靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件

靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇

靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇

一、前言：驅(qū)動基因－精確治療之基礎1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中國肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驅(qū)動基因－精確治療之基礎1.Lietal.J2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細胞癌患者均需要做檢測（I類證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學鱗癌也可以檢測EGFR突變NCCN2014V1;2014NCCN指南推薦更新

EGFR檢測更為重要2014EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一線維持治療未使用)

EGFR突變型EGFR野生型二、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)明確者二線的選擇EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMOEGFR突變既是預測性因素又是預后性因素EGFR

突變一種可反映從治療中可能獲益信息的臨床或生物學特征。預測指標EGFR突變具有預測和預后的價值一種可客觀測量且可反映未治療的患者可能結局信息的臨床或生物學特征。預后指標ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突變既是預測性因素又是預后性因素EGFR一種可反映西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突變篩查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時間(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時間(月)OS27.0特羅凱二線突變特羅凱二線突變西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大樣本匯總分析：

一線以外EGFR突變患者，TKI的PFS優(yōu)于化療92項研究，3521例EGFR突變NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引發(fā)出的一點考慮：一線TKI的PFS研究藥物對照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突變患者若一線治療未使用TKI，二線應盡早使用TKI

√一線、二線應用TKI的PFS究竟如何？引發(fā)出的一點考慮：一線TKI的PFS研究藥物對照組ORREGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個月吉非替尼(n=81)：中位1.6個月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時間(月)CTONG0806研究二線治療藥物選擇EGFR突變：首選TKI，盡早應用EGFR野生：首選化療EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標本EGFR檢測面臨諸多挑戰(zhàn)個體化治療需要進行大量的病理檢測(如EGFR&ALK&MET等），對于較晚期的患者標本取得困難，標本量不夠標本取材方法要求高

標本檢測周期較長

若反復活檢從操作或倫理角度都有困難三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標EGFR無法檢測：如何推測EGFR突變可能性？通過臨床病理學特征的優(yōu)勢人群選擇藥物?EGFR無法檢測：如何推測EGFR突變可能性？通過臨床病理學中國腺癌EGFR突變率約50.2%不吸煙腺癌EGFR突變率約60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI療效優(yōu)勢人群

（PIONEER研究）中國腺癌EGFR突變率約50.2%YankaiShiet亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突變陽性男性EGFR突變陽性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸煙(n=184)(n=577)曾吸煙(n=277)(n=24)偶爾吸煙(n=60)(n=4)習慣性吸煙(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性別間P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸煙狀態(tài)吸煙包/年變量對比估計回歸系數(shù)SE估計OR(95%CI)P值截距0.4310.075種族印度vs中國-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰國vs中國0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中國0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律賓人vs中國0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學特征(PIONEER)Sh靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件TRUST：中國患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達到8.05個月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性別

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸煙(n=235)4.143.38-5.09組織學

鱗癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支氣管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大細胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中國患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達到TRUST中國患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達到15.67個月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性別

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸煙(n=235)11.999.46-13.93組織學

鱗癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支氣管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大細胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中國患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達到15臺灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長概率5.17.21.00.80.60.40.20時間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55臺灣研究：

腺癌亞組特羅凱?DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02?EGFR狀態(tài)不明對于肺腺癌，尤其女性、不吸煙患者EGFR突變可能性超過50%，二線用藥首選TKI具有合理性尤其對于化療耐受性較差、一線化療效果不理想的患者有理由首先考慮特羅凱FanWC,etal.JThoracOncol四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NSCLC患者中進行的一項研究EGFRTKIPD“獲得性耐藥”7–21天洗脫期臨床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脫中位19個月23%住院或在洗脫期間死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NS

TKI耐藥的三種臨床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.臨床癥狀評分基于5項與肺癌相關的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項轉(zhuǎn)移灶相關的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進展疾病控制≥6個月與既往評估比較，腫瘤負荷微小增加癥狀評分≤1快速進展疾病控制≥3個月與既往評估比較，腫瘤負荷快速增加癥狀評分：2局部進展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內(nèi)進展；癥狀評分≤1TKI耐藥的三種臨床模式YangJJ,etal.L三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進展疾病控制≥6個月與既往評估比較，腫瘤負荷微小增加癥狀評分≤1快速進展疾病控制≥3個月與既往評估比較，腫瘤負荷快速增加癥狀評分：2局部進展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內(nèi)進展；癥狀評分≤1三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKIYangNCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后：有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI無癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKINCCN2014V2.局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKINCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本進展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)進展后生存(Post-progressionsurviva進展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的治療結果研究中心數(shù)據(jù)庫回顧178化療+厄洛替尼vs化療持續(xù)厄洛替尼有ORR與PFS獲益日本患者病史回顧性分析2

335吉非替尼vs無吉非替尼持續(xù)吉非替尼有OS獲益日本患者病史回顧性分析3

64EGFRTKIvs化療持續(xù)EGFR-TKI有OS獲益需要在前瞻性研究中驗證這些結果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.進展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治療時間正在進行中的研究：針對一線EGFRTKI進展后醫(yī)生判斷：癥狀進展、多處進展、對主要器官產(chǎn)生危險等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年齡≥18歲IV期/復發(fā)的NSCLC,≥1個可測量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突變陽性根據(jù)RECIST的PD根據(jù)醫(yī)生判斷*的PD厄洛替尼150mg/d主要終點:PFS次要終點：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治療時間PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索進展后聯(lián)合治療的價值EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標準判斷為PD一線吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類主要終點:PFS次要終點：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治療時間正在進行中的研TKI持續(xù)應用聯(lián)合局部治療

－－局部進展與局部治療25例EGFR突變、ALK陽性克唑替尼TKIs治療PFS110.0月有限部位惡化（含腦轉(zhuǎn)移）繼續(xù)克唑替尼TKIs治療PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突變TKIs治療PFS119.0月繼續(xù)TKIs治療PFS210月PD有限部位惡化（除腦轉(zhuǎn)移）局部治療（放療、手術）局部治療（放療、手術）TKI持續(xù)應用聯(lián)合局部治療

－－局部進展與局部治療25例克唑ALK陽性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治療進展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治療的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時間(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時間(月)ALK陽性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患一線TKI治療失敗后處理策略小結盡管有指南、有共識，但缺乏強有力的證據(jù)，難做標準TKI不同的失敗模式，必然內(nèi)含不同的機制不但需要前瞻性、大樣本的臨床隨機研究，更需基礎研究確定其不同的分子機制，有目的地進行干預目前的策略，只能作為臨床實踐的一種參考一線TKI治療失敗后處理策略小結盡管有指南、有共識，但缺乏強五、如何選擇更具優(yōu)勢性的TKI類型名稱療效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何選擇更具優(yōu)勢性的TKI類型名稱療效副作用第一代TKI驅(qū)動基因、作用機制、耐藥機制：難分高下厄洛替尼羅氏吉非替尼阿斯利康(AZ)?？颂婺嵴憬愡_阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

輝瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼

(BIBW2992)Tomtovok?Dacomitinib(PF-00299804)靶點EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4劑量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹瀉皮疹、腹瀉皮疹，腹瀉腹瀉,皮疹腹瀉,皮疹NSCLC適應癥EGFRMut+*，維持治療，化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者，化療失敗后的2/3L治療化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者的1L治療化療和/或可逆性EGFR-TKIs失敗后的2/3L治療dataonfileEGFRTKI與ATP競爭可逆或不可逆地結合于EGFR胞內(nèi)區(qū)TK的ATP結合部位*，Elotinib已經(jīng)在被FDA和EMA批準Mut+1L適應癥，中國NDA申請已遞交驅(qū)動基因、作用機制、耐藥機制：難分高下厄洛替尼吉非替尼埃克替MedianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013療效：III期研究數(shù)據(jù)一/二代EGFRTKIs無明顯差異

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含鉑雙藥MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反應：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013皮疹腹瀉甲溝炎1009080706050403020100EURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibNRNRNRGrade1–2Grade3–4不良反應：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視Pa第二代與第一代TKI的頭對頭對比研究晚期NSCLC腺癌EGFR突變+一線治療PS0-1阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264隨機ARCHER1050晚期NSCLC腺癌EGFR外顯子19/21突變一線治療PS0-1隨機Dacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11N=440第二代的EGFR-TKI療效如何，有待于臨床研究的驗證第二代與第一代TKI的頭對頭對比研究晚期NSCLC阿法替尼三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16861.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.2.SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.15/35位患者部分緩解(證實+未證實)9/18位T790M+的患者部分緩解(證實+未證實)T790M+的患者給予900mgBID的CO-1686緩解率為67%9個患者中有8個在接受CO-1686治療之前為TKI快速進展的患者%變化T790M陰性T790M陰性突變狀態(tài)未知n=34AZD929140200-20-40-60-80-100既往EGFRTKI治療線數(shù)繼續(xù)治療，未進展進展(1例患者進展后繼續(xù)治療)自基線變化(%)治療時間(周)*CO-1686治療前立即給予EGFR抑制劑CO1686100806040200-20-40-60-80-1001222422116221524181182130********三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16研究N(EGFRm+)EGFR突變類型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八項隨機研究

確立EGFR-TKI一線治療EGFR突變陽性患者地位無論一代還是二代TKI，無論中國還是外國，都在重復訴說：對于EGFR突變患者TKI在RR、PFS比化療具有顯著優(yōu)勢但我們是否也應該注意到隱含的故事：目前的EGFR-TKI的RR、PFS是否達到了平臺？EGFR-TKI療效的決定因素在于EGFR驅(qū)動基因，耐藥機制多樣化，更廣泛地抑制基因種類究竟會有多大價值？研究NEGFR突變類型ORR(%)PFS(月)HRP二線治療總結21一線初始化療失敗后一線初始TKI治療失敗后明確EGFR突變狀態(tài)人群EGFR狀態(tài)未知腺癌人群13二線治療TKI的選擇突變型盡早使用TKI；野生型化療優(yōu)選使用TKI似乎獲益更大根據(jù)不同的耐藥模式而定，繼續(xù)使用TKI特羅凱PFS較長并且不良反應比新一代TKI更輕二線治療總結21一線初始化療失敗后一線初始TKI治療失敗后謝謝謝謝

靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇

靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇

一、前言：驅(qū)動基因－精確治療之基礎1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中國肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驅(qū)動基因－精確治療之基礎1.Lietal.J2014

NCCN指南推薦更新

EGFR檢測更為重要2014NCCN指南與既往不同在：腺癌/NOS/大細胞癌患者均需要做檢測（I類證據(jù)）/推薦不吸煙鱗癌和小樣本病理活檢/混合組織學鱗癌也可以檢測EGFR突變NCCN2014V1;2014NCCN指南推薦更新

EGFR檢測更為重要2014EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一線維持治療未使用)

EGFR突變型EGFR野生型二、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)明確者二線的選擇EGFRTKI

(若在一線治療未使用)ASCO,ESMOEGFR突變既是預測性因素又是預后性因素EGFR

突變一種可反映從治療中可能獲益信息的臨床或生物學特征。預測指標EGFR突變具有預測和預后的價值一種可客觀測量且可反映未治療的患者可能結局信息的臨床或生物學特征。預后指標ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突變既是預測性因素又是預后性因素EGFR一種可反映西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突變篩查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時間(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48時間(月)OS27.0特羅凱二線突變特羅凱二線突變西班牙研究：特羅凱二線突變治療RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大樣本匯總分析：

一線以外EGFR突變患者，TKI的PFS優(yōu)于化療92項研究，3521例EGFR突變NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引發(fā)出的一點考慮：一線TKI的PFS研究藥物對照組ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突變患者若一線治療未使用TKI，二線應盡早使用TKI

√一線、二線應用TKI的PFS究竟如何？引發(fā)出的一點考慮：一線TKI的PFS研究藥物對照組ORREGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二線首選化療調(diào)整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個月吉非替尼(n=81)：中位1.6個月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時間(月)CTONG0806研究二線治療藥物選擇EGFR突變：首選TKI，盡早應用EGFR野生：首選化療EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲賽YangJJ三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標本EGFR檢測面臨諸多挑戰(zhàn)個體化治療需要進行大量的病理檢測(如EGFR&ALK&MET等），對于較晚期的患者標本取得困難，標本量不夠標本取材方法要求高

標本檢測周期較長

若反復活檢從操作或倫理角度都有困難三、一線初始化療失敗后EGFR狀態(tài)不明者二線的選擇目前組織標EGFR無法檢測：如何推測EGFR突變可能性？通過臨床病理學特征的優(yōu)勢人群選擇藥物?EGFR無法檢測：如何推測EGFR突變可能性？通過臨床病理學中國腺癌EGFR突變率約50.2%不吸煙腺癌EGFR突變率約60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI療效優(yōu)勢人群

（PIONEER研究）中國腺癌EGFR突變率約50.2%YankaiShiet亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突變陽性男性EGFR突變陽性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸煙(n=184)(n=577)曾吸煙(n=277)(n=24)偶爾吸煙(n=60)(n=4)習慣性吸煙(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性別間P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸煙狀態(tài)吸煙包/年變量對比估計回歸系數(shù)SE估計OR(95%CI)P值截距0.4310.075種族印度vs中國-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰國vs中國0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中國0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律賓人vs中國0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亞裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病學特征(PIONEER)Sh靶向時代晚期NSCLC二線治療的選擇-課件TRUST：中國患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達到8.05個月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性別

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸煙(n=235)4.143.38-5.09組織學

鱗癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支氣管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大細胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中國患者PFS亞組分析腺癌亞組的PFS達到TRUST中國患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達到15.67個月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性別

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸煙狀態(tài)

未吸煙(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸煙(n=235)11.999.46-13.93組織學

鱗癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支氣管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大細胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中國患者OS亞組分析腺癌亞組的OS達到15臺灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長概率5.17.21.00.80.60.40.20時間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱?PFS更長概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55臺灣研究：

腺癌亞組特羅凱?DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02?EGFR狀態(tài)不明對于肺腺癌，尤其女性、不吸煙患者EGFR突變可能性超過50%，二線用藥首選TKI具有合理性尤其對于化療耐受性較差、一線化療效果不理想的患者有理由首先考慮特羅凱FanWC,etal.JThoracOncol四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NSCLC患者中進行的一項研究EGFRTKIPD“獲得性耐藥”7–21天洗脫期臨床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脫中位19個月23%住院或在洗脫期間死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一線初始TKI治療失敗后選擇MSKCC在EGFR突變NS

TKI耐藥的三種臨床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.臨床癥狀評分基于5項與肺癌相關的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難)與一項轉(zhuǎn)移灶相關的臨床表現(xiàn)(如骨轉(zhuǎn)移疼痛)組成無癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進展疾病控制≥6個月與既往評估比較，腫瘤負荷微小增加癥狀評分≤1快速進展疾病控制≥3個月與既往評估比較，腫瘤負荷快速增加癥狀評分：2局部進展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內(nèi)進展；癥狀評分≤1TKI耐藥的三種臨床模式YangJJ,etal.L三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKI加局部干預YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治療失敗緩慢進展疾病控制≥6個月與既往評估比較，腫瘤負荷微小增加癥狀評分≤1快速進展疾病控制≥3個月與既往評估比較，腫瘤負荷快速增加癥狀評分：2局部進展疾病控制≥3個月孤立的顱外或顱內(nèi)進展；癥狀評分≤1三種TKI耐藥模式的處理策略化療繼續(xù)TKI繼續(xù)TKIYangNCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本推薦EGFR突變患者使用TKI耐藥后：有癥狀的患者可以選擇局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI無癥狀的患者可以繼續(xù)使用TKINCCN2014V2.局部治療/化療+繼續(xù)使用TKI繼續(xù)使用TKINCCN根據(jù)耐藥模式?jīng)Q定后續(xù)治療策略NCCN指南2014版本進展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)進展后生存(Post-progressionsurviva進展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的治療結果研究中心數(shù)據(jù)庫回顧178化療+厄洛替尼vs化療持續(xù)厄洛替尼有ORR與PFS獲益日本患者病史回顧性分析2

335吉非替尼vs無吉非替尼持續(xù)吉非替尼有OS獲益日本患者病史回顧性分析3

64EGFRTKIvs化療持續(xù)EGFR-TKI有OS獲益需要在前瞻性研究中驗證這些結果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.進展后持續(xù)EGFRTKI治療：

療效數(shù)據(jù)令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治療時間正在進行中的研究：針對一線EGFRTKI進展后醫(yī)生判斷：癥狀進展、多處進展、對主要器官產(chǎn)生危險等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年齡≥18歲IV期/復發(fā)的NSCLC,≥1個可測量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突變陽性根據(jù)RECIST的PD根據(jù)醫(yī)生判斷*的PD厄洛替尼150mg/d主要終點:PFS次要終點：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治療時間PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索進展后聯(lián)合治療的價值EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標準判斷為PD一線吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類主要終點:PFS次要終點：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治療時間正在進行中的研TKI持續(xù)應用聯(lián)合局部治療

－－局部進展與局部治療25例EGFR突變、ALK陽性克唑替尼TKIs治療PFS110.0月有限部位惡化（含腦轉(zhuǎn)移）繼續(xù)克唑替尼TKIs治療PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突變TKIs治療PFS119.0月繼續(xù)TKIs治療PFS210月PD有限部位惡化（除腦轉(zhuǎn)移）局部治療（放療、手術）局部治療（放療、手術）TKI持續(xù)應用聯(lián)合局部治療

－－局部進展與局部治療25例克唑ALK陽性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治療進展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治療的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時間(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035繼續(xù)克唑替尼(n=120)未繼續(xù)克唑替尼(n=74)OS時間(月)ALK陽性NSCLC克唑替尼治療

PD后繼續(xù)用于臨床獲益的患一線TKI治療失敗后處理策略小結盡管有指南、有共識，但缺乏強有力的證據(jù)，難做標準TKI不同的失敗模式，必然內(nèi)含不同的機制不但需要前瞻性、大樣本的臨床隨機研究，更需基礎研究確定其不同的分子機制，有目的地進行干預目前的策略，只能作為臨床實踐的一種參考一線TKI治療失敗后處理策略小結盡管有指南、有共識，但缺乏強五、如何選擇更具優(yōu)勢性的TKI類型名稱療效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何選擇更具優(yōu)勢性的TKI類型名稱療效副作用第一代TKI驅(qū)動基因、作用機制、耐藥機制：難分高下厄洛替尼羅氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江貝達阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

輝瑞成分名厄洛替尼吉非替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺?/p>

(BIBW2992)Tomtovok?Dacomitinib(PF-00299804)靶點EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4劑量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹瀉皮疹、腹瀉皮疹，腹瀉腹瀉,皮疹腹瀉,皮疹NSCLC適應癥EGFRMut+*，維持治療，化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者，化療失敗后的2/3L治療化療失敗后的2/3L治療EGFRMut+患者的1L治療化療和/或可逆性EGFR-TKIs失敗后的2/3L治療dataonfileEGFRTKI與ATP競爭可逆或不可逆地結合于EGFR胞內(nèi)區(qū)TK的ATP結合部位*，Elotinib已經(jīng)在被FDA和EMA批準Mut+1L適應癥，中國NDA申請已遞交驅(qū)動基因、作用機制、耐藥機制：難分高下厄洛替尼吉非替尼埃克替MedianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013療效：III期研究數(shù)據(jù)一/二代EGFRTKIs無明顯差異

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含鉑雙藥MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反應：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽視PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,et