【管理資料】自體細胞免疫治療進展匯編課件

自體細胞免疫治療進展自體細胞免疫治療進展腫瘤生物免疫治療發(fā)展歷史腫瘤生物免疫治療概念于1953年首次提出。1975年NCI提出生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）概念。由于BRM不能被臨床醫(yī)生接受，或者BRM沒有確切表達此療法特點等原因，BRM逐漸被生物治療所取代。國內(nèi)經(jīng)歷了對腫瘤生物治療從認識到狂熱推廣，形成LAK，TIL浪潮，細胞因子熱，樹突狀細胞疫苗熱及治療風(fēng)之后，發(fā)展到DC/CIK細胞治療，逐漸到理性規(guī)范化和深入研究階段。2014年CSCO對腫瘤免疫治療重點關(guān)注?？筆D-1、PDL-1,伊匹單抗等藥物通過對T淋巴細胞的重激活達到抗腫瘤效果，對腦膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤等很多腫瘤取得了良好效果。兩條腿走路？？腫瘤生物免疫治療發(fā)展歷史腫瘤生物免疫治療概念于1953年首次腫瘤生物治療三大里程碑生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的提出與過繼細胞治療方法的應(yīng)用腫瘤抗原肽疫苗的發(fā)現(xiàn)基因治療方案的確定腫瘤生物治療三大里程碑生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的提出與過繼細胞治療方法細胞免疫治療定義

腫瘤細胞免疫治療是指根據(jù)非正常細胞免疫學(xué)原理，誘發(fā)人體自身產(chǎn)生大量具備免疫殺傷作用的特異性細胞毒T淋巴細胞，對腫瘤細胞進行精確性、特異性、靶向性、主動式攻擊，殺滅體內(nèi)的腫瘤細胞。

2000年在美國舉行的“國際腫瘤生物和免疫治療年會”的總結(jié)報告指出：”生物治療是目前醫(yī)療界已知的唯一一種有望完全消滅癌細胞的治療手段，21世紀是腫瘤生物治療世紀“細胞免疫治療定義腫瘤細胞免疫治療是指根據(jù)非正常細胞免疫目前腫瘤三大常規(guī)治療的局限性目前腫瘤三大常規(guī)治療的局限性生物治療化療放療手術(shù)腫瘤綜合治療第四大腫瘤治療模式作為第三代生物治療技術(shù)，CIK/DC免疫治療由于其明確的治療優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大腫瘤治療模式。腫瘤綜合治療生物治療化療放療手術(shù)腫瘤第四大腫瘤治療模式作為第三代生物治療腫瘤細胞免疫治療特點增強機體抗腫瘤免疫促進機體造血功能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡利用藥物前體轉(zhuǎn)化酶，增強腫瘤細胞藥物敏感性，降低化療全身毒副作用抑制腫瘤血管的形成腫瘤細胞免疫治療特點增強機體抗腫瘤免疫過繼細胞免疫歷史1982年，Rosenberg等提出淋巴細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞概念，并對LAK細胞臨床應(yīng)用進行了深入的探討：殺傷力不夠，需要細胞數(shù)量多（3X1010-11），由于擴增能力有限，需要在輸注細胞的同時，大劑量應(yīng)用IL-2，產(chǎn)生了不良反應(yīng)：頑固性體液儲留Rosenberg提出腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL），其腫瘤殺傷力較LAK有了明顯的提高，并且無需大劑量IL-2的聯(lián)合應(yīng)用，但細胞獲取的問題限制了TIL的應(yīng)用。1989年一個研究小組，用CD3單抗擴增小鼠脾細胞獲得一個細胞群，命名為CD3激活的殺傷細胞（CD3-AK)，并且在體外顯示出較LAK更高的殺傷力。1991年Stanford大學(xué)骨髓移植中心的Schmidt-Wolf等以IFN-r,IL-1,IL-2,CD3-mb共培養(yǎng)PBMC，得到了一個強大抗腫瘤活性的細胞群，命名為細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞，其達到近似療效所需的細胞數(shù)較之LAK細胞小1個數(shù)量級，而且體內(nèi)應(yīng)用時無需聯(lián)合使用重組IL-2，因此CIK細胞的臨床應(yīng)用前景備受矚目。過繼細胞免疫歷史1982年，Rosenberg等提出淋巴細胞

細胞過繼免疫治療

是指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的自然殺傷細胞(naturekillercells,NK)淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)腫瘤侵潤淋巴細胞(tumorinfiltratingcells,TIL)CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞(anti-CD3antibody-activatedkillercell,CD3-AK)細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytocineinducedkillercells,CIK)數(shù)突狀細胞（dentriticcell,DC)

細胞過繼免疫治療

是指向腫瘤CIK是一群異質(zhì)性細胞群，多數(shù)帶有T細胞特征，部分帶有NK細胞特征，88%的CD56+細胞共表的CD3+，效應(yīng)細胞是CD3+CD56+；未經(jīng)培養(yǎng)的PBMC中，CD3+CD56+的比例是1-5%。培養(yǎng)后，它的絕對和相對數(shù)量明顯增加（細胞數(shù)量擴大1000倍，群體中的比例擴大10倍）；實驗證明，CD3+CD56+主要來源于PBMC中的T細胞（CD3+CD56-），而非NK細胞（CD3-CD56+）。CIK是一群異質(zhì)性細胞群，多數(shù)帶有T細胞特征，部分帶有NK細通過表面CD3受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致胞漿毒性顆粒釋放而產(chǎn)生溶瘤作用CIK細胞被激活后，分泌細胞因子實現(xiàn)對腫瘤細胞的抑制或殺傷作用通過LFA-1/I-CAM-1系統(tǒng)與靶細胞結(jié)合實行非MHC限制性殺傷通過釋放顆粒酶和穿孔素對靶細胞實行非MHC限制性殺傷CIK細胞抗腫瘤機制直接殺傷間接殺傷通過激活Fas-FasL系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡CIK細胞分泌的細胞因子能顯著刺激初始型T細胞增殖，有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人自身抗腫瘤的能力。激活機體免疫系統(tǒng)通過表面CD3受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致胞漿毒性顆粒釋放而產(chǎn)生溶【管理資料】自體細胞免疫治療進展匯編課件CIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片CIK細胞粘附到癌細胞細胞膜上攻擊癌細胞，使其細胞膜破裂，最終癌細胞碎解CIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片CIK細胞粘附到癌細胞細胞膜上CIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢增殖速度快，主要效應(yīng)細胞CD3+CD56+細胞的增殖可達1000倍。殺瘤活性高：其殺傷活性遠高于其它細胞療法，如：LAK。殺瘤譜廣：CIK細胞對消化道腫瘤、肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血病等均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。對耐藥腫瘤同樣可以起到殺傷的作用。殺瘤活性不受某些免疫抑制劑的影響（如環(huán)孢素A（CSA）和FK506）。能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應(yīng)細胞Fas-FasL凋亡。對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。CIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢CIK細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化

CD3+CD3+CD4+CD3+CD8+CD3+CD56+回輸前73.1±3.436.4±3.134.5±5.26.5±2.010.8±3.6回輸后76.2±8.538.2.4±9.840.0±9.820.1±7.215.7±4.9摘自：《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》2004年4月29卷第4期，自體CIK細胞治療肝癌的安全性和有效性評價。（施明等）CIK細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化臨床有效性的研究1、2000年YamazakiT等人在柳葉刀雜志報道了CIK預(yù)防肝癌根治性腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機對比臨床研究。統(tǒng)計顯示，經(jīng)過CIK治療的病人肝癌復(fù)發(fā)的危險降低了41%，3年無復(fù)發(fā)率為48%(對照組：33%)。2、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院任秀寶等應(yīng)用DC-CIK治療非小細胞肺癌并進行了3年臨床研究。術(shù)后42例生物治療+化療組與同期42例常規(guī)化療對照組對比2年總生存率顯著提高94.7，對照組為78.8%±7.0%（P＜0.05)。3、上海第二軍醫(yī)大曹雪濤、萬濤教授等2008年完成了150例轉(zhuǎn)移性晚期大腸癌應(yīng)用腫瘤抗原負載DC細胞治療的臨床研究，研究結(jié)果CR+PR達到46.2%，顯著高于隨機對照化療組22.5%。4、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院蔣敬庭等進行CIK治療29例老年人中晚期胃癌患者副反應(yīng)分析。結(jié)果回輸患者PR8例，MR9例，SD7例，PD5例，總緩解率58.6%5、廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院司徒杰等報道了9例腎癌患者CIK治療的情況。應(yīng)用CIK治療后，腎癌患者體內(nèi)的T細胞亞群比例有治療前的抑制狀態(tài)恢復(fù)到正常比例，患者隨訪最長4年均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。臨床有效性的研究1、2000年YamazakiT等人在柳葉經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療肝細胞癌的隨機研究中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院影像介入中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室－趙明、吳沛宏、曾益新等目的：隨機對照研究一組原發(fā)性肝癌病例治療對照組：肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA）研究組：肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA）+CIK評價兩種方法在原發(fā)性肝癌治療中的療效和抗病毒作用方法：64例原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE序貫聯(lián)合RFA治療后6－8周，經(jīng)臨床評價無明確殘留病變后分組研究組：33例首先連續(xù)完成4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回輸，每次間隔時間為1－3周；再每4周1次，共行4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回輸隨訪1年以上并每1－2個月評價腫瘤情況對照組：31例出院每1－2月評價腫瘤情況，隨訪1年以上結(jié)果：2組病例1年生存期均達到100%。隨訪6個月，1年無瘤生存率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HBV-DNA含量在治療前后兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.01?！吨腥A醫(yī)學(xué)雜志》2006年7月，第86卷，第26期經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療<103/L103-106/L>106/LP<0.01治療前治療后治療前治療后對照（A）組治療（B）組人數(shù)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2006年7月，第86卷，第26期患者治療前后血清HBVDNA含量變化<103/L103-106/L>106/LP<0.01治療前提高急性白血病患者完全緩解病人的無病生存期

陸道培教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組用自體

CIK或自體DC-CIK治療了111例經(jīng)化療或（和）自體造血干細胞移植（ASCT）治療后完全緩解（CR）的急性白血病患者。96例CR患者再接受

CIK或DC-CIK治療后，5年無病生存率（DFS）為66%，明顯高于在該醫(yī)院接受單純化療或ASCT治療的患者。14／15例殘留的白血病染色體和（或）基因標(biāo)志均轉(zhuǎn)陰。無一例發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏，均在24小時內(nèi)消失。提高急性白血病患者完全緩解病人的無病生存期

Figure1Survivalratesofpatientsaftercytokine-inducedkillercellsimmunotherapypluschemotherapyandchemotherapyalone.CIK:Cytokineinducedkiller.CIK治療胃癌頻率與療效IncreasingthefrequencyofCIKcellsadoptiveimmunotherapymaydecreaseriskofdeathingastriccancerpatients(156例)Jing-TingJiang,…….Xue-GuangZhang蘇州大學(xué)WorldJGastroenterol2010December28;16(48):6155-6162Figure1Survivalratesofpat腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！CIK/DC免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！CIK/DC免疫治療與三大常規(guī)聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療的意義術(shù)后+CIK/DC快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷；特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)；增強對化療藥物敏感性，減少放療毒副作用；增強放療敏感性，減少放療毒副作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放療+CIK/DC化療+CIK/DC常規(guī)治療無效CIK/DC單用直接殺傷腫瘤細胞；活化后產(chǎn)生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤；誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；促進T細胞增殖活化；提高機體免疫力；CIK/DC聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療的意義術(shù)后+CIK/DC快速恢復(fù)手術(shù)造成DC/CIK細胞DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前者DC(樹突狀細胞)識別抗原、激活獲得性免疫系統(tǒng)，后者CIK(細胞因子活化殺傷細胞)通過發(fā)揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞，二者聯(lián)合確保了一個高效和諧的免疫體系。兩者聯(lián)合可以顯著抑制腫瘤細胞的生長、增殖，幫助機體恢復(fù)同腫瘤細胞作斗爭的能力，最大限度地調(diào)動人體的免疫功能，盡可能減少體內(nèi)殘存腫瘤細胞的數(shù)量，明顯改善患者的生活質(zhì)量，有效提高腫瘤患者的生存期，是一種更先進、更有效的治療手段。DC/CIK細胞DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前DC/CIK細胞治療原理生物DC-CIK細胞治療，是在體外培養(yǎng)造血干細胞，誘導(dǎo)其分化為樹突狀細胞（DC），再用經(jīng)抗原刺激的樹突狀細胞（DC）誘導(dǎo)CIK細胞產(chǎn)生特異性腫瘤殺傷作用的治療技術(shù)。即將樹突狀細胞（DC）與CIK細胞進行共同培養(yǎng)而成的殺傷性細胞群體（DC-CIK），使其抗腫瘤的活性大大提高后，再把這些本來就來源于病人自身并在體外激活了的抗腫瘤細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，讓這支經(jīng)過特殊訓(xùn)練的“特種部隊”去殺滅腫瘤細胞

DC/CIK細胞治療原理生物DC-CIK細胞治療，是在體外培DC/CIK細胞治療特點1、DC-CIK細胞增殖能力強，保證充足數(shù)量的腫瘤殺傷細胞，且細胞殺傷活性也大大增強。研究證實CD3單克隆抗體誘導(dǎo)激活的T淋巴細胞在體外可克隆擴增5×104倍，且在體外培養(yǎng)能保持活躍的生長態(tài)勢達4周之久。正常的CIK細胞經(jīng)過體外培養(yǎng)可回輸給患者有效細胞數(shù)量是1×1010。2、DC-CIK具有識別腫瘤的機制，對正常的細胞無毒性作用，對正常骨髓造血前體細胞沒有毒性。3、抗瘤譜廣，對絕大多數(shù)腫瘤均有殺傷作用。4、對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感，腫瘤殺傷活性不受環(huán)孢菌素A（CsA）、他克莫司（FK506）等免疫抑制劑的影響。5、是典型的個體化生物治療模式。將DC-CIK細胞回輸后，既能直接殺傷腫瘤細胞，又能使機體免疫能力提高，產(chǎn)生特異的抗腫瘤作用，從而對腫瘤治療施以雙重作用。6、由于DC-CIK細胞是活化的自體細胞，應(yīng)用起來非常安全DC/CIK細胞治療特點1、DC-CIK細胞增殖能力強，保證DC/CIK細胞治療適應(yīng)癥由于DC-CIK細胞對絕大多數(shù)腫瘤均有殺傷作用，在多種腫瘤的治療中展示了應(yīng)用前景。如各種肉瘤、黑色素瘤、惡性淋巴瘤、腎癌、非霍奇金氏淋巴瘤及高分化腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、消化道腫瘤（胃癌、結(jié)腸癌、食道癌）、胰腺癌、喉癌、頭頸部腫瘤、淋巴瘤（T細胞淋巴瘤除外）、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等。有些腫瘤，如各種肉瘤、黑色素瘤、腎癌等對化療不敏感，因此DC-CIK細胞治療是其主要治療方式。DC/CIK細胞治療適應(yīng)癥由于DC-CIK細胞對絕大多數(shù)腫瘤DC/CIK細胞治療禁忌癥孕婦或正在哺乳的婦女T細胞淋巴瘤患者不可控制的嚴重感染患者對IL-2等生物制品過敏的患者艾滋病患者正在進行全身放療、化療的患者晚期腫瘤造成的惡病質(zhì)、外周血象過低者DC/CIK細胞治療禁忌癥孕婦或正在哺乳的婦女治療過程采集外周血50-80ml或是血細胞分離機采集單個核細胞；實驗室培養(yǎng)、誘導(dǎo)、激活；DC細胞：第7天多點皮內(nèi)或靜脈注射；CIK細胞：第9－10天靜脈回輸。整個療程10天左右。治療過程

回輸圖示

回輸圖示CIK/DC細胞治療流程第一步：外周血細胞采集第二步：CIK/DC誘導(dǎo)第三步：抗原負載/擴增第四步：CIK/DC回輸CIK/DC細胞治療流程第一步：外周血細胞采集第二步：CIKCIK/DC細胞治療流程CIK/DC細胞治療流程質(zhì)量控制外周血培養(yǎng)前進行無菌培養(yǎng)；回輸前48小時進行無菌培養(yǎng)；回輸細胞活性和免疫活性檢測；細胞活性＞95%免疫活性＞20%DC細胞，CD86+＞85%、HLA-DR+＞85%CIK細胞，CD3+CD56+＞20%質(zhì)量控制外周血培養(yǎng)前進行無菌培養(yǎng)；不良反應(yīng)與手術(shù)、放療、化療相比，生物治療的特點之一是副作用小。DC-CIK最常見的副作用是發(fā)熱，多數(shù)可自行緩解，也可給予解熱鎮(zhèn)痛藥推人。目前認為生物治療中患者中毒發(fā)熱時機體免疫功能正常感應(yīng)的結(jié)果，該反應(yīng)對治療有益。少數(shù)有胸悶、惡心，未見肝腎功能衰竭等個體反應(yīng)不良反應(yīng)與手術(shù)、放療、化療相比，生物治療的特點之一是副作用小治療費用整個治療費用均納入農(nóng)醫(yī)保每個療程大約2萬,第三個月一次

治療費用展望-1綜合治療：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多基因、多階段、多因素和多途徑的復(fù)雜過程。腫瘤的預(yù)防和治療同樣也涉及多學(xué)科、多手段，最終解決只有依靠多個學(xué)科，多種技術(shù)所形成的總體優(yōu)勢和合力才能解決。細胞過繼免疫治療作為一種新的治療手段，治療方案和標(biāo)準，尚待進一步規(guī)范和統(tǒng)一，完整作用機制、最好的給藥方式、最佳的應(yīng)用時機等問題有待進一步探討。展望-1綜合治療：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多基因、多階段、多因展望-2毫無疑問，細胞過繼免疫治療與手術(shù)、化療、放療、甚至中藥治療有機的結(jié)合、合理安排將給腫瘤治療帶來曙光。細胞治療必將成為腫瘤治療中最有潛力的發(fā)展方向，如何通過DC/CIK治療和其它手段結(jié)合，提高治療效果和改善生存質(zhì)量，無疑將有助于更好的發(fā)揮細胞治療的作用，推動細胞治療的健康有序發(fā)展?；蚬こ谈脑斓哪[瘤識別性T細胞表達嵌合抗原受體(CAR)T細胞過繼免疫研究。展望-2毫無疑問，細胞過繼免疫治療與手術(shù)、化療、放療、甚至中謝謝謝謝此課件下載可自行編輯修改，僅供參考！

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腫瘤細胞免疫治療是指根據(jù)非正常細胞免疫學(xué)原理，誘發(fā)人體自身產(chǎn)生大量具備免疫殺傷作用的特異性細胞毒T淋巴細胞，對腫瘤細胞進行精確性、特異性、靶向性、主動式攻擊，殺滅體內(nèi)的腫瘤細胞。

2000年在美國舉行的“國際腫瘤生物和免疫治療年會”的總結(jié)報告指出：”生物治療是目前醫(yī)療界已知的唯一一種有望完全消滅癌細胞的治療手段，21世紀是腫瘤生物治療世紀“細胞免疫治療定義腫瘤細胞免疫治療是指根據(jù)非正常細胞免疫目前腫瘤三大常規(guī)治療的局限性目前腫瘤三大常規(guī)治療的局限性生物治療化療放療手術(shù)腫瘤綜合治療第四大腫瘤治療模式作為第三代生物治療技術(shù)，CIK/DC免疫治療由于其明確的治療優(yōu)勢已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大腫瘤治療模式。腫瘤綜合治療生物治療化療放療手術(shù)腫瘤第四大腫瘤治療模式作為第三代生物治療腫瘤細胞免疫治療特點增強機體抗腫瘤免疫促進機體造血功能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡利用藥物前體轉(zhuǎn)化酶，增強腫瘤細胞藥物敏感性，降低化療全身毒副作用抑制腫瘤血管的形成腫瘤細胞免疫治療特點增強機體抗腫瘤免疫過繼細胞免疫歷史1982年，Rosenberg等提出淋巴細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞概念，并對LAK細胞臨床應(yīng)用進行了深入的探討：殺傷力不夠，需要細胞數(shù)量多（3X1010-11），由于擴增能力有限，需要在輸注細胞的同時，大劑量應(yīng)用IL-2，產(chǎn)生了不良反應(yīng)：頑固性體液儲留Rosenberg提出腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL），其腫瘤殺傷力較LAK有了明顯的提高，并且無需大劑量IL-2的聯(lián)合應(yīng)用，但細胞獲取的問題限制了TIL的應(yīng)用。1989年一個研究小組，用CD3單抗擴增小鼠脾細胞獲得一個細胞群，命名為CD3激活的殺傷細胞（CD3-AK)，并且在體外顯示出較LAK更高的殺傷力。1991年Stanford大學(xué)骨髓移植中心的Schmidt-Wolf等以IFN-r,IL-1,IL-2,CD3-mb共培養(yǎng)PBMC，得到了一個強大抗腫瘤活性的細胞群，命名為細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞，其達到近似療效所需的細胞數(shù)較之LAK細胞小1個數(shù)量級，而且體內(nèi)應(yīng)用時無需聯(lián)合使用重組IL-2，因此CIK細胞的臨床應(yīng)用前景備受矚目。過繼細胞免疫歷史1982年，Rosenberg等提出淋巴細胞

細胞過繼免疫治療

是指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細胞，達到治療腫瘤的目的自然殺傷細胞(naturekillercells,NK)淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)腫瘤侵潤淋巴細胞(tumorinfiltratingcells,TIL)CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞(anti-CD3antibody-activatedkillercell,CD3-AK)細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytocineinducedkillercells,CIK)數(shù)突狀細胞（dentriticcell,DC)

細胞過繼免疫治療

是指向腫瘤CIK是一群異質(zhì)性細胞群，多數(shù)帶有T細胞特征，部分帶有NK細胞特征，88%的CD56+細胞共表的CD3+，效應(yīng)細胞是CD3+CD56+；未經(jīng)培養(yǎng)的PBMC中，CD3+CD56+的比例是1-5%。培養(yǎng)后，它的絕對和相對數(shù)量明顯增加（細胞數(shù)量擴大1000倍，群體中的比例擴大10倍）；實驗證明，CD3+CD56+主要來源于PBMC中的T細胞（CD3+CD56-），而非NK細胞（CD3-CD56+）。CIK是一群異質(zhì)性細胞群，多數(shù)帶有T細胞特征，部分帶有NK細通過表面CD3受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致胞漿毒性顆粒釋放而產(chǎn)生溶瘤作用CIK細胞被激活后，分泌細胞因子實現(xiàn)對腫瘤細胞的抑制或殺傷作用通過LFA-1/I-CAM-1系統(tǒng)與靶細胞結(jié)合實行非MHC限制性殺傷通過釋放顆粒酶和穿孔素對靶細胞實行非MHC限制性殺傷CIK細胞抗腫瘤機制直接殺傷間接殺傷通過激活Fas-FasL系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡CIK細胞分泌的細胞因子能顯著刺激初始型T細胞增殖，有效激活機體的免疫系統(tǒng)，提高病人自身抗腫瘤的能力。激活機體免疫系統(tǒng)通過表面CD3受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致胞漿毒性顆粒釋放而產(chǎn)生溶【管理資料】自體細胞免疫治療進展匯編課件CIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片CIK細胞粘附到癌細胞細胞膜上攻擊癌細胞，使其細胞膜破裂，最終癌細胞碎解CIK細胞殺傷腫瘤細胞電鏡照片CIK細胞粘附到癌細胞細胞膜上CIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢增殖速度快，主要效應(yīng)細胞CD3+CD56+細胞的增殖可達1000倍。殺瘤活性高：其殺傷活性遠高于其它細胞療法，如：LAK。殺瘤譜廣：CIK細胞對消化道腫瘤、肺癌、腎癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、肝癌、白血病等均表現(xiàn)出強大的殺傷活性。對耐藥腫瘤同樣可以起到殺傷的作用。殺瘤活性不受某些免疫抑制劑的影響（如環(huán)孢素A（CSA）和FK506）。能抵抗腫瘤細胞引發(fā)的效應(yīng)細胞Fas-FasL凋亡。對正常骨髓造血前體細胞毒性很小。CIK細胞抗腫瘤的優(yōu)勢CIK細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化

CD3+CD3+CD4+CD3+CD8+CD3+CD56+回輸前73.1±3.436.4±3.134.5±5.26.5±2.010.8±3.6回輸后76.2±8.538.2.4±9.840.0±9.820.1±7.215.7±4.9摘自：《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》2004年4月29卷第4期，自體CIK細胞治療肝癌的安全性和有效性評價。（施明等）CIK細胞回輸前后患者外周血效應(yīng)細胞亞群的變化臨床有效性的研究1、2000年YamazakiT等人在柳葉刀雜志報道了CIK預(yù)防肝癌根治性腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的隨機對比臨床研究。統(tǒng)計顯示，經(jīng)過CIK治療的病人肝癌復(fù)發(fā)的危險降低了41%，3年無復(fù)發(fā)率為48%(對照組：33%)。2、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院任秀寶等應(yīng)用DC-CIK治療非小細胞肺癌并進行了3年臨床研究。術(shù)后42例生物治療+化療組與同期42例常規(guī)化療對照組對比2年總生存率顯著提高94.7，對照組為78.8%±7.0%（P＜0.05)。3、上海第二軍醫(yī)大曹雪濤、萬濤教授等2008年完成了150例轉(zhuǎn)移性晚期大腸癌應(yīng)用腫瘤抗原負載DC細胞治療的臨床研究，研究結(jié)果CR+PR達到46.2%，顯著高于隨機對照化療組22.5%。4、蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院蔣敬庭等進行CIK治療29例老年人中晚期胃癌患者副反應(yīng)分析。結(jié)果回輸患者PR8例，MR9例，SD7例，PD5例，總緩解率58.6%5、廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院司徒杰等報道了9例腎癌患者CIK治療的情況。應(yīng)用CIK治療后，腎癌患者體內(nèi)的T細胞亞群比例有治療前的抑制狀態(tài)恢復(fù)到正常比例，患者隨訪最長4年均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。臨床有效性的研究1、2000年YamazakiT等人在柳葉經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療肝細胞癌的隨機研究中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院影像介入中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室－趙明、吳沛宏、曾益新等目的：隨機對照研究一組原發(fā)性肝癌病例治療對照組：肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA）研究組：肝動脈栓塞化療（TACE）序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融（RFA）+CIK評價兩種方法在原發(fā)性肝癌治療中的療效和抗病毒作用方法：64例原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE序貫聯(lián)合RFA治療后6－8周，經(jīng)臨床評價無明確殘留病變后分組研究組：33例首先連續(xù)完成4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回輸，每次間隔時間為1－3周；再每4周1次，共行4次CIK細胞經(jīng)靜脈/肝動脈回輸隨訪1年以上并每1－2個月評價腫瘤情況對照組：31例出院每1－2月評價腫瘤情況，隨訪1年以上結(jié)果：2組病例1年生存期均達到100%。隨訪6個月，1年無瘤生存率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HBV-DNA含量在治療前后兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.01?！吨腥A醫(yī)學(xué)雜志》2006年7月，第86卷，第26期經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療<103/L103-106/L>106/LP<0.01治療前治療后治療前治療后對照（A）組治療（B）組人數(shù)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2006年7月，第86卷，第26期患者治療前后血清HBVDNA含量變化<103/L103-106/L>106/LP<0.01治療前提高急性白血病患者完全緩解病人的無病生存期

陸道培教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組用自體

CIK或自體DC-CIK治療了111例經(jīng)化療或（和）自體造血干細胞移植（ASCT）治療后完全緩解（CR）的急性白血病患者。96例CR患者再接受

CIK或DC-CIK治療后，5年無病生存率（DFS）為66%，明顯高于在該醫(yī)院接受單純化療或ASCT治療的患者。14／15例殘留的白血病染色體和（或）基因標(biāo)志均轉(zhuǎn)陰。無一例發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏，均在24小時內(nèi)消失。提高急性白血病患者完全緩解病人的無病生存期

Figure1Survivalratesofpatientsaftercytokine-inducedkillercellsimmunotherapypluschemotherapyandchemotherapyalone.CIK:Cytokineinducedkiller.CIK治療胃癌頻率與療效IncreasingthefrequencyofCIKcellsadoptiveimmunotherapymaydecreaseriskofdeathingastriccancerpatients(156例)Jing-TingJiang,…….Xue-GuangZhang蘇州大學(xué)WorldJGastroenterol2010December28;16(48):6155-6162Figure1Survivalratesofpat腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！CIK/DC免疫治療與三大常規(guī)治療方法的對比優(yōu)勢腫瘤綜合基礎(chǔ)優(yōu)化治療一線選擇！CIK/DC免疫治療與三大常規(guī)聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療的意義術(shù)后+CIK/DC快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷；特異性清除術(shù)后微小殘余腫瘤病灶，防治轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)；增強對化療藥物敏感性，減少放療毒副作用；增強放療敏感性，減少放療毒副作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放療+CIK/DC化療+CIK/DC常規(guī)治療無效CIK/DC單用直接殺傷腫瘤細胞；活化后產(chǎn)生大量炎性細胞抑制瘤、殺瘤；誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；促進T細胞增殖活化；提高機體免疫力；CIK/DC聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療方案聯(lián)合治療的意義術(shù)后+CIK/DC快速恢復(fù)手術(shù)造成DC/CIK細胞DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前者DC(樹突狀細胞)識別抗原、激活獲得性免疫系統(tǒng)，后者CIK(細胞因子活化殺傷細胞)通過發(fā)揮自身細胞毒性和分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞，二者聯(lián)合確保了一個高效和諧的免疫體系。兩者聯(lián)合可以顯著抑制腫瘤細胞的生長、增殖，幫助機體恢復(fù)同腫瘤細胞作斗爭的能力，最大限度地調(diào)動人體的免疫功能，盡可能減少體內(nèi)殘存腫瘤細胞的數(shù)量，明顯改善患者的生活質(zhì)量，有效提高腫瘤患者的生存期，是一種更先進、更有效的治療手段。DC/CIK細胞DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩個重要部分，前DC/CIK細胞治療原理生物DC-CIK細胞治療，是在體外培養(yǎng)造血干細胞，誘導(dǎo)其分化為樹突狀細胞（DC），再用經(jīng)抗原刺激的樹突狀細胞（DC）誘導(dǎo)CIK細胞產(chǎn)生特異性腫瘤殺傷作用的治療技術(shù)。即將樹突狀細胞（DC）與CIK細胞進行共同培養(yǎng)而成的殺傷性細胞群體（DC-CIK），使其抗腫瘤的活性大大提高后，再把這些本來就來源于病人自身并在體外激活了的抗腫瘤細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，讓這支經(jīng)過特殊訓(xùn)練的“特種部隊”去殺滅腫瘤細胞

DC/CIK細胞治療原理生物DC-CIK細胞治療，是在體外培DC/CIK細胞治療特點1、DC-CIK細胞增殖能力強，保證充足數(shù)量的腫瘤殺傷細胞，且細胞殺傷活性也大大增強。研究證實CD3單克隆抗體誘導(dǎo)激活的T淋巴細胞在體外可克隆擴增5×104倍，且在體外培養(yǎng)能保持活躍的生長態(tài)勢達4周之久。正常的CIK細胞經(jīng)過體外培養(yǎng)可回輸給患者有效細胞數(shù)量是1×1010。2、DC-CIK具有識別腫瘤的機制，對正常的細胞無毒性作用，對正常骨髓造血前體細胞沒有毒性。3、抗瘤譜廣，對絕大多數(shù)腫瘤均有殺傷作用。4、對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感，腫瘤殺傷活性不受環(huán)孢菌素A（CsA）、他克莫司（FK506）等免疫抑制劑的影響。5、是典型的個體化生物治療模式。將DC-CIK細胞回輸后，既能直接殺傷腫瘤細胞，又能使機體免疫能力提高，產(chǎn)生特異的抗腫瘤作用，從而對腫瘤治療施以雙重作用。6、由于DC-CIK