鈣離子拮抗劑藥理特性決定臨床課件

藥理特性決定臨床應(yīng)用

——二氫吡啶類鈣拮抗劑臨床應(yīng)用

定遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（4026095）葛連云概述近年來(lái)，二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）的臨床應(yīng)用日漸廣泛，顯示出對(duì)心腦血管疾病有良好療效。此類藥物種類繁多，化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用部位的差異決定了不同藥物用于不同的臨床領(lǐng)域。尼莫地平作為一種高度選擇性作用于腦血管的二氫吡啶類CCB，廣泛用于治療腦血管病，與作用于外周血管的CCB聯(lián)用，可全面覆蓋心腦腎等多血管床損害，其療效和安全性得到了越來(lái)越多證據(jù)的支持，有望成為聯(lián)合治療的新策略。

鈣通道為鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層中的蛋白小孔，根據(jù)調(diào)控通道開閉的不同，主要分為電壓依賴性和受體激活性鈣通道。此外，還有存在于內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械門控鈣通道等。電壓依賴性鈣通道至少有6種亞型（L、N、T、P、Q、R型）。其中，L型電壓依賴性鈣通道對(duì)二氫吡啶類CCB尤為敏感，存在于所有可興奮的細(xì)胞中，有介導(dǎo)肌肉的興奮-收縮耦聯(lián)，促進(jìn)激素分泌，調(diào)控遞質(zhì)釋放等作用。

CCB主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低以擴(kuò)張血管。1987年，世界衛(wèi)生組織（WHO）按藥物對(duì)心血管的作用將CCB分為6類，即苯烷胺類（加洛帕米等）、二氫吡啶類（尼莫地平、硝苯地平等）、地爾硫[草]

[卓]類、雙苯哌嗪類、普尼拉明類和其他CCB。

二氫吡啶類CCB——同類藥物、不同靶點(diǎn)

二氫吡啶類CCB具有降壓及抗動(dòng)脈粥樣硬化的雙重作用，此類藥物按主要作用靶點(diǎn)的不同可分為中樞性和外周性兩大類（表1）。中樞性二氫吡啶類CCB（如尼莫地平）主要作用于腦血管，在腦血管疾病治療中發(fā)揮了重要作用；外周性二氫吡啶類CCB（如硝苯地平）主要作用于心臟和外周血管，降壓作用明確，并兼具心臟保護(hù)作用。

表1不同二氫吡啶類CCB的血管選擇性二氫吡啶類CCB主要作用位點(diǎn)尼莫地平（Nimodipine）明顯擴(kuò)張腦血管硝苯地平（Nifedipine）主要擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管尼卡地平（Nicardipine）主要擴(kuò)張外周血管尼群地平（Nitrendipine）氯苯吡啶（Felodipine）主要改善心肌缺血尼索地平（Nisoldipine）尼伐地平（FR34235）

不同二氫吡啶類CCB對(duì)心血管事件的影響FEVER研究（非洛地平降低心、腦血管事件研究）CAMELOT研究（氨氯地平和依那普利對(duì)減少血栓形成作用的比較）ACTION研究（硝苯地平控釋片治療冠脈疾病轉(zhuǎn)歸研究）不同二氫吡啶類CCB對(duì)心血管事件的影響

FEVER研究（非洛地平降低心、腦血管事件研究）顯示

作用于腦血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)

尼莫地平屬于第二代二氫吡啶類CCB，是L型電壓依賴性CCB。尼莫地平的誕生耗時(shí)近10年，從2400余種二氫吡啶類衍生物中篩選出來(lái)。

與其他CCB相比，尼莫地平具有許多獨(dú)特之處，主要在于該藥對(duì)腦血管的高度選擇性。研究表明，尼莫地平改善腦動(dòng)脈血流量的效果遠(yuǎn)大于外周血管（圖1），且不會(huì)產(chǎn)生盜血現(xiàn)象。尼莫地平對(duì)大腦損傷區(qū)灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常區(qū)域，同時(shí)該藥脂溶性高，可透過血腦屏障直接作用于神經(jīng)元的鈣通道，阻斷鈣超載，從而達(dá)到血管、神經(jīng)元的雙重保護(hù)。上述特性使尼莫地平并未作為降壓藥用于臨床，而是作為改善腦供血、保護(hù)神經(jīng)元的藥物。

目前，尼莫地平片劑主要用于治療由腦血管病引起的認(rèn)知功能損害，如記憶力減退、定向力和注意力障礙及情緒波動(dòng)等。

作用于外周血管大多數(shù)二氫吡啶類CCB（如尼卡地平、尼群地平等）主要作用為擴(kuò)張外周血管，可明顯降低系統(tǒng)血壓，部分二氫吡啶類CCB（如尼伐地平）主要用于改善心肌供血。以硝苯地平為代表的抗高血壓CCB，可同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周血管，增加冠狀動(dòng)脈痙攣者的心肌供氧，解除和預(yù)防冠狀動(dòng)脈痙攣，并可抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量。此外，它還能舒張外周阻力血管，減輕心臟后負(fù)荷，降低血壓。硝苯地平的藥理特性決定了其具有強(qiáng)效降壓作用和心臟保護(hù)作用，在高血壓、冠心病心絞痛的治療中占有重要地位。

全血管床保護(hù)的臨床探索

全血管床保護(hù)的概念

多血管床損害是近年來(lái)提出的一個(gè)新概念，無(wú)論大小血管病變，都涉及多血管床損害，包括腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和外周動(dòng)脈等。研究發(fā)現(xiàn)，40%的卒中和60%的外周動(dòng)脈疾病患者均合并其他血管床損害。有研究（REACH）顯示，合并心腦血管和外周動(dòng)脈疾病的患者發(fā)生嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，表明多血管床損害患者更易發(fā)生心血管事件，且預(yù)后更差。因此，探索全血管床保護(hù)的治療方案是臨床實(shí)踐的當(dāng)務(wù)之急尼莫地平與降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用

就作用機(jī)理而言，尼莫地平雖然屬于二氫吡啶類CCB，但主要作用為擴(kuò)張腦血管，很少產(chǎn)生降低外周阻力的作用，而其他CCB則主要通過擴(kuò)張外周血管、降低外周阻力來(lái)發(fā)揮降壓作用。因此，尼莫地平與其他CCB的作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合用藥可發(fā)揮心腦血管床的全面保護(hù)作用。

就指南而言，《中國(guó)高血壓防治指南》（2005年修訂版）和《美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告》（JNC-7）均未將尼莫地平列入降壓藥的范疇，因此可消除該藥聯(lián)合其他CCB導(dǎo)致血壓明顯降低的顧慮。但在臨床實(shí)踐中，建議密切監(jiān)測(cè)患者在聯(lián)合用藥期間的血壓變化。

圖1尼莫地平有效擴(kuò)張腦血管，改善腦血流量

全血管床保護(hù)新證據(jù)

——尼莫地平治療認(rèn)知功能損害的國(guó)際研究

為進(jìn)一步驗(yàn)證尼莫地平改善認(rèn)知功能的安全性、耐受性和有效性，2006年8月至2008年5月中國(guó)和墨西哥聯(lián)合進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心觀察性臨床研究。

該研究入選1351例認(rèn)知功能損害的患者，大多數(shù)患者合并心腦血管疾?。?0.9%有高血壓史，47.4%有卒中史，80.1%有血管病變）。除應(yīng)用治療藥物尼莫地平（每日3次，每次30mg）外，相當(dāng)高比例的患者聯(lián)用降壓藥（聯(lián)用β受體阻滯劑者占3.5%，聯(lián)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑者占11.7%，聯(lián)用其他二氫吡啶類CCB者占22.4%），其中硝苯地平占聯(lián)合用藥第二位（14.1%），僅次于乙酰水楊酸。

研究顯示，尼莫地平治療后，正常認(rèn)知功能人群的比例顯著升高，重度認(rèn)知功能損害人群的比例顯著降低[簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估]。大部分患者認(rèn)知功能均有好轉(zhuǎn)，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，認(rèn)知功能改善越明顯[臨床綜合印象評(píng)分（CGI）評(píng)估]，81.3%的患者達(dá)到好或非常好的療效，耐受性好或非常好的患者達(dá)89%，尼莫地平與降壓藥聯(lián)用（包括其他二氫吡啶類CCB）安全性非常好或好的患者達(dá)87.2%（圖2）。

圖2尼莫地平與降壓藥聯(lián)用耐受性和安全性結(jié)果

結(jié)語(yǔ)藥理特性決定了藥物的臨床應(yīng)用。從作用機(jī)制來(lái)看，尼莫地平的主要作用靶點(diǎn)是腦血管，與擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈或外周血管的其他CCB聯(lián)用，能提供全血管床保護(hù)，這種作用更全面的治療策略在臨床上應(yīng)有廣闊的應(yīng)用前景。該研究的受試人群特點(diǎn)及研究結(jié)果（尤其是安全性結(jié)果），為尼莫地平聯(lián)合降壓藥治療與全血管床保護(hù)提供了有力的循證證據(jù)。

。長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB的血管選擇性不同是可能原因之一。非洛地平緩釋片及氨氯地平為高選擇性CC