固體口服制劑的溶出曲線方法學(xué)研究課件

仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)——固體口服制劑的溶出曲線方法學(xué)研究

2014年12月江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院陳民輝背景——溶出曲線研究的作用

為仿制產(chǎn)品體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)提供研究指導(dǎo)1234用于剖析參比制劑的內(nèi)在技術(shù)特點(diǎn)用于仿制藥與被仿制藥質(zhì)量的一致性評價(jià)建立用于質(zhì)量控制的溶出度試驗(yàn)方法仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則

12口服固體制劑的參比制劑確立指導(dǎo)原則普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則溶出曲線評價(jià)方法的建立選定參比參比考察確立方法予試驗(yàn)查閱文獻(xiàn)總體評估適度的區(qū)分力產(chǎn)品背景：酒石酸美托洛爾是世界十大暢銷藥品之一，全球銷量最大的β受體阻滯劑，為治療高血壓、心絞痛的首選藥物。于1975年由ASTRA公司研制開發(fā)，商品名“倍他樂克”。參比制劑：為阿斯利康制藥有限公司無錫工廠生產(chǎn)提供的酒石酸美托洛爾普通片，包括25mg、50mg和100mg三個(gè)規(guī)格，每規(guī)格3個(gè)批次。案例——酒石酸美托洛爾片溶出曲線方法的建立酒石酸美托洛爾片樣品信息唯一號批號規(guī)格片/盒含量（％）JS2012YT0408121005125mg20100.2JS2012YT0409121005225mg20100.0JS2012YT0450121005325mg2099.7JS2012YT0410121001650mg2099.8JS2012YT0411121001850mg2099.7JS2012YT0412121001950mg2098.8JS2012YT076660001223100mg220100JS2012YT076760001345100mg30099JS2012YT076860001346100mg3001001、原研產(chǎn)品的溶出度測定方法2、美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫、《日本橙皮書》、各國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)方法3、原研產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及仿制產(chǎn)品的臨床療效差異性4、安全性相關(guān)的技術(shù)指標(biāo)查閱產(chǎn)品相關(guān)文獻(xiàn)

結(jié)構(gòu)式：解離常數(shù)（25℃）：pKa≈9.737℃在各溶出介質(zhì)中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上酒石酸美托洛爾理化性質(zhì)

<20mg規(guī)格片劑>B型（諾華）

<40mg規(guī)格片劑>B型（諾華）

1、解離常數(shù)（pKa）的測定2、pH-溶解度曲線圖的測定3、溶液穩(wěn)定性測定原料藥理化性質(zhì)的測定采用電位pH滴定法，通過滴定過程中電位的變化，由儀器判斷終點(diǎn)。根據(jù)水溶液中共軛酸堿對應(yīng)活度pH=pKa+log(αA/αB),當(dāng)αA=αB，pH=pKa，該值對應(yīng)于半中和電位點(diǎn)的pH，電位滴定儀工作站可從滴定曲線上自動(dòng)評估得到強(qiáng)電離藥物的電離常數(shù)。結(jié)果測得酒石酸美托洛爾電解常數(shù)pKa為9.7，與日本橙皮書收載結(jié)果一致。酒石酸美托洛爾pKa的測定

酒石酸美托洛爾溶解度測定結(jié)果批號溶劑稱樣（g）體積（ml）現(xiàn)象606147水1.001.00完全溶解pH1.21.001.00完全溶解pH2.01.001.00完全溶解pH3.01.001.00完全溶解pH4.01.001.00完全溶解pH5.01.001.00完全溶解pH6.01.001.00完全溶解pH6.81.001.00完全溶解pH7.01.001.00完全溶解pH8.01.001.00完全溶解1、按照原料藥理化性質(zhì)的測定給出酸性、中性、堿性和難溶性藥物等不同類別進(jìn)行優(yōu)化選擇2、對于“pH值依賴型藥物”的溶出介質(zhì)選擇3、腸溶型藥物的的溶出介質(zhì)選擇溶出條件的選擇裝置的選擇槳法籃法槳法+沉降籃溶出裝置方法條件介質(zhì)體積轉(zhuǎn)速取樣時(shí)間點(diǎn)500ml900ml1000ml

槳法50～75轉(zhuǎn)/分鐘籃法75～100轉(zhuǎn)/分鐘5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分鐘擬定的測定方案PpH1.2溶出介質(zhì)900ml槳法50轉(zhuǎn)/分鐘pH1.2、4.0、6.8、水介質(zhì)體積溶出裝置取樣時(shí)間5、10、15、30、45、60、90、120分鐘①水溶出介質(zhì)的配制：

用水作為溶出介質(zhì)。②pH1.2溶出介質(zhì)的配制：取2.0g氯化鈉和7.0ml鹽酸，加水稀釋至1000ml，即得。③pH4.0溶出介質(zhì)的配制：取0.05mol/L醋酸溶液與0.05mol/L醋酸鈉溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。④pH6.8磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)的配制:取磷酸二氫鉀1.7g和無水磷酸氫二鈉1.775g，加水適量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。四種溶出介質(zhì)的配制方法參比制劑中間狀態(tài)批號的選擇方法正式試驗(yàn)采用12片/批，按照予試驗(yàn)擬定的方案試驗(yàn)。1、在參比制劑于規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率可達(dá)85％以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。如果參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率均未達(dá)85％時(shí)，則選取溶出速率最快的介質(zhì)。2、以所選介質(zhì)中溶出量約為70%左右時(shí)處于中間狀態(tài)的作為中間狀態(tài)批號。儀器比對機(jī)械校驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)研究（1）試驗(yàn)前將自動(dòng)溶出儀的管路用水充分清洗，確認(rèn)自動(dòng)取樣器工作正常。（2）將溶出杯按照校驗(yàn)的編號順序放置，試驗(yàn)開始前分別測定每個(gè)溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。溶出介質(zhì)的溫度應(yīng)為37±0.2℃范圍內(nèi)。（3）每批參比樣品按每種溶劑取12片分兩臺(tái)溶出儀平行試驗(yàn)，試驗(yàn)前稱取每片樣品的片重，依次投入溶出儀進(jìn)行試驗(yàn)。（4）試驗(yàn)中注意觀察自動(dòng)取樣情況，如有異常，及時(shí)采用手動(dòng)方式補(bǔ)充取樣。注意觀察溶出杯中是否有樣品粘壁、輔料堆積現(xiàn)象等。試驗(yàn)操作方案

重復(fù)性試驗(yàn)與精度評估1、同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)2、不同品牌溶出儀間的重復(fù)性試驗(yàn)3、不同實(shí)驗(yàn)室間的重現(xiàn)性異常結(jié)果的分析處理案例

對濾膜過濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾膜過濾由于溶液循環(huán)和取樣影響極易造成樣品顆粒在濾膜處堆積，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少從而使得樣品溶出降低。我們還對最后取樣點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行手動(dòng)取樣，以考察自動(dòng)取樣系統(tǒng)是否存在吸附現(xiàn)象，結(jié)果表明系統(tǒng)無吸附。我們還對同一次溶出過程采取全程手動(dòng)和自動(dòng)兩種取樣方式，結(jié)果表明兩種取樣方式溶出結(jié)果一致。不同品牌型號溶出儀的結(jié)果差異原因分析SOTAX1LVESSELspecificationRefNo.UspspecInspectionrangeSOTAX參數(shù)198-10698-106100+/-0.22160-210160-210200+/-0.2349-5349-5350+/-0.2Agilent1LVESSELspecification溶出曲線測定結(jié)果參比制劑篩選結(jié)果

根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，我們選取溶出曲線中間批號的樣品作為參比制劑樣品即1210051（25mg規(guī)格）和1210016（50mg規(guī)格）。與日本橙皮標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線比較日本橙皮書溶出度試驗(yàn)條件：槳板法/50轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)pH1.2、4.0、6.8、水。我們制得的溶出曲線與橙皮書溶出曲線在溶出速率上有一定差別，除規(guī)格有差異外，日本注冊生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾片制劑工藝與中國注冊生產(chǎn)的制劑工藝有一定區(qū)別。溶出曲線評價(jià)方法的確立

1、溶出曲線評價(jià)方法整體評估

2、溶出曲線評價(jià)方法的確立3、溶出曲線的相似性判斷溶出曲線評價(jià)方法的最終方案<25mg規(guī)格片劑>