潔凈室基礎知識培訓

潔凈室基礎知識培訓

1第一頁，共五十九頁。目的法規(guī)要求公司要求產品質量要求非無菌藥品無菌藥品非最終滅菌無菌藥品最終滅菌無菌藥品2第二頁，共五十九頁。潔凈室潔凈室（區(qū)）需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結構、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內污染源的介入、產生和滯留的功能。3第三頁，共五十九頁。潔凈室潔凈度級別塵粒最大允許數／立方米微生物最大允許數0.5μm≥5μm浮游菌／立方米沉降菌／皿100級3,50005110,000級350,0002,0001003100,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,00060,000--15潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表4第四頁，共五十九頁。

藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求表目的空氣潔凈級別適用的藥品生產工序100級或10,000級背景下局部100級非最終滅菌的無菌藥品生產灌裝前不需要除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。無菌原料藥的精制、干燥、包裝生產的暴露環(huán)境。10,000級直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌無菌藥品生產灌裝前需除菌濾過的藥液配制。5第五頁，共五十九頁?？諝鉂崈艏墑e適用的藥品生產工序100,000級非最終滅菌無菌藥品的軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序。300,000級非無菌藥品：口服固體藥品的暴露工序；非無菌原料藥的精制、干燥、包裝生產暴露環(huán)境不低于300,000級；6第六頁，共五十九頁。潔凈區(qū)兩大污染微生物粒塵潔凈區(qū)污染危害防止污染的原則7第七頁，共五十九頁。塵粒塵粒是指懸浮在空氣中的固體顆粒。大自然空氣含塵量跟地區(qū)環(huán)境、氣候、氣象等因素有關，并隨著這些因素變化而變化。地點浮游塵粒數量≥0.5μm（粒／L）農村(0.3～1.0)105城市(1.2～2.0)105工業(yè)中心(2.5～3.0)105典型地區(qū)大氣含塵量表8第八頁，共五十九頁。塵粒潔凈室內塵粒來源外界生產過程最大的塵粒來源-人9第九頁，共五十九頁。一般的潔凈室內，人是最大的污染源，約占80％。主要是人體把外界的塵粒入,人體本身散發(fā)大量的皮屑、衣服也帶進塵粒。人在自然活動時，人體散發(fā)出的熱量可形成一股熱流，使大于0.3μm的微小粒子擴散，擴散量可達到每分鐘近千百萬粒。粒子中大部分是10～300μm的皮屑。粒子由衣服、皮膚、頭發(fā)、嘴巴、鼻腔及化妝品等途徑往外散發(fā)，粒子污染了潔凈室。10第十頁，共五十九頁。人體所散發(fā)的粒子數（≥0.3μm）體態(tài)、動作散發(fā)的粒子數（萬個/分鐘）站10坐50坐下站起100-250走500-1000爬樓梯1000運動1500-300011第十一頁，共五十九頁。微生物什么是微生物微生物的特點微生物的分布12第十二頁，共五十九頁。常見的微生物圖片13第十三頁，共五十九頁。微生物微生物的特點結構簡單：生長旺，繁殖快分布廣.種類多個體?。哼m應性強，易變異代謝強，轉化快14第十四頁，共五十九頁。微生物分類屬于原核類的細菌（真細菌和古生菌）、放線菌、藍細菌、支原體、立克次氏體和衣原體屬于真核類的真菌（酵母菌、霉菌和蕈菌）、原生動物和顯微藻類屬于非細胞類的病毒和亞病毒15第十五頁，共五十九頁。微生物細菌一類細胞細而短、結構簡單、細胞壁堅韌，以二等分裂方式繁殖的原核微生物，分布廣泛。細菌的形態(tài)是不完全相同的，一般可歸納為三種類型，

1.球菌

單獨存在時呈球形，菌體直徑約0.5～1.0μm。

2.桿菌

菌體呈桿狀或近似桿狀。大部分桿菌長約2.0～3.0μm，寬0.5～1.0μm，病原細菌中桿菌的種類最多。

3.弧菌和螺菌

菌體呈彎曲或螺旋狀，只有一個彎曲，呈逗點狀為弧菌，如霍亂弧菌；有數個彎曲較為堅韌的為螺菌，如鼠咬熱螺菌。16第十六頁，共五十九頁。葡萄球菌17第十七頁，共五十九頁。棒狀桿菌大腸桿菌

大腸桿菌放線桿菌18第十八頁，共五十九頁?；罹?9第十九頁，共五十九頁。病毒病毒是體積最小，結構最簡單，沒有細胞結構，而只能寄生在其它生物的細胞內，利用宿主細胞的酶系統(tǒng)和營養(yǎng)物質進行生長繁殖的原始生物。病毒的形態(tài)多數呈球形，少數呈桿狀或磚塊狀，細菌病毒（噬菌體）多數呈蝌蚪狀，平均大小只有0.1μm，比細菌約小10倍，最小的病毒只有0.01μm，接近蛋白質分子。病毒大多能通過濾菌器，故俗稱濾過性病毒。

20第二十頁，共五十九頁。真菌真菌體積最大，結構比較復雜的微生物。真菌在自然界里廣泛存在。真菌對熱的抵抗力不強。真菌分單細胞真菌和多細胞真菌；單細胞真菌通稱為酵母菌，菌體呈圓形或卵圓形，平均大小約為5.0μm，常以出芽狀態(tài)存在，出芽是它的繁殖方式；多細胞真菌通稱為霉菌，菌體呈絲狀，許多菌體相連構成菌絲，菌絲交織成團構成菌絲體，一般寬度為3.0～1.0μm，長度無法計算。

21第二十一頁，共五十九頁。面包酵母啤酒酵母22第二十二頁，共五十九頁。黑曲霉23第二十三頁，共五十九頁。微生物自然界的分布土壤水空氣人

24第二十四頁，共五十九頁。微生物影響微生物生長的主要因素溫度-根據細菌對溫度要求的不同，可分為嗜冷菌、嗜溫菌及嗜熱菌氧氣-需氧菌、厭氧菌、兼性厭氧菌pH值-大多數細菌最適pH為6.8~7.4濕度滲透壓25第二十五頁，共五十九頁。微生物藥品生產過程中存在的微生物來源空氣工藝用水人員物料廠房設備

26第二十六頁，共五十九頁。微生物

空氣微生物來自灰塵微粒、人的皮膚與衣服，以及談話、咳嗽、打噴嚏等造成的飛沫。水各類水不管怎樣仔細蒸溜或過濾，總會含有一定量的可溶性有機物和鹽類。滋生微生物。廠房設備廠房廠房建筑物的內表面，以及設備表面、容器內外表面等，都可以是微生物寄生存的地方。27第二十七頁，共五十九頁。人凡是人體體表皮膚與外界相通的腔道如口腔、鼻腔、腸道、眼結膜、泌尿生殖道等均存在不同種類的微生物，其中有些微生物可以長期寄居在人的體表、皮膚和黏膜上。28第二十八頁，共五十九頁。微生物

以下舉出一些人員污染的途徑和方式：人的頭發(fā)和皮膚手水滴衣著化妝品和珠寶手飾生產過程中人們所引起的混雜和誤差29第二十九頁，共五十九頁。微生物

物料原輔料可能將大量的微生物帶入到藥物制劑中。來源于動物的原料藥或輔料（如明膠），有可能被動物病原體所污染；來源于植物的原料藥或輔料（如淀粉）則可能被多種細菌、霉菌、酵母菌所污染。包裝材料30第三十頁，共五十九頁。潔凈室污染的控制空氣工藝用水人員物料廠房設備31第三十一頁，共五十九頁。潔凈室污染的控制空氣中污染的控制為了達到潔凈室（區(qū)）對空氣潔凈度級別的要求，必須對空氣進行凈化處理，并根據生產工藝要求劃分空氣潔凈度級別。（*1501）在藥品生產中，減少空氣中塵粒污染常用的方法：空氣潔凈技術采用的過濾方法減少空氣微生物的方法有：空氣潔凈技術采用的過濾方法化學消毒方法采用消毒劑作用于室內空氣和物體表面。紫外線照射方法采用紫外線對室內空氣進行照射。32第三十二頁，共五十九頁。過濾器是實現空氣凈化的主要手段，是潔凈空調的主要設備之一?？諝膺^濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高效。33第三十三頁，共五十九頁。類別捕集的塵粒（粒徑μm）計數效率（％）（對粒徑為0.3μm的塵粒用途初效過濾器≥10及異物＜20（對≥10μm大塵為70）作高一級以上過濾前的預過濾中效過濾器≥120～90用在初效過濾器后面，提高凈化效率；用在高效過濾器前面，延長高效過濾器壽命亞高效過濾器＜190～99.9用于空氣潔凈度級別在100,000級或低于100,000級的潔凈室；用于自凈器潔凈屏等高效過濾器0.3～1≥99.91用于一般潔凈廠房和局部凈化設備的最后一級過濾―終端過濾。34第三十四頁，共五十九頁。凈化空調系統(tǒng)是在空氣調節(jié)系統(tǒng)中加入空氣凈化設施而成。對進入潔凈室（區(qū)）的空氣進行過濾除塵處理，達到生產工藝要求的空氣潔凈級別。調節(jié)進入潔凈室（區(qū)）的空氣溫度、相對濕度。在滿足生產工藝條件的前提下，利用循環(huán)回風，調節(jié)新風比例，合理節(jié)省能源，確保并排除潔凈室（區(qū)）內在生產中發(fā)生的余熱、余濕和少量的塵粒。35第三十五頁，共五十九頁。氣流組織-為了在藥品生產潔凈室內達到特定的空氣的潔凈級別，以限制和減少塵粒對藥物、直接接觸薌的包裝材料、設備、容器、用具的污染而采用的空氣流動狀態(tài)和分布狀態(tài)。潔凈的空氣組織形式按氣流流動狀態(tài)有亂流和層流。層流又分垂直層流和水平層流。36第三十六頁，共五十九頁。壓差潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差＞10Pa空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差＞5Pa規(guī)定保持相對負壓的相鄰房間之間的靜壓差＞5Pa定期監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測37第三十七頁，共五十九頁。工藝用水的污染控制支管的高度或長度不能高于或長于管徑的六倍。注射用水儲存可采用80℃以上保溫或65℃以上保溫循環(huán)。與藥品直接接觸的注射用水采用0.22微米過濾中國藥典收載了純化水和注射用水的質量標準。對工藝用水進行消毒處理38第三十八頁，共五十九頁。常用的對水消毒的方法，與空氣消毒的方法一樣，也是化學消毒劑、過濾與紫外線照射3種?；瘜W消毒劑方法膜過濾法適用于水系統(tǒng)的連續(xù)循環(huán)處理。紫外線照射法在水系統(tǒng)中應用紫外線照射消毒，適用于需要特殊處理的水，一般在末端之前。這種方法因處理過的水無臭無味，而優(yōu)于化學消毒劑方法；因不產生微生物移居濾器的現象，而優(yōu)于膜濾器。39第三十九頁，共五十九頁。廠房建筑與設備潔凈室（區(qū)）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落、防霉、防靜電、避免眩光并能耐受清洗和消毒。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。潔凈區(qū)所用的各種器具、容器、設備、工具、臺、椅、清潔工具等均應選用無脫落物、易清洗、易消毒、不生銹、不長霉的材質，不宜使用竹、木、陶瓷、鐵等材質。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和設備。（3205）

40第四十頁，共五十九頁。物料的污染控制進入生產的原輔料必須符合標準。直接與藥品（中間產品）接觸的設備、工具、容器、內包裝容器應清洗滅菌。物料進行潔凈區(qū)的控制41第四十一頁，共五十九頁。人員污染控制人員進出潔凈區(qū)程序人員在潔凈區(qū)的活動人員衛(wèi)生42第四十二頁，共五十九頁。減少人對潔凈室的污染

（1）養(yǎng)成良好衛(wèi)生習慣，勤洗澡、洗頭，勤理發(fā)、剃胡須，勤剪指甲，勤更衣。（2）嚴格控制進入潔凈室人數，只有潔凈室工作人員和經授權人員方可進入，并且進出潔凈室要進行登記。（3）進入潔凈室的人員，不能患傳染病、皮膚病，包括隱性傳染??；體表有傷口、感冒、咳嗽、腹瀉者不宜進入潔凈室。（4）不攜帶個人物品進入生產區(qū)，不在生產區(qū)內吃東西。（5）工作前洗干凈手，不涂抹化妝品，上崗時不佩戴飾物、手表。43第四十三頁，共五十九頁。（6）潔凈室內隨時保證手的清潔，注意消毒。手在消毒以后，不再接觸與工作無關的物品，不裸手直接接觸藥品。（7）工作時，不要快速走動，操作的動作要輕、幅度要小，講話要少、聲音要細，避免不必要的走動和動作，不要頻繁進出潔凈室。（8）行走時，不要穿過層流罩，不可避免時，應離層流罩外一米以外。（9）休息時，若站著，手臂沿身體下垂，不要兩臂交叉；若坐著，把手放在膝蓋上，不要兩臂交叉或雙腿交叉。（10）離開工作場地（包括食飯、上廁所），必須脫掉工作服裝。44第四十四頁，共五十九頁。消毒

消毒：是指對病原微生物繁殖體的殺滅作用，但不能殺死芽孢等全部微生物。消毒劑：是指用于消毒的化學藥品。常用消毒劑

75%乙醇溶液

0.1%新潔爾滅溶液

5%來蘇爾溶液45第四十五頁，共五十九頁。消毒

3、影響化學消毒劑作用的因素（１）消毒劑的化學結構、濃度、消毒能力，協(xié)同作用和拮抗作用，接觸時間；微生物的類型、數量和環(huán)境；（２）微生物的類型、數量和環(huán)境；（３）溶液的氫離子濃度、表面張力、有機物或其他鈍化劑的存在；（４）被消毒物表面的性質是光滑還是多孔粗糙等。46第四十六頁，共五十九頁。消毒

4、選擇消毒劑原則（１）在使用條件下高效、低毒無腐蝕性，無特殊的嗅味和顏色，不對設備、物料、產品產生污染。（２）在有效抗菌濃度時，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無配伍禁忌。（３）對大幅度溫度變化顯示長效穩(wěn)定性，貯存過程中穩(wěn)定。（４）消毒劑品種應定期更換，防止產生耐藥菌株。（5）價格便宜。47第四十七頁，共五十九頁。滅菌

滅菌是指對所有微生物的殺滅作用，包括所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子。細菌的芽孢具有較強的抗熱能力，因此滅菌效果，常以殺滅芽孢為準。48第四十八頁，共五十九頁。滅菌

2、滅菌的方法基本上分為二大類：物理方法（干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌）和化學方法（氣體滅菌、藥液滅菌）。下面將分別介紹幾種常用的滅菌方法。49第四十九頁，共五十九頁。滅菌

（1）干熱滅菌法滅菌條件為160℃，2小時或180℃，45分鐘。干熱可用于能耐受較高溫度，卻不宜被蒸汽穿透，或者易被濕熱破壞的物品的滅菌。同時干熱也是制藥工業(yè)中用于除熱原的方法之一。由于在相同的溫度下，干熱對微生物的殺滅效果遠低于飽和蒸汽，故干熱滅菌需要較高的溫度或較長的滅菌時間。50第五十頁，共五十九頁。滅菌

（2）濕熱滅菌是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。高壓蒸汽滅菌法是最為可靠的滅菌方法，一般為121℃，20分鐘或115℃，30分鐘，使用時需將空氣排盡。51第五十一頁，共五十九頁。滅菌

影響濕熱滅菌的因素有：①細菌的種類與數量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同。細菌數越少，滅菌時間越短。②藥物性質與滅菌時間：一般來說，滅菌溫度越高滅菌時間越短。但考慮到藥物的穩(wěn)定性，應在達到有效滅菌的前題下可適當降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。③蒸汽的性質：蒸汽有飽和蒸汽，濕飽和蒸汽和過熱蒸汽。飽和蒸汽熱含量較高，熱穿透力較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸汽溫度高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效率低。④介質的性質：制劑中含有營養(yǎng)物質，如糖類、蛋白質等，增強細菌的抗熱性。細菌的生存能力也受介質PH值的影響。一般中性環(huán)境耐熱性最大，堿性次之，酸性不利于細菌發(fā)育。52第五十二頁，共五十九頁。滅菌

（3）紫外線滅菌法是指用紫外線照射殺滅微生物方法。紫外線作用于核酸蛋白促使其變性，同時空氣受紫外線照射后產生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。紫外線進行直線傳播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但較易穿透清潔空氣及純凈的水。因此本法適用于照射物體表面之滅菌、無菌室的空氣及水的滅菌；不適用于藥液的滅菌、固體物質深部的滅菌；普通玻璃可吸收紫外線，因此裝于玻璃容器中的藥物不能用此法滅菌。紫外線對人體照射過久，會發(fā)生結膜炎，紅斑及皮膚燒灼等現象，故一般在人入室前開啟紫外線燈1~2小時，關閉后人才進入潔凈室，如果必須在人進去后仍要開紫外線滅菌，則人的皮膚及眼睛應有有效的防護措施。53第五十三頁，共五十九頁。滅菌

用紫外線照射滅時要注意下列問題：①紫外線的殺菌力，隨使用時間增加而減退，一般使用時間達到額定時間70％時應更換紫外線燈管，以保證殺菌效果。國產紫外線燈平均壽命一般為2000h。②紫外線的殺菌作用隨菌種不同而不同。③紫外線照射通常按相對濕度為60％的基礎設計，室內濕度增加時，照射量應相應增加。④紫外線滅菌效果與照射的時間長短有關，這需要通過驗證來確定照射時間。⑤紫外線滅菌照射的時間應視空間大小而定，而且距離不能太遠，一般為30cm～1m左右。54第五十四頁，共五十九頁。滅菌

（4）臭氧熏蒸法臭氧（O3）的熏蒸原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用,臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新結合成為普遍氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱為無污染消毒劑。它不但對各種細菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠膿桿菌及雜菌等）有極強的殺來滅能力，而且對霉菌也很有效。55第五十五頁，共五十九頁。滅菌

生產臭氧的原料主要是電能和空氣，一般通過高頻臭氧發(fā)生器（電子消毒器）來獲得，消毒時,直接將臭氧發(fā)生器直于房間中間即可。臭氧熏蒸效果的驗證中需確證和校正的臭氧發(fā)生器技術指標有：臭氧產量、臭氧濃度和時間定時器，并通過驗證檢查細菌數來確定消毒時間。56第五十六