我們?nèi)绾握J(rèn)識(shí)copd急性加重

面對(duì)GOLD2011

我們?nèi)绾紊羁陶J(rèn)識(shí)COPD急性加重鄭勁平教授第1頁(yè)，共52頁(yè)。面對(duì)GOLD2011，我們對(duì)COPD急性加重的認(rèn)識(shí):急性加重的危害急性加重的定義、診斷急性加重的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制既往急性加重史對(duì)于預(yù)測(cè)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的作用COPD急性加重的預(yù)防治療第2頁(yè)，共52頁(yè)。COPD急性加重的危害急性加重導(dǎo)致:生活質(zhì)量下降癥狀惡化

肺功能

減退加速死亡率升高經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

加重氣道炎癥

加重GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011）第3頁(yè)，共52頁(yè)。頻繁的急性加重，加劇COPD炎癥

——COPD急性加重頻次與IL-6和IL-8水平相關(guān)BhowmikA,etal.Thorax2000;55:114-120前一年有急性加重頻次前一年有急性加重頻次第4頁(yè)，共52頁(yè)。

急性加重對(duì)6分鐘步行距離的影響月61224基線急性加重急性加重者非急性加重者CoteCG,etal.Chest2007;131;696-704

6分鐘步行距離(m)第5頁(yè)，共52頁(yè)。頻繁發(fā)生急性加重的患者，生活質(zhì)量更差無(wú)1次≥2次FEV1＜50%FEV1＞50%所有P=0.0132P=0.2448P=0.1346P=0.0231P=0.329P=0.017LlorCetal,IntJClinPract2008;62(4):585–592急性加重導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化肺功能分級(jí)不能預(yù)測(cè)生活質(zhì)量無(wú)急性加重有急生加重第6頁(yè)，共52頁(yè)。30354045505560SGRQ評(píng)分4周12周26周65沒(méi)有進(jìn)一步的急性加重基線（因急性加重就診時(shí)）SpencerS,JonesPW.etal.Thorax2003;58:589-593

COPD急性加重后健康狀況的改變

第4周與26周的評(píng)分差為6.5分第7頁(yè)，共52頁(yè)。煙草的煙霧和生物燃料中含ROS、毒素和顆粒狀物質(zhì)病毒性感染和細(xì)菌性感染癥狀和體征無(wú)癥狀進(jìn)行性呼吸困難全身疾病共病呼吸衰竭死亡FEV1（%預(yù)計(jì)值）年齡（歲）急性加重I級(jí)II級(jí)III級(jí)IV級(jí)100805030255075

急性加重對(duì)疾病進(jìn)展的影響HanselT,BarnesPG,etal.Lancet2009;374:744-755第8頁(yè)，共52頁(yè)。DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852對(duì)109例COPD患者為期4年的研究，分析急性加重對(duì)肺功能的影響?；€FEV1中位值=1.00L頻繁的COPD急性加重加速疾病進(jìn)展FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234年FEV1年下降率：頻發(fā)加重，每年下降4.22%非頻發(fā)加重，每年下降3.59%FEV1年下降值：頻發(fā)加重，每年下降40.1mL非頻發(fā)加重，每年下降32.1mL二者相差

8.0mL/year第9頁(yè)，共52頁(yè)。TORCH:急性加重率和FEV1

下降速率

（所有治療組）n=1735n=1862n=1306

對(duì)吸煙狀態(tài)、性別、基線FEV1、地區(qū)、BMI

、既往急性加重、治療、時(shí)間、時(shí)間-治療和協(xié)變量-時(shí)間進(jìn)行校正。FEV1的下降速率（毫升/年）CelliBR,etal.AJRCCM.2008;178:332-338.每年急性加重的次數(shù)65%更快37%更快0第10頁(yè)，共52頁(yè)。發(fā)生急性加重的患者更可能

出現(xiàn)抑郁焦慮在過(guò)去的7天中，你平均會(huì)出現(xiàn)幾次這樣的念頭：擔(dān)心感冒或呼吸變得越來(lái)越困難？

患者幾乎從未有過(guò)寥寥數(shù)次有幾次很多次非常多次幾乎時(shí)時(shí)都有Abstract,ERS2009你會(huì)因?yàn)楹粑矫娴膯?wèn)題而感到抑郁（情緒低落）？幾乎從未有過(guò)寥寥數(shù)次有幾次很多次非常多次幾乎時(shí)時(shí)都有患者前1年無(wú)急性加重前1年有急性加重第11頁(yè)，共52頁(yè)。

抑郁和COPD急性加重頻率

抑郁評(píng)分不頻繁頻繁急性加重頻率QuintKJ,etal.ERJ2008;32:53-60

p=0.03第12頁(yè)，共52頁(yè)。急性加重頻率與心肌梗死DonaldsonetalChest2010來(lái)自THINGP數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)心肌梗死（每100例患者/年）急性加重（每年需處方抗生素和激素的急性加重次數(shù)）DonaldsonGC,etal.Chest2010;137:1091-1097.第13頁(yè)，共52頁(yè)。急性加重發(fā)生更頻繁，程度更嚴(yán)重，

均會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)1.00.20.00102030405060時(shí)間（月）AP<0.0002BP=0.069CP<0.0001生存概率組A

無(wú)急性加重的患者組B

發(fā)生過(guò)1-2次急性加重，且需要入院治療的患者組C

急性加重>3次的患者

1.00.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P<0.0001(2)NSNSP=0.005P<0.0001時(shí)間（月）組(1)

無(wú)急性加重的患者組(2)

急性加重，需急診治療但無(wú)需住院組(3)

急性加重，需要一次住院治療組(4)

急性加重，需要再次住院治療Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.第14頁(yè)，共52頁(yè)。面對(duì)GOLD2011，我們對(duì)COPD急性加重的認(rèn)識(shí):急性加重的危害急性加重的定義、診斷急性加重的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制既往急性加重史對(duì)于預(yù)測(cè)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的作用COPD急性加重的預(yù)防治療第15頁(yè)，共52頁(yè)。目前主要的關(guān)于急性加重的定義方法基于“Event-Based”所定義的急性加重基于“Symptom-Based”所定義的急性加重

TrappenburgJCA,etal.EurRespirJ.2011;37:1260-1268.第16頁(yè)，共52頁(yè)。

“Event-Based”所定義的急性加重

此類定義方法較為直接，易于統(tǒng)計(jì)，常用于COPD的臨床研究（

如ISOLDE/TRISTAN研究中將急性加重定義為“worseningofresp.symptomsrequiringantibioticsororalsteroids”）受限于患者對(duì)于急性加重的識(shí)別能力及健康醫(yī)療資源的可獲得性有研究發(fā)現(xiàn)，此類定義方法可能低估了COPD患者的急性加重頻率TrappenburgJCA,etal.EurRespirJ.2011;37:1260-1268.第17頁(yè)，共52頁(yè)?，F(xiàn)狀:有~50%的急性加重未被報(bào)告

導(dǎo)致醫(yī)生低估患者的未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)SeemungalAR.etal.AJRCCM.1998:157:1418-142250%未向研究小組報(bào)告（未報(bào)告的急性加重）第18頁(yè)，共52頁(yè)?，F(xiàn)狀：未報(bào)告急性加重的COPD患者

癥狀發(fā)生情況不容樂(lè)觀LangsetmoL,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:396-401.第19頁(yè)，共52頁(yè)?！癝ymptom-Based”所定義的急性加重

從“患者報(bào)告的結(jié)果（patient-reportedoutcomes,PROs）”的角度出發(fā)，基于患者癥狀的變化通過(guò)回顧分析患者癥狀日記卡，發(fā)現(xiàn)尚未報(bào)告的COPD急性加重TrappenburgJCA,etal.EurRespirJ.2011;37:1260-1268.第20頁(yè)，共52頁(yè)。GOLD2011

COPD急性加重定義是指在COPD自然病程中發(fā)生的事件，特征為患者的基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰改變超過(guò)日常的波動(dòng)范圍，為急性發(fā)作，可能需要改變常規(guī)藥物治療。

GOLD2006版是一種急性事件，特征為患者的呼吸癥狀加重，超過(guò)日常的波動(dòng)范圍，且導(dǎo)致藥物治療的改變。

GOLD2011修訂版GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011）第21頁(yè)，共52頁(yè)。GOLD2011COPD急性加重診斷急性加重的診斷完全憑借患者的臨床表現(xiàn)：患者主訴癥狀（基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰）發(fā)生急性改變，超過(guò)日常波動(dòng)范圍。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011).第22頁(yè)，共52頁(yè)。面對(duì)GOLD2011，我們對(duì)COPD急性加重的認(rèn)識(shí):急性加重的危害急性加重的定義、診斷急性加重的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制既往急性加重史對(duì)于預(yù)測(cè)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的作用COPD急性加重的預(yù)防治療第23頁(yè)，共52頁(yè)。炎性標(biāo)識(shí)物可預(yù)測(cè)COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)基線特征——炎性標(biāo)識(shí)物*OR（95%

CI）P值纖維蛋白原（mg/dL）1.35（1.22-1.49）<0.001CRP1.24（1.13-1.37）<0.001CCL18（ng/mL）1.13（1.02-1.25）<0.02SP-D（ng/mL）1.10（1.01-1.20）<0.04*炎性標(biāo)識(shí)物變化的增加值為其log對(duì)數(shù)量表上1SDCRP：C反應(yīng)蛋白；CCL18：趨化因子配體18；SP-D：表面活性物質(zhì)蛋白DHurstJR,etal.NEJM2010;363:1128-1138(ECLIPSEstudy)隨訪第一年發(fā)生急性加重的單變量Logistic回歸分析基線炎性標(biāo)識(shí)物水平較高的患者，在隨訪中發(fā)生急性加重風(fēng)險(xiǎn)也越大第24頁(yè)，共52頁(yè)。出現(xiàn)呼吸癥狀的患者，更可能發(fā)生急性加重關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)OR95%CI并發(fā)癥哮喘史1.531.211.95胃食管返流?。℅ERD）史1.371.061.78目前癥狀咳嗽或有粘痰1.531.191.98有胸部緊縮感*總是11.941.5691.59經(jīng)常2.491.544.03有時(shí)或很少有1.541.201.99CCQ問(wèn)卷顯示中度或高度精神狀態(tài)損害**1.591.212.08行為在最近4周內(nèi)減少用藥，自我感覺(jué)較前改善^1.421.021.97*vs.無(wú)；**vs.低度；^vs.無(wú)。Abstract,ERS2009CCQ：ClinicalCOPDQuestionnaire第25頁(yè)，共52頁(yè)。持續(xù)咳嗽、咳痰的COPD患者急性加重發(fā)作的可能性更高有持續(xù)咳嗽、咳痰癥狀的患者無(wú)持續(xù)咳嗽、咳痰癥狀的患者平均急性加重發(fā)作次數(shù)（人/年）BurgelPR,etal.Chest.2009;135:975-982.第26頁(yè)，共52頁(yè)。與急性加重頻率增加的相關(guān)因素HurstJRetal.NEnglJMed2010;363:1128-1138表3.逐步多變量模型中與急性加重頻率增加的相關(guān)因素前1年發(fā)生急性加重——任何vs.無(wú)急性加重次數(shù)因素總體模型P值白細(xì)胞計(jì)數(shù)——每增加1×103/mm3ＳＧＲＱ評(píng)分——每增加４分FEV1——每降低100mL反流或燒心病史——有vs,無(wú)第27頁(yè)，共52頁(yè)。既往無(wú)急性加重的患者

在隨訪1年時(shí)也有~40%發(fā)生急性加重的情況

——ECLIPSE研究ECLIPSEstudy,2009ATS既往1年的急性加重情況（次數(shù)）第28頁(yè)，共52頁(yè)。COPD急性加重之本質(zhì)

—在慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動(dòng)態(tài)性肺過(guò)度充氣COPD炎癥性氣道加劇的氣道炎癥反應(yīng)病毒細(xì)菌污染共同作用效果誘發(fā)因素COPD氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變?cè)矫黠@，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動(dòng)態(tài)性肺過(guò)度充氣病毒xx第29頁(yè)，共52頁(yè)。面對(duì)GOLD2011，我們對(duì)COPD急性加重的認(rèn)識(shí):急性加重的危害急性加重的定義、診斷急性加重的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制既往急性加重史對(duì)于預(yù)測(cè)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的作用COPD急性加重的預(yù)防治療第30頁(yè)，共52頁(yè)。Exacerbationsinfollowingyear第1年第2年第3年HurstJ.R.etalECLIPSENEnglJMed2010;363:1128-1138基于患者的風(fēng)險(xiǎn)估測(cè)無(wú)急性加重的患者有1次急性加重的患者≥2次急性加重的患者ECLIPSE研究:

急性加重病史可以更好的預(yù)測(cè)未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)

第31頁(yè)，共52頁(yè)。癥狀（mMRCorCAT）擇重原則040≤1次>1次CDABGOLD2011COPD綜合評(píng)估系統(tǒng)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較高穩(wěn)定期需給予預(yù)防性治療AdaptedfromGlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011).mMRC＜2CAT＜10mMRC≥2CAT≥10風(fēng)險(xiǎn)（氣流受限GOLD分級(jí)）風(fēng)險(xiǎn)（急性加重史）第32頁(yè)，共52頁(yè)。面對(duì)GOLD2011，我們對(duì)COPD急性加重的認(rèn)識(shí):急性加重的危害急性加重的定義、診斷急性加重的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制既往急性加重史對(duì)于預(yù)測(cè)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的作用COPD急性加重的預(yù)防治療第33頁(yè)，共52頁(yè)。GOLD2011:

COPD急性加重的治療目標(biāo)GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011).COPD急性加重的治療目標(biāo)包括最大程度降低當(dāng)前急性加重的影響，并預(yù)防未來(lái)可能發(fā)生的急性加重！COPD急性加重期的處理COPD急性加重的預(yù)防第34頁(yè)，共52頁(yè)。COPD急性加重期的處理GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011).第35頁(yè)，共52頁(yè)。COPD穩(wěn)定期治療對(duì)急性加重的預(yù)防作用炎癥反應(yīng)為COPD的發(fā)病機(jī)制之一。急性加重是在COPD慢性炎癥的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重。COPD氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變?cè)矫黠@，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。只有控制好COPD穩(wěn)定期炎癥，才能有效預(yù)防急性加重。SIRennard,etal.ProcAmThoracSoc2007;4;583AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564第36頁(yè)，共52頁(yè)。ICS有效預(yù)防急性加重SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312ICS預(yù)防COPD急性加重作用臨床試驗(yàn)的meta分析來(lái)源患者數(shù)藥物研究時(shí)間急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加RR(85%CI)Bouteau,199879布地奈德6個(gè)月0.47（0.09-2.52）Weir,199998丙酸倍氯米松2年0.62（0.41-0.95）Burge2000751氟替卡松3年0.75（0.71-0.80）Paggiaro,1998279氟替卡松6個(gè)月0.67（0.49-0.90）Vandervalk,2002244Triamcinotone4.5年0.83（0.59-1.15）Vestbo,1999290布地奈德3年0.96（0.77-1.20）總計(jì)17410.76（0.72-0.80）第37頁(yè)，共52頁(yè)。LABA有效預(yù)防急性加重SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312LABA預(yù)防COPD急性加重作用臨床試驗(yàn)的meta分析第38頁(yè)，共52頁(yè)。SAL預(yù)防急性加重的原因WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796

現(xiàn)有臨床證據(jù)支持LABA在降低COPD急性加重方面的有益作用，這種作用可能源于：

β腎上腺能受體激動(dòng)劑抑制血漿滲出和中性粒細(xì)胞遷移減少粘附分子表達(dá)然而，更可能的作用路徑是與ICS協(xié)同作用于氣道炎癥細(xì)胞。既然單用支氣管擴(kuò)張劑和單用吸入激素均能預(yù)防急性加重，那么兩者聯(lián)合治療可能比單用其中一種藥物有更好預(yù)防急性加重的作用。第39頁(yè)，共52頁(yè)。舒利迭?:雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作用

舒利迭??50/500g–安慰劑(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-α+p=0.007肥大細(xì)胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的變化有利于安慰劑的變化患者的FEV1

為預(yù)計(jì)值的40-80%支氣管活檢標(biāo)本中炎癥標(biāo)志物Barnesetal.AJRCCM2006;173:736-743.第40頁(yè)，共52頁(yè)。-29.36(-57.8～-0.9)-31.68(-61.1～-2.3)支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的CD8+T淋巴細(xì)胞支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的巨噬細(xì)胞舒利迭?

-FPP=0.01舒利迭??

-安慰劑P0.001FP-安慰劑舒利迭?

-FPP=0.04舒利迭??

-安慰劑P＝0.03FP-安慰劑FP=丙酸氟替卡松-53.4(-96～-9)-98.05(-143.1～-53.0)-44.67(-90.0～1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治療差異(95%CI)治療差異(95%CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32(-32.5～

-27.8)舒利迭?:雙效協(xié)同，具有更強(qiáng)的

抗局部炎癥作用BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943第41頁(yè)，共52頁(yè)。舒利迭?治療3月，顯著改善炎癥同時(shí)，

顯著減少急性加重**

P=0.025SALM/FP(n=67)**050因癥狀惡化而需改變治療的患者

(%)安慰劑(n=73)40302010Barnesetal.AJRCCM2006;173:736-743.第42頁(yè)，共52頁(yè)。舒利迭?治療6月，顯著減少急性加重

－中國(guó)注冊(cè)臨床研究急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化。次/年*與安慰劑組相比，P=0.0021COPD所有急性加重平均年發(fā)生率00.839%*0.81舒利迭??組1.35安慰劑組ZhengJPetal.Chest2007;132:1756-1763第43頁(yè)，共52頁(yè)。舒利迭?治療1年，顯著減少急性加重

－TRISTAN研究*P0.001vs安慰劑;

?P<0.002vs安慰劑;CalverleyP.etal.Lancet2003;361:449-456.CalverleyPMA.IntJCOPD.2006;1(3):209-218.安慰劑沙美特羅50μgbd氟替卡松500μgbd沙美特羅/氟替卡松

50/500μgbd所有患者FEV1<預(yù)計(jì)值50%的患者次數(shù)/人/年次數(shù)/人/年1.039%***43%???0.201.00.20需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重第44頁(yè)，共52頁(yè)。舒利迭?治療3年，顯著減少中重度急性加重

－TORCH研究Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789*與安慰劑相比，P<0.001;?與沙美特羅相比，P=0.002;

?與丙酸氟替卡松相比，P=0.024急性加重平均次數(shù)/年1.130.97*0.93*0.85*??減少25%00.811.2安慰劑沙美特羅氟替卡松舒利迭??急性加重定義：癥狀惡化需要抗生素、全身性糖皮質(zhì)激素、住院或這些療法聯(lián)合治療。第45頁(yè)，共52頁(yè)。VIVACE:舒利迭?治療44周，

比單用沙美特羅更顯著減少中重度急性加重Kardosetal.AJRCCM2007;175:144-9.中重度急性加重/年/患者急性加重：需抗生素治療，全身用類固醇激素和住院治療的病情惡化SALM(n=487)*SALM/FP(n=507)*P<0.00012.001.51.00.535%第46頁(yè)，共52頁(yè)。TORCH：舒利迭?治療3年，

比單用沙美特羅更顯著減少中重度急性加重Calverleyetal.NEJM2007;356775-789*與安慰劑相比p<0.001;?與沙美特羅相比p=0.002;?與丙酸氟替卡松相比p=0.024急性加重平均次數(shù)/年1.130.97*0.93*0.85*??P=0.000.811.2安慰劑沙美特羅丙酸氟替卡松舒利迭?第47頁(yè)，共52頁(yè)。TORCH&UpliftGOLD2期：急性加重0安慰劑PlaceboTiotropiumSFC急性加重率（每年）n=535n=56231%p<0.05JenkinsCR.etalRespiratoryResearch2009;10(59)DeCramerM.etalLancet2009,2009;374:1171-1178Uplift20%p<0.0001n=1384n=1355NNT=7PlaceboTiotropiumNNT*=4*NNT=需治療人數(shù)（numberneededtotreat，NNT）第48頁(yè)，共52頁(yè)。TORCHvsUPLIFT:對(duì)不同嚴(yán)重度COPD

患者急性加重的改善情況31%***

NNT=4

%FEV1,基線26%**14%**P=0.13,**P0.001,***