(shí)踐。真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2016年151真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月：NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探索RWE的評(píng)價(jià)原則，提出參考意見。2020年9月：

NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》2020年11月：

NMPA發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2020年12月：國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布IIT(研究者發(fā)起的臨床研究)管理辦法意見稿2021年4月：NMPA藥品審評(píng)中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真實(shí)世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月5202RWS可以解決的問(wèn)題FDA基于RWS批準(zhǔn)的案例一個(gè)境內(nèi)特殊審批的案例以RWS推動(dòng)臨床治療方案優(yōu)化

02RWS可以解決的問(wèn)題53FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例

藥名批準(zhǔn)時(shí)間適用范圍RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，輝瑞數(shù)據(jù)庫(kù)Brineura2019.04CLN2,2型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥單臂試驗(yàn)，自然歷史對(duì)照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克細(xì)胞癌）單臂多中心試驗(yàn)，自然歷史對(duì)照Vistogard2015.12癌癥化療用藥過(guò)量緊急治療兩個(gè)單臂試驗(yàn)合并分析（60+75）自然歷史對(duì)照（n=25）Blincynto2014.1費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2期多中心單臂試驗(yàn)(n=185)自然歷史對(duì)照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遺傳性軟骨不良綜合征RCT(安慰劑對(duì)照）+單臂試驗(yàn)（歷史對(duì)照）Refludan2014.11肝素誘導(dǎo)血小板減少癥兩個(gè)單臂試驗(yàn)合并分析（82+116）其他治療歷史對(duì)照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療以及慢性高氨血癥的維持治療單臂試驗(yàn)，無(wú)對(duì)照，n=23,

24小時(shí)內(nèi)血氨水平開始降低，并在3天內(nèi)降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(龐培氏病，糖原積累癥2型）單臂試驗(yàn)（n=18）自然歷史對(duì)照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕見的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌消化道癌癥RCT(安慰劑對(duì)照）+單臂試驗(yàn)（歷史對(duì)照）FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例藥名批準(zhǔn)時(shí)間適用范圍RWE54案例一：

R

WD R

WE 經(jīng)驗(yàn)分享2018年年初完成兒童罕見病，國(guó)內(nèi)尚無(wú)有效治療藥物EMA/FDA

已批準(zhǔn)治療藥物上市，有境外使用數(shù)據(jù)301醫(yī)院兒科持續(xù)10年跟蹤治療，協(xié)助患者獲得境外藥物給予治療積累>2000名兒童的治療信息我們的策略：

利用已有的患者病歷，進(jìn)行回顧性有效性與安全性分析根據(jù)回顧分析獲得的有效性RWE，向NMPA申請(qǐng)國(guó)內(nèi)首仿藥物減免臨床研究，有條件上市設(shè)計(jì)上市后單臂研究方案

案例一：RWD RWE 經(jīng)驗(yàn)分享2018年年初完成55RWD的真實(shí)情況單一中心來(lái)源時(shí)間跨度超過(guò)8

年隨訪間隔不一致評(píng)價(jià)指標(biāo)前后不一缺失、錯(cuò)誤、自相矛盾結(jié)構(gòu)化、非結(jié)構(gòu)化混雜

RWD的真實(shí)情況單一中心來(lái)源56對(duì)RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清理源數(shù)據(jù)認(rèn)定結(jié)構(gòu)化、一致化缺失、重復(fù)等處理分析數(shù)據(jù)集與編程ITT/FAS/SS查缺補(bǔ)漏雙人計(jì)算交叉核對(duì)研究設(shè)計(jì)回顧性研究目的、數(shù)據(jù)范圍主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃主要指標(biāo)統(tǒng)計(jì)方法模擬TFL統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集表格與圖表統(tǒng)計(jì)結(jié)果解讀對(duì)RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清57統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果58獲得NMPA審評(píng)部門認(rèn)可

獲得NMPA審評(píng)部門認(rèn)可59以R

WE

支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究研究終點(diǎn)，中風(fēng)和死亡發(fā)病率5251例經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)和6640例經(jīng)股頸動(dòng)脈支架術(shù)患者進(jìn)行1:1的PS

matching，最終匹配出基線條件類似的患者3286例

vs.3286例，進(jìn)行KM生存分析；研究結(jié)論，行經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)患者術(shù)后死亡率和中風(fēng)率相對(duì)行經(jīng)股頸動(dòng)脈支架術(shù)患者顯著降低

以RWE支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究60案例二：細(xì)胞制劑R

WS

的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及完成的細(xì)胞治療研究共計(jì)41項(xiàng)41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：細(xì)胞制劑RWS的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及61干細(xì)胞治療CO

VID

19 重癥患者R

WS

的案例1、印度尼西亞專家團(tuán)隊(duì)開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：應(yīng)用靜脈UC-MSCs輔助治療COVID-19危重癥患者，可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)向抗炎狀態(tài)調(diào)節(jié)，提高生存率。2、德國(guó)Tubingen大學(xué)醫(yī)院專家團(tuán)隊(duì)開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：MSC輸注治療是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)重癥患者的肺功能。該方法可改善COVID-19嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者的肺功能和整體預(yù)后。3、我們團(tuán)隊(duì)參與的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：UC-MSCs治療COVID-19肺損傷患者是一種安全且可能有效的治療方法。需要進(jìn)行3期試驗(yàn)來(lái)評(píng)估降低死亡率和預(yù)防長(zhǎng)期肺殘疾的效果。

干細(xì)胞治療COVID19 重癥患者RWS的案例1、印62一項(xiàng)前瞻性的RC

T

設(shè)計(jì)研究2020-3月初2020-2月 020-3-07確定參加研

1.0版研究方案

第一例受試者究項(xiàng)目 與EC許可 入組2020-3-26研究方案完成第6次修訂2020-4-02最后一名受試者出院D30隨訪2020-4-10

2020-6-10D90隨訪2021-2月初文章發(fā)表項(xiàng)目執(zhí)行時(shí)間表2020-3月初工作人員到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)2020-3-10遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)上線2020-3-15EDC數(shù)據(jù)庫(kù)上線2020-4-02隨訪系統(tǒng)上線2020-6-23數(shù)據(jù)審核與揭盲一項(xiàng)創(chuàng)新治療的RCT研究臨床實(shí)踐無(wú)法滿足最初的研究設(shè)計(jì)PI

需隨時(shí)掌控進(jìn)度和風(fēng)險(xiǎn)，每天向管理部門匯報(bào)負(fù)責(zé)患者管理的醫(yī)生來(lái)自五湖四海2021-3-31完成

D360隨訪遠(yuǎn)程監(jiān)查，問(wèn)題溝通與解決原始數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、中心化閱片等數(shù)據(jù)管理受試者與隨訪管理統(tǒng)計(jì)分析與報(bào)告

一項(xiàng)前瞻性的RCT設(shè)計(jì)研究2020-3月初2020-2月63前瞻性RC

T 研究方案修改歷史

2020-3-03：2020-3-05：樣本數(shù)由45例擴(kuò)大至60例，

2:1分配主要終點(diǎn)：1）隨機(jī)化入組28天臨床治療指數(shù)（8分等級(jí)）的變化比例2）隨機(jī)化入組后至首次臨床治療指數(shù)降低2分的天數(shù)輸注劑量：每次0.5×106/Kg體重，靜脈注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）輸注劑量：4×10^7/100ml/袋，補(bǔ)充了隨機(jī)、取藥操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：樣本數(shù)由60例擴(kuò)大至90例，2:1

分配入組：18-70歲擴(kuò)大至18-75歲，

“入組前曾符合新型冠狀病毒肺炎重型診斷標(biāo)準(zhǔn)”主要終點(diǎn)：更改為高分辨CT影像學(xué)改變，AI

+

專家組獨(dú)立工作中心閱片；次要終點(diǎn)：增加住院時(shí)間、免疫學(xué)檢查等次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化：曾出現(xiàn)氣促（RR≥30次/分）、靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像學(xué)顯示24-48小時(shí)內(nèi)病灶進(jìn)展>50% 等；次要終點(diǎn)：增加肺功能、體能改善等評(píng)價(jià)指標(biāo)；增加D180、D270、D360等隨訪；指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)獨(dú)立隨訪持續(xù)、長(zhǎng)期隨訪前瞻性RCT 研究方案修改歷史2020-3-03：20264研究執(zhí)行過(guò)程的困難

標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；醫(yī)生醫(yī)療任務(wù)重，經(jīng)常輪換，一個(gè)患者多人管理；所有紙版文件不得離開污染區(qū)，集中管理、集中銷毀；治療制劑為新鮮制備，提前一天由企業(yè)生產(chǎn)、檢驗(yàn)、設(shè)盲、放行，由專人乘高鐵從生產(chǎn)地發(fā)往武漢，專車送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從入組到使用<24

hr；患者管理要求從“應(yīng)收盡收”到“應(yīng)出盡出”；所有患者由社區(qū)負(fù)責(zé)隔離、返診需經(jīng)過(guò)社區(qū)網(wǎng)格員、街道、區(qū)政府、市政府、專項(xiàng)工作組逐級(jí)審批；患者隨訪檢查不得與其他疾病患者直接接觸；隨訪醫(yī)生不是治療負(fù)責(zé)醫(yī)生；不同醫(yī)院的CT設(shè)備不一樣，報(bào)告的結(jié)果格式不相