細(xì)菌生物膜與其相關(guān)疾病及對策課件

細(xì)菌生物膜相關(guān)感染與對策廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬附院陳一強2016.6細(xì)菌生物膜相關(guān)感染與對策廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬附院2016.6內(nèi)容大綱

BF相關(guān)感染的防治策略

BF感染相關(guān)疾病及特征BF感染耐藥及致病機制

細(xì)菌生物膜概況展望內(nèi)容大綱BF相關(guān)感染的防治策略細(xì)菌生物膜概況

細(xì)菌生物膜（bacterialbiofilm，BF），指細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機體粘膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等多糖蛋白復(fù)合物(G-藻酸鹽是其主要組成部分),使細(xì)菌相互粘連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物。細(xì)菌生物膜概況細(xì)菌生物膜（bacterialbiofMushrooms(microcolonies)CellsMatrixBiofilmdefinition:cellsattachedtoasurfaceembeddedinself-madepolymericmatrixMorethan80%ofinfectionsarebelievedtoinvolvebiofilms

Inthebiofilmmode,bacteriawithstandtheactionoftheimmunesystemandtoleratethehighestdeliverabledosesofantibiotics.

StromatolitsinwesternAustralia細(xì)菌生物膜概況MushroomsCellsMatrixBiofilmde細(xì)菌生物膜形成圖示：1.粘附期：浮游細(xì)菌粘附于物體表面;2.種殖期：細(xì)菌分裂繁殖，分泌胞外基質(zhì)，形成微菌落;3.生長期：微菌落互相融合發(fā)育，形成生物膜;4.成熟期：發(fā)育為成熟生物膜;5.播散期：細(xì)菌從生物膜釋放出來，形成新的生物膜.細(xì)菌生物膜概況細(xì)菌生物膜形成圖示：細(xì)菌生物膜概況Bio?lmcausingtissueinfection.Bio?lmsofP.aeruginosafromsputumofcystic?brosispatients.Gram-staining(a-e),PNA-FISHstainingwithaP.aeruginosaspeci?cprobe(f,g).Thebacteriaandthematrixarevisible.Adiversityofshapesofthebio?lmsareseen,a:withsurroundingpoly-morphonuclearleukocytes(arrows),b&c:withafewleukocyteswithinthealginatematrix,d:withchannel-likeholes(arrow),e:withliberatedplanktonicbakteria(arrow).Magni?cationx1000.H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25Bio?lmcausingtissueinfectiBF形成的影響因素細(xì)菌生長的局部環(huán)境的影響細(xì)胞間(Quorum-sensing)信號的影響多聚磷酸激酶（PPK）的影響B(tài)F感染耐藥及致病機制BF形成的影響因素細(xì)菌生長的局部環(huán)境的影響B(tài)F感染耐藥及致病滲透屏障高濃度的β-內(nèi)酰胺酶生長表型改變，呈“亞冬眠狀態(tài)”免疫逃避BF引起耐藥的機制BF感染耐藥及致病機制滲透屏障BF引起耐藥的機制BF感染耐藥及致病機制生物膜細(xì)菌耐藥情況生物膜內(nèi)細(xì)菌具有高度的耐藥性，抗生素對BF內(nèi)的細(xì)菌耐藥性是浮游菌的10-1000倍。TheCalgaryBiofilmDevice:NewTechnologyforRapidDeterminationofAntibioticSusceptibilitiesofBacterialBiofilmsCLINICALMICROBIOLOGY,1999,37:(6):1771–1776.BF感染耐藥及致病機制生物膜細(xì)菌耐藥情況生物膜內(nèi)細(xì)菌具有高度的耐藥性，抗生素對BF9BF對機體的致病機理BF釋放浮游菌導(dǎo)致慢性感染急性發(fā)作。藻酸鹽刺激機體產(chǎn)生抗藻酸鹽抗體，并與藻酸鹽抗原形成免疫復(fù)合物沉積于呼吸道導(dǎo)致變態(tài)免疫性疾病，使肺組織和肺功能進(jìn)行性受損。BF對機體的致病機理BF釋放浮游菌導(dǎo)致慢性感染急性發(fā)作。BF相關(guān)疾病及特征H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)疾病及特征H?iby,ESCMIDguidelin

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染

形成BF的細(xì)菌牙齲產(chǎn)酸G+球菌(如鏈球菌)牙周炎 G-厭氧口腔細(xì)菌中耳炎流感嗜血桿菌肌肉骨骼感染 G+球菌(如葡萄球菌)膽道感染 大腸埃希菌骨髓炎 混合感染細(xì)菌和真菌細(xì)菌性前列腺炎大腸埃希菌和其他G-菌心內(nèi)膜炎 草綠色鏈球菌彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）銅綠假單胞菌支氣管擴張癥 銅綠假單胞菌機械通氣相關(guān)性肺炎（VAP）銅綠假單胞菌囊性肺纖維化 銅綠假單胞菌常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染 BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF的細(xì)菌引流口感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌靜脈分流術(shù)后感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌隱形眼鏡感染銅綠假單胞菌和G+球菌Schleral扣感染G+球菌導(dǎo)尿管引起的膀胱炎大腸埃希氏菌和其他G-桿菌縫線引起感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄菌腹膜透析（CAPD）引起的腹膜炎各種細(xì)菌和真菌

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF的細(xì)菌BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）

形成BF的細(xì)菌子宮內(nèi)避孕器（IUDs）引起的感染伊氏放線菌和其他微生物氣管內(nèi)插管所致的感染各種細(xì)菌和真菌

Hickman導(dǎo)管引起的感染表皮葡萄球菌和白色念珠中心靜脈導(dǎo)管所致的感染表皮葡萄球菌和其他細(xì)菌機械性人工心瓣膜感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌血管植片感染G+球菌膽管吻合用stent支架感染各種腸道細(xì)菌和真菌矯形裝置引起的感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌陰莖假體表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF氣道生物膜病(airwaybiofilmdisease)

：彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）支氣管擴張肺囊性纖維化（CF）多由粘液型銅綠假單胞菌引起。常見BF相關(guān)疾病氣道生物膜病(airwaybiofilmdisease)氣道生物膜疾病的胸部X線表現(xiàn)

氣道生物膜疾病的胸部X線表現(xiàn)BF感染的臨床特征臨床感染的征象：典型而頻繁的低度炎癥反應(yīng)-紅、腫、痛、功能缺失及低熱有患BF感染傾向的病史，例如：醫(yī)療器械植入史，CF患者持續(xù)感染＞7天（這雖無特異性，但常常對所用抗生素的頻繁耐藥）抗感染治療失敗或復(fù)發(fā)性感染（尤其在多個時間點有相同一種病原體反復(fù)感染）有抗感染治療失敗的記錄或病史有全身感染的癥狀和體征，給予抗感染治療好轉(zhuǎn)，但一停止治療則立即復(fù)發(fā)H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF感染的臨床特征臨床感染的征象：典型而頻繁的低度炎癥反應(yīng)-氣道生物膜病的臨床特征：除菌困難反復(fù)急性發(fā)作由同一菌種復(fù)燃發(fā)作肺功能進(jìn)行性損害BF感染的臨床特征氣道生物膜病的臨床特征：除菌困難BF感染的臨床特征診斷BF感染的微生物學(xué)特征從可疑感染病灶液態(tài)或組織樣本中獲得顯微鏡依據(jù)：顯微鏡顯示微生物聚集的存在和BF的結(jié)構(gòu)（如果是組織樣本會更好）；微生物聚集并與炎細(xì)胞共存現(xiàn)象；聚集微生物與感染病原體一致。液態(tài)或組織樣本培養(yǎng)陽性或基于非培養(yǎng)的PCR技術(shù)：基于培養(yǎng)的病原微生物鑒定(MALDI-TOF）；在可能對抗生素抵抗的銅綠假單胞菌陽性培養(yǎng)樣本中出現(xiàn)粘液株或小菌落變異；定量或多通道PCR取得與感染相關(guān)病原菌的陽性結(jié)果(如與植入物相關(guān)的S.a和與CF相關(guān)的P.a;已知聚集病原微生物的原位雜交熒光陽性結(jié)果；基于非培養(yǎng)病原學(xué)鑒定（焦磷酸測序或新一代測序技術(shù)）特定的免疫反應(yīng)鑒別病原微生物：例如：CF患者BF感染超過2周后可檢測出銅綠假單胞菌抗原H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25診斷BF感染的微生物學(xué)特征從可疑感染病灶液態(tài)或組織樣本中獲得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：是目前唯一可用于臨床防治BF相關(guān)感染的藥物。眾多研究發(fā)現(xiàn)十四、十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯能夠抑制產(chǎn)生P.a藻酸鹽和抑制P.aQS系統(tǒng)信號分子AHLs進(jìn)而抑制BF的形成，還能在體內(nèi)抑制藻酸鹽引起的免疫反應(yīng)而減輕肺損傷。對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）Hoiby,N.Antimicrob.Chemother.2002.49:235–238Carr,R.R.,andM.C.Nahata.2004.38:1520–1524.Saiman,L.Curr.Opin.Pulmon.Med.2004.10:515–523.Wolter,J.Am.J.Respir.Med.2002.1:235–241簡麗娟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2010，11:1020-1024簡麗娟，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22:1777-1779.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：是目前唯一可用于臨床防治BF相關(guān)感染的藥物PAO1建模第3天空白對照組空白對照組AZM組PAO1建模第7天簡麗娟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2010,11,30(11)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對BF的影響掃描顯微鏡觀察銅綠假單胞菌各組生物被膜x7500AZM組對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）PAO1建模第3天空白對照組空白對照組AZM組PAO1建模第氟喹諾酮類：氟羅沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可以部分穿透BF，對生長緩慢的細(xì)菌有一定的殺菌作用，但不能完全消除BF內(nèi)細(xì)菌。氟喹諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用，可以提高氟喹諾酮類藥物對BF內(nèi)細(xì)菌的活性。氟喹諾酮類藥物與氨溴索聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同殺菌作用。蔡雙啟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2015，25:5352-5364吳海英，陳一強，NationalMedicalFrontiersofChina，2011，3：1-3孔晉亮，陳一強，ChinJEmergmed，2012，21,1230-1233.對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）氟喹諾酮類：氟羅沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可以部分穿透氟喹諾酮類藥物對BF的影響未經(jīng)FLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)1×MICFLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)4×MICFLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)16×MICFLRX處理的BF，銀染×100中國抗生素雜志.1997;22:435-441大環(huán)內(nèi)酯類藥物對氟喹諾酮類藥物的體外增效作用藥物處理前的BFSEM×4500FLRX處理后SEM×4500FLRX+AZT處理后SEM×4500中華醫(yī)學(xué)雜志.1999;79：757-760中華結(jié)核和呼吸雜志.1998;21:538-540氟喹諾酮類藥物對BF的影響未經(jīng)FLRX處理的BF，銀染×10氨溴索：能明顯降低P.a粘附及其胞外多糖的分泌，從而減少BF的形成，增加抗生素的效力。氨溴索能協(xié)同萬古霉素破壞S.aureus的BF，并明顯減少BF內(nèi)的活菌數(shù)。二者聯(lián)合較單用萬古霉素具有更強的殺菌效果?？讜x亮，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22：2241-2243吳海英，陳一強，NationalMedicalFrontiersofChina，2011，3：1-3孔晉亮，陳一強，ChinJEmergmed，2012，21,1230-1233.對BF有抑制或破壞作用的常見藥物氨溴索：能明顯降低P.a粘附及其胞外多糖的分泌，從而減少B氨溴索、萬古霉素及其聯(lián)合對成熟S.a生物膜的影響：

空白對照組

氨溴索組

萬古霉素組

氨溴索+萬古霉素組

（SEM,3750×）孔晉亮，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22：2241-2243氨溴索、萬古霉素及其聯(lián)合對成熟S.a生物膜的影響：

空白對照單克隆抗體抗和藻酸鹽血清：有報道藻酸鹽單克隆抗體和藻酸鹽血清可以降低細(xì)菌的粘附性，可與抗菌藥物聯(lián)用來治療細(xì)菌BF相關(guān)感染，尚處于體外試驗階段。

抗藻酸鹽血清對粘液型銅綠假單胞菌BF的影響空白對照組SEM×2500抗藻酸鹽血清處理組SEM×2500抗藻酸鹽血清+加替沙星處理組SEM×2500MEDICALBIOFILM2002;TOKYO,2002.//中華醫(yī)學(xué)雜志.2002；82（18）：1276-1278對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）單克隆抗體抗和藻酸鹽血清：有報道藻酸鹽單克隆抗體和藻酸鹽血清藥學(xué)學(xué)報.1999;34（9）：662-665TheSEMphotoofPseudomonasaeruginosabiofilmbefore(A)oraftertreatedbyfleroxacincombinedwithurokinase(B)orearthwarmkinase(C)

尿激酶和蚓激酶：對BF有抑制或破壞作用的常見藥物藥學(xué)學(xué)報.1999;34（9）：662-665TheCRA、IRA、黃芩苷在體外不僅能抑制P.a對固體表面的粘附和BF形成，而且能破壞已形成的BF，還可以增強頭孢他啶對BF內(nèi)綠膿桿菌的清除作用。CRA也能在體內(nèi)抑制或破壞BF和清除BF內(nèi)P.a。中草藥及其有效成分：金銀花及活性成分-綠原酸(CRA)、異綠鹽酸(IRA);黃芩活性成分：黃芩苷、黃芩素陳一強，ChinJMicrobiolImmunol，2004，24:738-742孔晉亮，陳一強，天津醫(yī)藥，2008，5（36），331-333孔晉亮，陳一強，ChinJTubercRespirDis，2006,3（29）：347-348溫紅俠，陳一強，ChinJNosocomiolVol.2009，19：1478-1481羅勁，陳一強，DrugDesign,DevelopmentandTherapy2016:10，183–203對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）CRA、IRA、黃芩苷在體外不僅能抑制P.a對固體表面的粘附

紅霉素、金銀花、黃芩對PVC載體上成熟BF內(nèi)P.a殺菌數(shù)的作用

成熟BF對照7500×成熟BF+1/8MICEM作用24h成熟BF+1/8MICEM+CAZ成熟BF+1/8MIC金銀花+4MICCAZ綠原酸對P.a3天BF的干預(yù)作用空白對照組EM組綠原酸組綠原酸+CAZ組EM+CAZ組CAZ組綠原酸聯(lián)合CAZ對P.a成熟BF的干預(yù)作用空白對照組EM組綠原酸組EM+CAZ組CAZ組綠原酸+CAZ組對P.a的BF有抑制或破壞作用的常見藥物紅霉素、金銀花、黃芩對PVC載體上成熟BF內(nèi)P.a殺黃芩苷在體外可以抑制的S.a的BF形成，對其有破壞作用與LFX或頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增強LFX或頭孢哌酮舒巴坦對BF的殺菌作用；頭孢唑啉或萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增強頭孢唑啉或萬古霉素對BF內(nèi)S.a的清除作用。陳艷，陳一強，PLOSONE,2016,4(29):1-18杜仲業(yè)，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2012,22:1541-1543陳艷，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2014,24:264-267黃瑩瑩，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2013,23:2264-2266杜仲業(yè)，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2012,4（22）：19-22黃瑩瑩，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2013,5（23）：42-45蒙錦祥，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2012,11（14）：1-3對S.a的BF有抑制或破壞作用的常見藥物黃芩苷在體外可以抑制的S.a的BF形成，對其有破壞作用陳艷，30陳艷，陳一強，BaicaleinInhibitsStaphylococcusaureusBiofilmFormationandtheQuorumSensingSystemInVitro.PLOSONE,2016,4(29):1-18黃芩苷能破壞S.a形成的3d及7d的BF陳艷，陳一強，BaicaleinInhibitsSta31CRA、IRA能抑制煙曲菌生物膜的形成，與兩性霉素B（AMB）或伏立康唑（VRC）聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同抗真菌作用。黃芩苷與AMB聯(lián)合應(yīng)用可增加AMB對煙曲霉菌絲的滲透作用,提高其殺菌效果。張瑾鈺，陳一強，ChinJInfectChemother，2014,7（14）：327-333鄔麗紅，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2015,25:1201-1203黃宏，陳一強，ChinJTubercRespirDis，2014,5（37）：380-381黃宏，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2015,25:575-576對真菌BF有抑制或破壞作用的常見藥物CRA、IRA能抑制煙曲菌生物膜的形成，與兩性霉素B（AMBBACDGFE48hrsA:ControlB:Voriconazole(VRC)C:AmphotericinB(AMB)D:

CRAE:

IRAF:CRA+VRCG:IRA+AMBCrystalvioletassaySEMx2000對真菌BF有抑制或破壞作用的常見藥物BACDGFE48hrsA:ControlCrystal對BF相關(guān)的慢性感染，如CF病人，主張定期、規(guī)則地使用相應(yīng)的抗生素，以消滅浮游菌，預(yù)防或減少急性發(fā)作的機會。（AI）Chronicsuppressivemaintenancetherapy:Colistinortobramycininhalationeveryday+i.v.anti-P.aeruginosadrugsfor2weeksevery3months+azithromycin250mgorallyonceaday+DNaseeveryday不推薦氣管內(nèi)插管（ETT），呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）預(yù)防用抗生素預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)BF感染（DI）(D?ringetal.Eur.Resp.J.

2000,16:749-67;Hodsonetal.Pediatr.Pulmonol.2003,36:427-32;.Hansenetal.J.CysticFibrosis2005,4:35-40;)

BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）一、BF相關(guān)感染慢性呼吸疾病的預(yù)防：H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25對BF相關(guān)的慢性感染，如CF病人，主張定期、規(guī)則地使用相應(yīng)的推薦使用鍍銀的ETT，可減少插管超過1周的患者VAP的發(fā)病率（BI）；短期（異質(zhì)性裝置植入術(shù)，插導(dǎo)尿管）和中期（氣管內(nèi)插管，中心靜脈置管、插導(dǎo)尿管等）的手術(shù)操作，短期預(yù)防性使用抗生素可以減少相關(guān)的BF感染或延后BF感染1-2周，但也存在產(chǎn)生多重耐藥菌株二重感染風(fēng)險（DII）；導(dǎo)管相關(guān)血流感染不推薦預(yù)防性使用抗生素；二、導(dǎo)管相關(guān)性BF感染的預(yù)防H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）推薦使用鍍銀的ETT，可減少插管超過1周的患者VAP的發(fā)病率選用低表面能的材料如：高彈力硅膠或聚烏拉坦等；涂布有洗必泰／磺胺嘧啶銀的生物材料可減少CVC相關(guān)血流感染（AI）。含有特定抗菌藥物的聚烏拉坦生物材料通過控釋技術(shù)，緩慢釋放抗菌藥物，抑制細(xì)菌在生物材料上的定植二、導(dǎo)管相關(guān)性BF感染的預(yù)防H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）選用低表面能的材料如：高彈力硅膠或聚烏拉坦等；二、導(dǎo)管相關(guān)性36培養(yǎng)第3天早期BF（SEM7500x）Antibacterial

抗菌導(dǎo)管PP氣管導(dǎo)管Antibacterial

抗菌導(dǎo)管PP氣管導(dǎo)管培養(yǎng)第7天成熟BF（SEM7500x）EM涂覆PP導(dǎo)管EM涂覆PP導(dǎo)管EM涂覆PVC氣管導(dǎo)管EM涂覆PVC氣管導(dǎo)管涂覆紅霉素的氣管導(dǎo)管能抑制P.a早期BF的形成,但隨著紅霉素的不斷溶出和丟失,其抑制作用逐漸下降。高分子抗菌氣管導(dǎo)管(NHPAET-1)抑制P.A的BF形成的性能優(yōu)于涂覆紅霉素氣管導(dǎo)管

BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）培養(yǎng)第3天早期BF（SEM7500x）Antibacteri不支持全身預(yù)防使用抗生素預(yù)防慢性感染傷口的BF感染（CIII）；創(chuàng)傷相關(guān)BF感染不推薦預(yù)防性使用抗生素；手術(shù)相關(guān)的BF感染可預(yù)防使用抗生素預(yù)防BF感染發(fā)生（減少發(fā)病率）（AI）三、慢性感染傷口、手術(shù)相關(guān)BF感染的預(yù)防H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）不支持全身預(yù)防使用抗生素預(yù)防慢性感染傷口的BF感染（CIIIBF相關(guān)感染的防治策略：治療推薦全身用藥+局部噴霧治療CF的BF感染（AI）；呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）BF感染，抗感染治療時需考慮用覆蓋MDR菌的抗生素（AIII）。減少由生物膜對肺組織損害的藥物：非特異性抗炎藥物；吸入表面激素；抗氧化劑：N-acetylcysteine、Ambroxol；-干擾素；人參H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)感染的防治策略：治療推薦全身用藥+局部噴霧治療CFBF相關(guān)感染的防治策略：治療盡量不使用體內(nèi)留置性醫(yī)療裝置；縮短使用時間或經(jīng)常更換相關(guān)導(dǎo)管。慢性感染傷口，推薦兩種不同機制的抗生素聯(lián)合應(yīng)用（全身抗感染+局部消毒劑）(BIII)異體植入術(shù)后3周常見血源性感染或植術(shù)后4周圍手術(shù)期感染，推薦長療程抗感染治療（利福平治療葡萄球菌，氟喹諾酮類治療G-桿菌）（BIII）H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)感染的防治策略：治療盡量不使用體內(nèi)留置性醫(yī)療裝置；40研發(fā)新的抗BF感染的抗生素，檢測目前及新研發(fā)的針對早期和成熟BF抗生素的PK/PD（包括聯(lián)合抗生素治療）；抗生素+BF溶解藥物；研發(fā)新的抗毒力藥物，檢測其在BF中的PK/PD（包括抗生素+抗毒力藥物聯(lián)合）針對BF感染治療的新抗炎藥物和方法研發(fā)專用設(shè)備（如粘液剃刀）來機械清除ETT的生物膜，有效預(yù)防VAP患者BF感染；及局部噴霧抗生素對ETT相關(guān)BF和VAP的治療獲益情況注射適當(dāng)?shù)腜.A疫苗來預(yù)防CF患者慢性BF感染局部抗菌藥物的治療；可聯(lián)合超聲、電離、紫外線抗菌新型高分子抗菌導(dǎo)管的研發(fā)展望H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25研發(fā)新的抗BF感染的抗生素，檢測目前及新研發(fā)的針對早期和成熟小結(jié)1.很多細(xì)菌極易形成BF，這與很多慢性感染性疾病相關(guān)。2.BF內(nèi)細(xì)菌高度耐藥，單用常用抗生素難以清除。3.生物被膜病在臨床較為常見，對于反復(fù)急性加重，且反復(fù)多次培養(yǎng)出同一細(xì)菌的慢性感染者，應(yīng)高度懷疑BF相關(guān)感染的存在。4.BF病的治療：目前能應(yīng)用于臨床的是14.15環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，有比較肯定的抑制、破壞BF作用與其他抗生素和用有對BF內(nèi)細(xì)菌有協(xié)同增強作用；氟喹諾酮類、頭孢類和萬古霉素可以部分穿透BF，對BF內(nèi)細(xì)菌有一定的殺菌作用，中草藥及其有效成分具有潛在應(yīng)用前景。5.生物材料相關(guān)感染的防治中，要盡量不使用體內(nèi)留置性醫(yī)療裝置或縮短使用時間或經(jīng)常更換相關(guān)導(dǎo)管；使用新型抗菌材料。小結(jié)1.很多細(xì)菌極易形成BF，這與很多慢性感染性疾

謝謝謝謝細(xì)菌生物膜相關(guān)感染與對策廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬附院陳一強2016.6細(xì)菌生物膜相關(guān)感染與對策廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬附院2016.6內(nèi)容大綱

BF相關(guān)感染的防治策略

BF感染相關(guān)疾病及特征BF感染耐藥及致病機制

細(xì)菌生物膜概況展望內(nèi)容大綱BF相關(guān)感染的防治策略細(xì)菌生物膜概況

細(xì)菌生物膜（bacterialbiofilm，BF），指細(xì)菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學(xué)材料或機體粘膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等多糖蛋白復(fù)合物(G-藻酸鹽是其主要組成部分),使細(xì)菌相互粘連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物。細(xì)菌生物膜概況細(xì)菌生物膜（bacterialbiofMushrooms(microcolonies)CellsMatrixBiofilmdefinition:cellsattachedtoasurfaceembeddedinself-madepolymericmatrixMorethan80%ofinfectionsarebelievedtoinvolvebiofilms

Inthebiofilmmode,bacteriawithstandtheactionoftheimmunesystemandtoleratethehighestdeliverabledosesofantibiotics.

StromatolitsinwesternAustralia細(xì)菌生物膜概況MushroomsCellsMatrixBiofilmde細(xì)菌生物膜形成圖示：1.粘附期：浮游細(xì)菌粘附于物體表面;2.種殖期：細(xì)菌分裂繁殖，分泌胞外基質(zhì)，形成微菌落;3.生長期：微菌落互相融合發(fā)育，形成生物膜;4.成熟期：發(fā)育為成熟生物膜;5.播散期：細(xì)菌從生物膜釋放出來，形成新的生物膜.細(xì)菌生物膜概況細(xì)菌生物膜形成圖示：細(xì)菌生物膜概況Bio?lmcausingtissueinfection.Bio?lmsofP.aeruginosafromsputumofcystic?brosispatients.Gram-staining(a-e),PNA-FISHstainingwithaP.aeruginosaspeci?cprobe(f,g).Thebacteriaandthematrixarevisible.Adiversityofshapesofthebio?lmsareseen,a:withsurroundingpoly-morphonuclearleukocytes(arrows),b&c:withafewleukocyteswithinthealginatematrix,d:withchannel-likeholes(arrow),e:withliberatedplanktonicbakteria(arrow).Magni?cationx1000.H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25Bio?lmcausingtissueinfectiBF形成的影響因素細(xì)菌生長的局部環(huán)境的影響細(xì)胞間(Quorum-sensing)信號的影響多聚磷酸激酶（PPK）的影響B(tài)F感染耐藥及致病機制BF形成的影響因素細(xì)菌生長的局部環(huán)境的影響B(tài)F感染耐藥及致病滲透屏障高濃度的β-內(nèi)酰胺酶生長表型改變，呈“亞冬眠狀態(tài)”免疫逃避BF引起耐藥的機制BF感染耐藥及致病機制滲透屏障BF引起耐藥的機制BF感染耐藥及致病機制生物膜細(xì)菌耐藥情況生物膜內(nèi)細(xì)菌具有高度的耐藥性，抗生素對BF內(nèi)的細(xì)菌耐藥性是浮游菌的10-1000倍。TheCalgaryBiofilmDevice:NewTechnologyforRapidDeterminationofAntibioticSusceptibilitiesofBacterialBiofilmsCLINICALMICROBIOLOGY,1999,37:(6):1771–1776.BF感染耐藥及致病機制生物膜細(xì)菌耐藥情況生物膜內(nèi)細(xì)菌具有高度的耐藥性，抗生素對BF52BF對機體的致病機理BF釋放浮游菌導(dǎo)致慢性感染急性發(fā)作。藻酸鹽刺激機體產(chǎn)生抗藻酸鹽抗體，并與藻酸鹽抗原形成免疫復(fù)合物沉積于呼吸道導(dǎo)致變態(tài)免疫性疾病，使肺組織和肺功能進(jìn)行性受損。BF對機體的致病機理BF釋放浮游菌導(dǎo)致慢性感染急性發(fā)作。BF相關(guān)疾病及特征H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF相關(guān)疾病及特征H?iby,ESCMIDguidelin

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染

形成BF的細(xì)菌牙齲產(chǎn)酸G+球菌(如鏈球菌)牙周炎 G-厭氧口腔細(xì)菌中耳炎流感嗜血桿菌肌肉骨骼感染 G+球菌(如葡萄球菌)膽道感染 大腸埃希菌骨髓炎 混合感染細(xì)菌和真菌細(xì)菌性前列腺炎大腸埃希菌和其他G-菌心內(nèi)膜炎 草綠色鏈球菌彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）銅綠假單胞菌支氣管擴張癥 銅綠假單胞菌機械通氣相關(guān)性肺炎（VAP）銅綠假單胞菌囊性肺纖維化 銅綠假單胞菌常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染 BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF的細(xì)菌引流口感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌靜脈分流術(shù)后感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌隱形眼鏡感染銅綠假單胞菌和G+球菌Schleral扣感染G+球菌導(dǎo)尿管引起的膀胱炎大腸埃希氏菌和其他G-桿菌縫線引起感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄菌腹膜透析（CAPD）引起的腹膜炎各種細(xì)菌和真菌

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF的細(xì)菌BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）

形成BF的細(xì)菌子宮內(nèi)避孕器（IUDs）引起的感染伊氏放線菌和其他微生物氣管內(nèi)插管所致的感染各種細(xì)菌和真菌

Hickman導(dǎo)管引起的感染表皮葡萄球菌和白色念珠中心靜脈導(dǎo)管所致的感染表皮葡萄球菌和其他細(xì)菌機械性人工心瓣膜感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌血管植片感染G+球菌膽管吻合用stent支架感染各種腸道細(xì)菌和真菌矯形裝置引起的感染表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌陰莖假體表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌

常見BF相關(guān)疾病BF相關(guān)感染（生物材料相關(guān)感染）形成BF氣道生物膜病(airwaybiofilmdisease)

：彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）支氣管擴張肺囊性纖維化（CF）多由粘液型銅綠假單胞菌引起。常見BF相關(guān)疾病氣道生物膜病(airwaybiofilmdisease)氣道生物膜疾病的胸部X線表現(xiàn)

氣道生物膜疾病的胸部X線表現(xiàn)BF感染的臨床特征臨床感染的征象：典型而頻繁的低度炎癥反應(yīng)-紅、腫、痛、功能缺失及低熱有患BF感染傾向的病史，例如：醫(yī)療器械植入史，CF患者持續(xù)感染＞7天（這雖無特異性，但常常對所用抗生素的頻繁耐藥）抗感染治療失敗或復(fù)發(fā)性感染（尤其在多個時間點有相同一種病原體反復(fù)感染）有抗感染治療失敗的記錄或病史有全身感染的癥狀和體征，給予抗感染治療好轉(zhuǎn)，但一停止治療則立即復(fù)發(fā)H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25BF感染的臨床特征臨床感染的征象：典型而頻繁的低度炎癥反應(yīng)-氣道生物膜病的臨床特征：除菌困難反復(fù)急性發(fā)作由同一菌種復(fù)燃發(fā)作肺功能進(jìn)行性損害BF感染的臨床特征氣道生物膜病的臨床特征：除菌困難BF感染的臨床特征診斷BF感染的微生物學(xué)特征從可疑感染病灶液態(tài)或組織樣本中獲得顯微鏡依據(jù)：顯微鏡顯示微生物聚集的存在和BF的結(jié)構(gòu)（如果是組織樣本會更好）；微生物聚集并與炎細(xì)胞共存現(xiàn)象；聚集微生物與感染病原體一致。液態(tài)或組織樣本培養(yǎng)陽性或基于非培養(yǎng)的PCR技術(shù)：基于培養(yǎng)的病原微生物鑒定(MALDI-TOF）；在可能對抗生素抵抗的銅綠假單胞菌陽性培養(yǎng)樣本中出現(xiàn)粘液株或小菌落變異；定量或多通道PCR取得與感染相關(guān)病原菌的陽性結(jié)果(如與植入物相關(guān)的S.a和與CF相關(guān)的P.a;已知聚集病原微生物的原位雜交熒光陽性結(jié)果；基于非培養(yǎng)病原學(xué)鑒定（焦磷酸測序或新一代測序技術(shù)）特定的免疫反應(yīng)鑒別病原微生物：例如：CF患者BF感染超過2周后可檢測出銅綠假單胞菌抗原H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25診斷BF感染的微生物學(xué)特征從可疑感染病灶液態(tài)或組織樣本中獲得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：是目前唯一可用于臨床防治BF相關(guān)感染的藥物。眾多研究發(fā)現(xiàn)十四、十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯能夠抑制產(chǎn)生P.a藻酸鹽和抑制P.aQS系統(tǒng)信號分子AHLs進(jìn)而抑制BF的形成，還能在體內(nèi)抑制藻酸鹽引起的免疫反應(yīng)而減輕肺損傷。對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）Hoiby,N.Antimicrob.Chemother.2002.49:235–238Carr,R.R.,andM.C.Nahata.2004.38:1520–1524.Saiman,L.Curr.Opin.Pulmon.Med.2004.10:515–523.Wolter,J.Am.J.Respir.Med.2002.1:235–241簡麗娟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2010，11:1020-1024簡麗娟，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22:1777-1779.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：是目前唯一可用于臨床防治BF相關(guān)感染的藥物PAO1建模第3天空白對照組空白對照組AZM組PAO1建模第7天簡麗娟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2010,11,30(11)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對BF的影響掃描顯微鏡觀察銅綠假單胞菌各組生物被膜x7500AZM組對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）PAO1建模第3天空白對照組空白對照組AZM組PAO1建模第氟喹諾酮類：氟羅沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可以部分穿透BF，對生長緩慢的細(xì)菌有一定的殺菌作用，但不能完全消除BF內(nèi)細(xì)菌。氟喹諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用，可以提高氟喹諾酮類藥物對BF內(nèi)細(xì)菌的活性。氟喹諾酮類藥物與氨溴索聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同殺菌作用。蔡雙啟，陳一強，ChinJMierobiolImmunol，2015，25:5352-5364吳海英，陳一強，NationalMedicalFrontiersofChina，2011，3：1-3孔晉亮，陳一強，ChinJEmergmed，2012，21,1230-1233.對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）氟喹諾酮類：氟羅沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可以部分穿透氟喹諾酮類藥物對BF的影響未經(jīng)FLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)1×MICFLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)4×MICFLRX處理的BF，銀染×100經(jīng)16×MICFLRX處理的BF，銀染×100中國抗生素雜志.1997;22:435-441大環(huán)內(nèi)酯類藥物對氟喹諾酮類藥物的體外增效作用藥物處理前的BFSEM×4500FLRX處理后SEM×4500FLRX+AZT處理后SEM×4500中華醫(yī)學(xué)雜志.1999;79：757-760中華結(jié)核和呼吸雜志.1998;21:538-540氟喹諾酮類藥物對BF的影響未經(jīng)FLRX處理的BF，銀染×10氨溴索：能明顯降低P.a粘附及其胞外多糖的分泌，從而減少BF的形成，增加抗生素的效力。氨溴索能協(xié)同萬古霉素破壞S.aureus的BF，并明顯減少BF內(nèi)的活菌數(shù)。二者聯(lián)合較單用萬古霉素具有更強的殺菌效果。孔晉亮，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22：2241-2243吳海英，陳一強，NationalMedicalFrontiersofChina，2011，3：1-3孔晉亮，陳一強，ChinJEmergmed，2012，21,1230-1233.對BF有抑制或破壞作用的常見藥物氨溴索：能明顯降低P.a粘附及其胞外多糖的分泌，從而減少B氨溴索、萬古霉素及其聯(lián)合對成熟S.a生物膜的影響：

空白對照組

氨溴索組

萬古霉素組

氨溴索+萬古霉素組

（SEM,3750×）孔晉亮，陳一強，ChinJNosocomiolvol，2012，22：2241-2243氨溴索、萬古霉素及其聯(lián)合對成熟S.a生物膜的影響：

空白對照單克隆抗體抗和藻酸鹽血清：有報道藻酸鹽單克隆抗體和藻酸鹽血清可以降低細(xì)菌的粘附性，可與抗菌藥物聯(lián)用來治療細(xì)菌BF相關(guān)感染，尚處于體外試驗階段。

抗藻酸鹽血清對粘液型銅綠假單胞菌BF的影響空白對照組SEM×2500抗藻酸鹽血清處理組SEM×2500抗藻酸鹽血清+加替沙星處理組SEM×2500MEDICALBIOFILM2002;TOKYO,2002.//中華醫(yī)學(xué)雜志.2002；82（18）：1276-1278對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）單克隆抗體抗和藻酸鹽血清：有報道藻酸鹽單克隆抗體和藻酸鹽血清藥學(xué)學(xué)報.1999;34（9）：662-665TheSEMphotoofPseudomonasaeruginosabiofilmbefore(A)oraftertreatedbyfleroxacincombinedwithurokinase(B)orearthwarmkinase(C)

尿激酶和蚓激酶：對BF有抑制或破壞作用的常見藥物藥學(xué)學(xué)報.1999;34（9）：662-665TheCRA、IRA、黃芩苷在體外不僅能抑制P.a對固體表面的粘附和BF形成，而且能破壞已形成的BF，還可以增強頭孢他啶對BF內(nèi)綠膿桿菌的清除作用。CRA也能在體內(nèi)抑制或破壞BF和清除BF內(nèi)P.a。中草藥及其有效成分：金銀花及活性成分-綠原酸(CRA)、異綠鹽酸(IRA);黃芩活性成分：黃芩苷、黃芩素陳一強，ChinJMicrobiolImmunol，2004，24:738-742孔晉亮，陳一強，天津醫(yī)藥，2008，5（36），331-333孔晉亮，陳一強，ChinJTubercRespirDis，2006,3（29）：347-348溫紅俠，陳一強，ChinJNosocomiolVol.2009，19：1478-1481羅勁，陳一強，DrugDesign,DevelopmentandTherapy2016:10，183–203對BF有抑制或破壞作用的常見藥物（制劑）CRA、IRA、黃芩苷在體外不僅能抑制P.a對固體表面的粘附

紅霉素、金銀花、黃芩對PVC載體上成熟BF內(nèi)P.a殺菌數(shù)的作用

成熟BF對照7500×成熟BF+1/8MICEM作用24h成熟BF+1/8MICEM+CAZ成熟BF+1/8MIC金銀花+4MICCAZ綠原酸對P.a3天BF的干預(yù)作用空白對照組EM組綠原酸組綠原酸+CAZ組EM+CAZ組CAZ組綠原酸聯(lián)合CAZ對P.a成熟BF的干預(yù)作用空白對照組EM組綠原酸組EM+CAZ組CAZ組綠原酸+CAZ組對P.a的BF有抑制或破壞作用的常見藥物紅霉素、金銀花、黃芩對PVC載體上成熟BF內(nèi)P.a殺黃芩苷在體外可以抑制的S.a的BF形成，對其有破壞作用與LFX或頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增強LFX或頭孢哌酮舒巴坦對BF的殺菌作用；頭孢唑啉或萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增強頭孢唑啉或萬古霉素對BF內(nèi)S.a的清除作用。陳艷，陳一強，PLOSONE,2016,4(29):1-18杜仲業(yè)，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2012,22:1541-1543陳艷，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2014,24:264-267黃瑩瑩，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2013,23:2264-2266杜仲業(yè)，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2012,4（22）：19-22黃瑩瑩，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2013,5（23）：42-45蒙錦祥，陳一強，ChinaJournalofModernMedicine.2012,11（14）：1-3對S.a的BF有抑制或破壞作用的常見藥物黃芩苷在體外可以抑制的S.a的BF形成，對其有破壞作用陳艷，73陳艷，陳一強，BaicaleinInhibitsStaphylococcusaureusBiofilmFormationandtheQuorumSensingSystemInVitro.PLOSONE,2016,4(29):1-18黃芩苷能破壞S.a形成的3d及7d的BF陳艷，陳一強，BaicaleinInhibitsSta74CRA、IRA能抑制煙曲菌生物膜的形成，與兩性霉素B（AMB）或伏立康唑（VRC）聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同抗真菌作用。黃芩苷與AMB聯(lián)合應(yīng)用可增加AMB對煙曲霉菌絲的滲透作用,提高其殺菌效果。張瑾鈺，陳一強，ChinJInfectChemother，2014,7（14）：327-333鄔麗紅，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2015,25:1201-1203黃宏，陳一強，ChinJTubercRespirDis，2014,5（37）：380-381黃宏，陳一強，ChinJNosocomiolVol．2015,25:575-576對真菌BF有抑制或破壞作用的常見藥物CRA、IRA能抑制煙曲菌生物膜的形成，與兩性霉素B（AMBBACDGFE48hrsA:ControlB:Voriconazole(VRC)C:AmphotericinB(AMB)D:

CRAE:

IRAF:CRA+VRCG:IRA+AMBCrystalvioletassaySEMx2000對真菌BF有抑制或破壞作用的常見藥物BACDGFE48hrsA:ControlCrystal對BF相關(guān)的慢性感染，如CF病人，主張定期、規(guī)則地使用相應(yīng)的抗生素，以消滅浮游菌，預(yù)防或減少急性發(fā)作的機會。（AI）Chronicsuppressivemaintenancetherapy:Colistinortobramycininhalationeveryday+i.v.anti-P.aeruginosadrugsfor2weeksevery3months+azithromycin250mgorallyonceaday+DNaseeveryday不推薦氣管內(nèi)插管（ETT），呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）預(yù)防用抗生素預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)BF感染（DI）(D?ringetal.Eur.Resp.J.

2000,16:749-67;Hodsonetal.Pediatr.Pulmonol.2003,36:427-32;.Hansenetal.J.CysticFibrosis2005,4:35-40;)

BF相關(guān)感染的防治策略（預(yù)防）一、BF相關(guān)感染慢性呼吸疾病的預(yù)防：H?iby,ESCMIDguidelineforthediagnosisandtreatmentofbiofilminfections2014.ClinicalMicrobiologyandInfectious.2015,1:s1-s25對BF相關(guān)的慢性感染，如CF病人，主張定期、規(guī)則地使用相應(yīng)的推薦使用鍍銀的ETT，可減少插管超過1周的患者VAP的發(fā)病率（BI）；短期（異質(zhì)性裝置植入術(shù)，插導(dǎo)尿管）和中期（氣管內(nèi)插管，中心靜脈置管、插導(dǎo)尿管等）的手術(shù)操作，短期預(yù)防性使用抗生素可以減少相關(guān)的BF感染或延后BF感染1-2周，但也存在產(chǎn)生多重耐藥菌株二重感染風(fēng)險（DII）；導(dǎo)管相關(guān)血流感染不推薦預(yù)防性使用抗生素；二、導(dǎo)管相關(guān)性BF感染的預(yù)防H?iby,ESCMIDguideline