噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病機(jī)制、診斷和治療

噬血細(xì)胞綜合征（Hemophagocyticsyndrome）第1頁，共30頁。定義

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征第2頁，共30頁。病因分類原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)性HLH，又稱反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征（RHS）感染相關(guān)HLH:病毒(尤其EBV)、細(xì)菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關(guān)HLH：尤其T細(xì)胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)HLH第3頁，共30頁。HLHFamilialHemophagocyticLymphohistiocytosis(FHLH)PrimaryHLHInfectionAssociatedHemophagocyticSyndrome(IAHS)SecondaryHLH（SHLH）VAHS第4頁，共30頁。流行病學(xué)SHLH可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童（尤其＜1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬兒童M=F有報(bào)道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)似乎存在地理和種族差異近年來，EBV-HLH日益受到重視第5頁，共30頁。病因與發(fā)病機(jī)制第6頁，共30頁。Infection-associatedHLH

DevelopsastheresultofinfectionViral(mostcommon),bacterial,fungal,parasitesOfteninimmunocompromisedhosts(HIV,oncologic,Crohn’sdisease)第7頁，共30頁。2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻(xiàn)報(bào)道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue（7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpessimplex（4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）InfluenzaA(antigenictypeH1N1)（1）Measles（2）ParainfluenzatypeIII（1）ParvovirusB-19（9）Rubella（1）Varicellazoster（4）

第8頁，共30頁。2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)菌Bacterialsepsissyndrome（7）Brucellamelitensis（3）Chromobacteriumviolaceum（1）Chlamydiapsittaci（1）Coxiellaburnetii（2）Ehrlichiasp.（4）Mycoplasmapneumoniae（2）Orientiatsutsugamushi（1）Rickettsiaconorii（1）SalmonellaTyphi

（8）Mycobacteriatuberculosis

（6）第9頁，共30頁。2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻(xiàn)報(bào)道真菌Aspergillussp.CandidaalbicansCryptococcusneoformansHistoplasmacapsulatum

Penicilliummarneffei

Pneumocystiscarinii

Trychophytonbeigelii

第10頁，共30頁。2000年美國CDC收錄的感染相關(guān)HLH文獻(xiàn)報(bào)道寄生蟲Babesiamicroti（2）Leishmaniasp.（3）Plasmodiumfalciparum（4）Toxoplasmagondii（1）Strongyloidesstercoralis（1）

Borreliaburgdorferi（1）

Leptospirasp.（1）Treponemapallidum

（1）第11頁，共30頁。發(fā)病機(jī)制

各種HLH的共同發(fā)病機(jī)制是T/NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能異常，體內(nèi)細(xì)胞因子（TNFα、IFNγ、IL-1等）過多，引起單核巨噬細(xì)胞增殖并且功能亢進(jìn)，導(dǎo)致多臟器功能損害；但是各種原因引起T/NK細(xì)胞異常分泌細(xì)胞因子的確切機(jī)制仍不清楚第12頁，共30頁。感染相關(guān)HLH的可能發(fā)病機(jī)制第13頁，共30頁。FamilialHLHHereditarytransmitteddisorderAutosomalrecessiveAffectsimmuneregulationFamilyhistoryoftennegativeTriggeredbyinfections第14頁，共30頁。FHLH的類型類型基因位置蛋白%FHLH病理性變異數(shù)受累細(xì)胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4個(gè)家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte第15頁，共30頁。PerforinMembranolyticproteinexpressedinthecytoplasmicgranulesofcytotoxicTcellsandNKcells.ResponsibleforthetranslocationofgranzymeBfromcytotoxiccellsintotargetcells;granzymeBthenmigratestotargetcellnucleustoparticipateintriggeringapoptosis.Withoutperforin,cytoxicTcells&NKcellsshowreducedornocytolyticeffectontargetcells.第16頁，共30頁。第17頁，共30頁。臨床特征發(fā)熱（60-100%）脾腫大（35-100%）肝腫大（39-97%）淋巴結(jié)腫大（17-52%）皮疹（3-65%）神經(jīng)癥狀（腦病、假性腦脊膜炎、癲癇）（7-47%）貧血（89-100%）血小板減少（82-100%）中性粒細(xì)胞減少（58-87%）高甘油三酯血癥（59-100%）高膽紅素血癥（74%）低纖維蛋白原血癥（19-85%）高乳酸脫氫酶高鐵蛋白血癥第18頁，共30頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)(HLH-2004)HLH：符合以下5/8條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷A.發(fā)熱＞7天B.脾大C.外周血2-3系細(xì)胞減少1.Hb＜90g/L（＜4周嬰兒：Hb＜100g/L）2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血癥（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞F.NK細(xì)胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量一般正常G.高鐵蛋白血癥（≥500μg/L）H.血漿sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析檢測到PRF1或UNC13D基因突變即可診斷第19頁，共30頁。第20頁，共30頁。FHLH與SHLH鑒別年齡懷疑SHLH時(shí)也要排除FHLH系統(tǒng)性少年發(fā)病類風(fēng)關(guān)(soJRA)--巨噬細(xì)胞激活綜合征(MAS)—FHLH-2(NK細(xì)胞PRF1表達(dá)↓)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,細(xì)菌,真菌,寄生蟲)自身免疫病:soJRA、SLE遺傳性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突變→EBV→致死性傳單或B-NHL腫瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代謝病臨床特征不能鑒別,感染也是FHLH的主要誘因分子遺傳學(xué)檢測是鑒別二者的根本手段,但陰性不能排除FHLH第21頁，共30頁。治療支持治療對因治療化學(xué)免疫治療誘導(dǎo)治療繼續(xù)治療Allo-HSCT第22頁，共30頁。HLHPtsIf2ndHLHTreatcauseofimmunereactivationIfpersistentconsider1stHLH8wksChemo-immuFamilialDiseaseResolvednon-familial

Persistentnon-familialStoptherapyReactivationContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorContinuationtherapy,BMTifdonorManagement第23頁，共30頁。HLH-94方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…CSA每天口服以達(dá)谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH盡早移植第24頁，共30頁。HLH-2004方案誘導(dǎo)治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1w

CSA3mg/kg,po,Bid(以達(dá)谷值≥200μg/L)CNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…(d8-10)VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…(d14)CSA每天口服以達(dá)谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH和復(fù)發(fā)SHLH盡早移植第25頁，共30頁。HLH-94Results113patientstreatedonprotocol56%(63/113)aliveatmedian37.5m.3yearOS55%+/-9%BMTpatients(n=65)3yearOS62%Only15/65patientshadmatchedrelateddonors.Themajoritywereunrelated.第26頁，共30頁。兒童HLH療效比較不治療組（n=121；1983年）：1年OS5%

HLH-94治療組（n=113；2002年）：5年OS55%其他治療組（n=122；1996年）：5年OS22%

第27頁，共30頁。HLH-94治療EBV-HLH78例中位隨訪43個(gè)月的結(jié)果:早期（8周內(nèi)）死亡：11例（14.1%）早期（8周內(nèi)）治療：47/78例CR，20/78例PR臨床復(fù)發(fā)：13例（19.4%）Allo-HSCT：12例難治/復(fù)發(fā)者晚期死亡:8例(包括1例t-AML、4例復(fù)發(fā)、3例TRM)隨訪期內(nèi)總生存率：59/78例（75.6%）第28頁，共30頁。預(yù)后部分SHLH病例在支持治療(如IVIG)下可完全緩解成人患者或CNS受累者不接受化學(xué)免疫治療常不能長期緩解EBV-HLH容易復(fù)發(fā),需要Allo-HSCTEBV以外的感染相關(guān)HLH預(yù)后相對好,