羥乙基纖維素輔料在藥物制劑中的應(yīng)用

羥乙基纖維素輔料在藥物制劑中的應(yīng)用任麒,沈慧鳳上海醫(yī)藥工業(yè)研究院浦力膜制劑輔料科技公司，上海1概述羥乙基纖維素（HydroxyethlCellulose,HEC）屬非離子水溶性高分子聚合物，白色或類白色、無味，易流動(dòng)的粒狀粉末。在化學(xué)上是纖維素與氫氧化鈉處理后，再經(jīng)與環(huán)氧乙烷反應(yīng)為羥乙基醚化過程而制得一系列羥乙基纖維素醚。分子式為匚％嘰，結(jié)構(gòu)式見圖CH2ORH\H式中n為聚合度，R為-H或CH2ORH\H式中n為聚合度，R為-H或＜CH2-CH2O>xHHEC的軟化溫度為135?140°C，一般情況下，它不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，但由于分子內(nèi)含有親水性的羥乙基，故容易在冷水或熱水中溶解，2%水溶液的pH為6.5?8.5，隨著所用不同粘度規(guī)格而表現(xiàn)出廣泛的粘度范圍，在pH2?12范圍之間粘度變化較小，且其溶液不受陽(yáng)離子影響，可與大多數(shù)水溶性聚合物、表面活性劑、鹽共存，是一種能容納含高濃度電解質(zhì)溶液的優(yōu)良的膠體增稠劑。高濃度時(shí)，表現(xiàn)為非牛頓型流體特性，假塑性程度主要取決于取代基的分布，分布愈均勻，即不存在未取代或取代不充分的鏈段或分子鏈，觸變性愈小，假塑性愈高；低濃度時(shí)為牛頓型流體。在藥劑中主要用作增稠劑、膠體保護(hù)劑、粘合劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、成膜劑以及緩釋材料，可應(yīng)用于局部用藥的乳劑、軟膏、滴眼劑，口服的液體、固體片劑、膠囊等多種劑型中［1］。羥乙基纖維素目前已收載于美國(guó)藥典/美國(guó)國(guó)家處方集和歐洲藥典等。常用的規(guī)格如表1：表1各種級(jí)別的羥乙基纖維素（HEC）典型的溶液粘度值及分子量規(guī)格水溶液濃度（％）粘度值mPa.s(cps)分子量HHXa13500?55001,300,000HXa11500?25001,000,000Ma24500~6500720,000Ga2250~400300,000La575~15090,000BH-400b2300?600BH-2000b21500~2500BH-5000b24500~8000BH-30000b228000?34000BH-60000b255000?65000BH-80000b275000?85000注：a為美國(guó)Aqualon公司的Natrosol?250NF藥用級(jí)羥乙基纖維素產(chǎn)品規(guī)格。BrookfieldLVF粘度測(cè)量在25°C條件下進(jìn)行；b為江蘇射陽(yáng)縣白鶴纖維素有限公司的產(chǎn)品規(guī)格。DNJ-1型旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)測(cè)量在20C下進(jìn)行。2HEC輔料在藥劑中的應(yīng)用G.Giandalia采用溶劑蒸發(fā)方法，以海藻糖與羥乙基纖維素組合物作為基質(zhì)材料來制備含萬(wàn)古霉素藥物配方的微球，這種新制備的給藥系統(tǒng)能較好地保持萬(wàn)古霉素藥物在長(zhǎng)期儲(chǔ)存和加熱（2小時(shí)90C）條件下的穩(wěn)定性，特別適用于皮膚嚴(yán)重?zé)齻蚝瑵獾木植恐委煼矫娴膽?yīng)用［2］。選擇羥乙基纖維素這種生物相容、親水性、可膨脹的、具有非晶態(tài)特征的聚合物，當(dāng)其與水性介質(zhì)接觸時(shí)，導(dǎo)致基質(zhì)膨脹會(huì)形成親水性，如凝膠狀的粘稠分散體，并逐漸變得可滲透，從而使藥物定量擴(kuò)散。該藥物系統(tǒng)經(jīng)溶出分析得出含單劑量的萬(wàn)古霉素可維持釋藥達(dá)48小時(shí)的治療需求。海藻糖材料的基本特征是因其屬親水性生物相容糖類材料，能夠較好地阻止生物材料的降解發(fā)生［3］，故兩者的結(jié)合應(yīng)用有利于充分發(fā)揮它們的協(xié)同效應(yīng)。在局部外用藥劑中，凝膠是較常用的澄清透明的半固體系統(tǒng)，在可獲得的聚合物輔料中，常使用纖維素衍生物，下面就介紹一種含羥乙基纖維素基質(zhì)輔料的1%雙氯芬酸鈉消炎凝膠劑配方例子［4］。表2含1%雙氯芬酸鈉抗炎凝膠配方成分%(w/w)作用雙氯芬酸鈉1.00活性成分Transcutol?P20.00增溶劑/皮膚促滲劑Labrasol?10.00潤(rùn)膚劑/皮膚促滲劑苯甲酸1.00防腐劑去離子水66.00水相Natrosol?250HHX2.00凝膠劑/增稠劑注：Transcutol?P為二乙二醇單乙醚（法國(guó)Gattefosse公司）；Labrasol?為甘油酯類（法國(guó)Gattefosse公司）凝膠制法：將雙氯芬酸鈉先溶解于Transcutol?P、苯甲酸和去離子水的混合物中。在大約350rpm轉(zhuǎn)速下，取Natrosol?250HHX分散于Labrasol?中攪拌15分鐘，然后在250rpm轉(zhuǎn)速緩慢攪拌下將含Labrasol?的相加入到含有效成分的液相中混合3小時(shí)，隨后將此混合物在室溫下放置24小時(shí)，即形成透明的凝膠劑。專供眼科用的控釋劑型稱眼科用給藥系統(tǒng)（oculardeliverysystem,ODS）。眼部用藥常采用溶液或混懸液滴眼劑和軟膏等三個(gè)主要?jiǎng)┬停际惺垩塾弥苿┑?0%以上，但它們存在藥物易損失，藥物利用度很低等問題。設(shè)計(jì)理想的眼部給藥制劑是一項(xiàng)頗具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。由于藥物吸收入組織在很大程度上取決于所用藥物的濃度、表面積、滲透性以及藥物滯留時(shí)間，傳統(tǒng)劑型的給藥受到嚴(yán)重限制。一種有吸引力的選擇是用可附著于眼組織的生物粘合性聚合物傳送藥物，此類材料可以以凝膠形式置于眼內(nèi)，這可使藥物傳送的滯留時(shí)間延長(zhǎng)到24小時(shí)以上。常用的材料如有PVA、纖維素類衍生物、葡聚糖類衍生物等［5］。有研究人員［6,7］曾利用脫乙酰殼多糖/HEC制備水凝膠型的毛果蕓香堿ODS，其釋藥遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)。研究中運(yùn)用流變儀測(cè)定了這些水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度，探討了溫度和HEC濃度對(duì)凝膠化速率和水凝膠彈性強(qiáng)度的影響，并用紫外■可見分光光度計(jì)測(cè)試了毛果蕓香堿的體外釋放。結(jié)果表明HEC是形成凝膠網(wǎng)絡(luò)的主要成分，水凝膠的強(qiáng)度正比于系統(tǒng)所用的HEC量，作為藥物賦形劑形成的水凝膠的溶脹性質(zhì)在眼部藥物擴(kuò)散控釋中起了很突出的作用。在口服緩控釋給藥系統(tǒng)開發(fā)中，由于成本較低、安全和容易制造等因素，各種纖維素類衍生物被廣泛用于緩釋劑型的制備，其中纖維素醚類是最常用的水溶性、可膨脹的聚合物。在對(duì)一系列不同纖維素醚如羥丙基纖維素（HPC），羥乙基纖維素（HEC），羥丙基甲基纖維素（HPMC）和甲基纖維素（MC）的比較研究中發(fā)現(xiàn)，材料的理化因素影響著釋藥動(dòng)力學(xué)［8］。其中HEC是親水性最大和溶蝕性最大的聚合物。與其他纖維素類材料不同，載藥的HEC基質(zhì)骨架顯示出擴(kuò)散和溶蝕前沿的同步性，具有易獲得零級(jí)釋藥的潛力。進(jìn)一步的研究也表明，藥物的溶解度和聚合物的分子量能極大地影響釋藥動(dòng)力學(xué)，選擇中等分子量級(jí)別的HEC和較難溶性藥物能得到比較線性釋藥性能［9］，片劑制造也可利用傳統(tǒng)的大規(guī)模設(shè)備工藝。在對(duì)茶苯海明（Dimenhydrinate）的控釋劑型研究中［10］，作者以MC，HEC，Carbopol934，EudragitRLPM和EudragitNE30D等不同類型的聚合物在含量2.5?10%范圍內(nèi)，用直接壓片和濕法制粒工藝制備了11個(gè)不同配方的片劑，綜合比較了各種片劑指標(biāo)和體外不同模擬介質(zhì)的溶出速率數(shù)據(jù)，根據(jù)結(jié)果認(rèn)為含5%Carbopol934，5%HEC和2.5%EudragitNE30D分別是最合適的配方。研究還顯示，由不溶性疏水性和親水性凝膠形成部分構(gòu)成的基質(zhì)體系中，其擴(kuò)散釋藥機(jī)理主要取決于所加藥物的可濕潤(rùn)性。為適應(yīng)時(shí)辰生理和治療的要求，如哮喘、心絞痛、高血壓和關(guān)節(jié)炎等具有晝夜節(jié)律性，時(shí)間脈沖給藥系統(tǒng)是近年來比較新型的研發(fā)方向，其關(guān)鍵是控制釋藥的時(shí)滯，使藥物在預(yù)定的時(shí)間開始釋放并能迅速起效。有研究人員［11］利用HEC的非離子型屬性，具有與pH值無關(guān)釋藥，粘度規(guī)格選擇廣等特性，選用地爾硫卓作為模型藥物，系統(tǒng)研究這種時(shí)滯劑型。內(nèi)層片芯為含藥部分，外層用25cps規(guī)格的HEC干法壓制包衣。溶出測(cè)量結(jié)果顯示，隨著HEC用量的增加，時(shí)滯時(shí)間也從3.79小時(shí)延長(zhǎng)到11.0小時(shí)，而后的釋藥速率可基本保持不變。也有制備普魯卡因胺緩釋片劑半透性包衣片實(shí)例［12］，每片含500mg鹽酸普魯卡因胺。1000片處方如下：鹽酸普魯卡因胺500.00g，H型羥乙基纖維素130.00g，糖17.00g，水20.00ml。制粒，干燥。加膠體二氧化硅1.00g及硬脂酸鎂2.00g壓片。片芯總重為650.00g，底衣配方由羥丙基纖維素3.00g，二甲硅油抗泡膜AF乳劑0.3g，聚乙二醇33500.60g，EudragitE30D25.00g，滑石粉8.00g和水63.10g組成。得重為685.50g包衣片芯，再包色衣。該片用USP方法測(cè)定溶出度，1、2、6、12h分別為3.6%、13.2%、52.4%及86.0%?？谇徽衬ふ掣轿漳軌蛴行У乇苊饽c胃道對(duì)某些藥物的降解作用，避免活性藥物的首過效應(yīng)，提高生物利用度，達(dá)到全身治療的目的?？谇徽衬そo藥新劑型的研究主要是篩選合適的基質(zhì)材料，利用粘膜粘附劑，粘附于用藥部位，加強(qiáng)藥物與粘膜接觸的緊密性和持續(xù)性，控制藥物吸收速率和吸收量，因而有利于藥物吸收。例如胰島素口腔貼片持續(xù)釋藥可達(dá)6小時(shí)［13］。生物粘附劑基質(zhì)一般為高分子聚合物，如Carbopol（聚羧乙烯），羥丙基纖維素（HPC），聚乙烯毗咯烷酮（PVP），聚乙二醇（PEG）和聚乙烯醇（PVA）等。Anders,R.等人［14］用羥乙基纖維素（HEC）、HPC，PVA和PVP制成口腔雙層貼片，每片中聚合物含量為2.9?8.8mg/cm2,模型藥為水楊酸鈉和促甲狀腺釋放激素。他們發(fā)現(xiàn)，在研究中HEC（Natrosol250HHX）是最具有效的生物粘附性輔料。同時(shí)在體內(nèi)釋藥研究中也發(fā)現(xiàn)，聚合物選擇、粘度規(guī)格以及每片含聚合物的量能夠起明顯的影響作用，HEC顯示出比PVP有更好的性能。HEC與通常的HPMC、CMC和HPC等成膜材料比較,是一種具有高彈性的聚合物，對(duì)氧氣傳輸有較好的屏障阻隔作用。由于它是非離子聚合物，故它能夠與其它許多原輔料配伍，包括活性成分和表面活性劑等。包衣溶液和不完全干燥的包衣膜的粘著性能在加工制造以及包衣本身都起著重要的作用，根據(jù)對(duì)七種不同類型的常用包衣材料水溶液（或分散液）粘著力值的測(cè)定［15］，溫度的變化實(shí)際上對(duì)HEC并不會(huì)產(chǎn)生大的變化；而聚合物包衣液的濃度增大會(huì)使粘著力值變化較大。高粘度級(jí)別的HHR型水溶液以0.5%濃度，中等粘度級(jí)別的GR水溶液為1.5%是能夠適合薄膜包衣制劑生產(chǎn)的需求。現(xiàn)在已可以選用低粘度規(guī)格的HEC（L型）能為片劑的薄膜包衣提供更為適合的性能。目前國(guó)內(nèi)有一些廠家生產(chǎn)HEC材料的系列產(chǎn)品，主要是用于工業(yè)和化妝品等用途，還沒有成為藥用級(jí)別的HEC輔料在藥劑方面的應(yīng)用，相信隨著制劑技術(shù)的需求發(fā)展和認(rèn)識(shí)的不斷加深，新的藥用級(jí)輔料一定會(huì)在藥劑開發(fā)應(yīng)用中更快地出現(xiàn)。3參考文獻(xiàn)資料:張光杰等.藥用輔料應(yīng)用技術(shù).北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，(1991)325G.Giandalia,V.D.Caro,Trehalose-hydroxyethylcellulosemicrospherescontainingvancomycinfortopicaldrugdelivery,Eur.J.Pharm.Biopharm.52(2001)83-89A.D.Panek,Trehalosemetabolism-newhorizonsintechnologicalapplications,Brazil.J.Med.Biol.Res.28(1995)169-181.Natrosol?250PharmHydroxyethylcelluloseinPharmaceuticalGelCompositions,TechnicalInformation,BulletinVC-608,HerculesIncororated,Aqualon(2001)陸彬等.藥物新劑型與新技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社，(2002)415RonES,BrombergL,LuczakS,KearneyM,Smarthydrogel:Anovelmucosaldeliverysystem.Procofthe24thIntSympControlledReleaseBioactiveMater.(1997)407JinjiangLi,ZhengheXu,PhysicalCharacterizationofaChitosan-BasedHydrogelDeliverySystem,J.Pharm.Sci.91(2002)1669-1677FerreroRodriguez,C.,Bruneau,N.,BarraJ.,etal.,Hydrophiliccellulosederivativesasdrugdeliverycarriers:Influenceofsubstitutiontypeonthepropertiesofcompressedmatrixtablets,HandbookofPharmaceuticalControlledReleasTechnology,DonaldL.Wise(ed),MarcelDekker,NewYork,Basel,(2000)1-30G.W.Skinner,W.W.Harcumetal.,VersatilityofNatrosolHydroxyethylcelluloseinControlledReleaseMatrixSystems,The2001AmericanAssociationofPharmaceuticalScientistsAnnualMeeting,(2001)21-25LutfiGenc,HadiBilac,ErdenGuler,Studiesoncontrolledreleasedimenhydrinatefrommatrixtabletformulations,Pharm.ActaHelvetiae,74(1999)43-49MitsuyukiMatsuo,ChizukoNakamura,etal.,EvaluationofHydroxyethylcelluloseasaHydrophili