腫瘤的抗血管靶向治療 JG課件

山大二院腫瘤放化療科晉剛腫瘤的抗血管生成靶向治療抗血管治療的發(fā)展歷史Ideetal.AmJRoentgenol.1939;42:891;Folkmanetal.NewEnglJMed.1971;285:1182–6;

Ferraraetal.BiochemBiophysResComm.1989;161:851;Isneretal.Lancet.1996;348:370–4;

Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593–9;Kimetal.Nature1993;362:841–4Leonardoda首先繪制了人體血管系統(tǒng)15001939Ideetal提出了腫瘤血管刺激學說1989Ferraraetal分離出了VEGF2004大型III期臨床研究證實安維汀可以顯著改善轉移性結直腸癌患者的生存期201１安維汀在全球上市了六大適應癥，有超過５００個臨床研究正在進行中和超過1000000名患者安全使用安維汀并從治療中獲益1997人源化單克隆抗體貝伐珠單抗問世1971Folkman提出了腫瘤血管生成的學說和抗血管生成的概念’發(fā)現抗VEGF治療可以有效抗擊小鼠體內移植腫瘤1993發(fā)展假說的腫瘤血管刺激因子抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素什么是血管生成？

血管生成（angiogenesis）是從現存血管系統(tǒng)生成新生血管的過程，由內皮細胞形成的脈管通過芽生方式而實現。血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移有關AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在腫瘤進展中發(fā)揮作用的階段前腫瘤期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵犯靜息微轉移明顯轉移灶(無血管期)(血管形成開關開啟)(腫瘤血管化)(腫瘤細胞侵犯血管)(在遠端器官的種植)(繼發(fā)血管形成)腫瘤的血管系統(tǒng)

病理的血管生成與正常的血管生成不同，這在于其促血管生成和抗血管生成之間的高度調控平衡被打亂通過病理血管生成形成的腫瘤血管，其血管網、形狀和血管壁均為異常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.血管生成的調控與VEGF

血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之間的相互作用進行調控。在這些因子中，最重要的是血管內皮生長因子（VEGF），它是一種促血管生成因子。

血管生成的起始階段促血管生成占據優(yōu)勢,腫瘤“血管生成開關”便啟動VEGF和抗血管生成因子之間的失衡決定著腫瘤血管生成開關VEGF在整個腫瘤生命周期都表達PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF腫瘤生長TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,212貝伐珠單抗VEGF受體VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3腫瘤血管系統(tǒng)的退化臨床前證據1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的重要作用1在抗VEGF抗體G6-31治療的人結直腸癌移植瘤模型中，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng)G6-31給藥48小時內，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200915對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B抑制新血管生長臨床前證據1:

延緩腫瘤生長1人結腸癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1每周2次給予抗VEGF抗體，持續(xù)3周，或直至研究結束抗VEGF抗體B20-4.1和B20-4.1.1作為貝伐珠單抗的替代品與對照組相比，抗VEGF治療延緩的腫瘤生長當治療持續(xù)較長時間時，腫瘤抑制更有效與對照組相比，生存期顯著延長(p<0.05)171.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB EOS=研究結束* 持續(xù)3周? 持續(xù)至研究結束長期的抗VEGF治療降低腫瘤生長接受更長時間抗VEGF治療的動物存活時間更長平均腫瘤體積(mm3)短期抗VEGF*長期抗VEGF?天研究中存活的動物(%)對照天對照抗現存血管系統(tǒng)的通透性臨床前證據1:

血管通透性下降1生長于明膠覆蓋的聚酯膜上的人臍靜脈內皮細胞暴露于腫瘤VEGF，并接受或不接受貝伐珠單抗治療1采用為期60分鐘的酚紅彌散法測定單層膜的通透性，并與不含細胞的膜彌散進行比較1存在來自乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性11.Prager,etal.MolOncol201020* p<0.05 FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevierVEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)臨床前證據2:

在體內，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水1新西蘭兔靜脈注射貝伐珠單抗或空白對照，30分鐘后腹腔注射滑石粉或硝酸銀1在注射后至最多7天的不同時間點，通過檢測伊文氏藍的濃度來確定血管的滲透性3天內，貝伐珠單抗顯著降低血管通透性(p=0.034)211.Ribeiro,etal.Respirology2009與對照組相比，貝伐珠單抗組顯著減少胸腔積液的量，并降低肉眼觀察下胸膜粘連評分這些發(fā)現提示，在該模型中，貝伐珠單抗可減少胸腔積液與腹水* 通過檢測伊文氏藍濃度. FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.?2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley&Sons,Inc.貝伐珠單抗對胸腔血管系統(tǒng)通透性的作用貝伐珠單抗對胸腔積液量的作用胸腔積液*(μg)滑石粉誘導的胸腔積液硝酸銀誘導的胸腔積液無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療未提供數據胸腔積液量*(mL)天安維汀作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給安維汀

存活血管的正常化血漿滲漏↓組織間壓↓藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統(tǒng)排列和機構異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011a)異常血管b)正常血管c)正?；哪[瘤血管腫瘤內血管壁的細胞功能也是異常的1,2