固有性免疫課件

第七章固有免疫識別異己免疫系統(tǒng)識別有嚴(yán)格的過程和精致的物質(zhì)基礎(chǔ)識別錯誤？免疫功能的過程免疫應(yīng)答免疫系統(tǒng)固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答

抗體/效應(yīng)T細(xì)胞排斥非己排除抗原性物質(zhì)、維持自身生理功能的穩(wěn)定免疫功能的目的免疫功能的起點現(xiàn)代概念免疫功能的“靈魂”特異性“不濫殺無辜”“不殃及無辜”平衡性免疫過程免疫效應(yīng)免疫應(yīng)答的類型先天性免疫/固有免疫應(yīng)答1883年，ElieMechnikoff(俄)發(fā)現(xiàn)了吞噬細(xì)胞120多年1908年，Elie

Mechnikoff發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎

1919年，JulesBorder（比）補體及補體結(jié)合反應(yīng)諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎

Janeway等（1990s）提出：模式識別受體和病原相關(guān)分子模式。

標(biāo)志著固有免疫研究進(jìn)入一個嶄新的階段。2011年諾貝爾獎授予3位研究天然免疫的杰出科學(xué)家。概念：是生物體在長期的種系發(fā)育和進(jìn)化過程中，逐漸形成的一系列、天然的、非特異性的免疫防衛(wèi)機制。

先天獲得(可以遺傳)可對侵入的病原體迅速應(yīng)答，產(chǎn)生非特異抗感染免疫作用；

亦可參與對體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除；同時，在啟動、調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答方面也起重要作用；

無免疫記憶。固有免疫（innateimmunity）非特異性免疫（non-specificimmunity）天然免疫（naturalimmunity），

固有免疫（innateimmunity）固有免疫的組成：

組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答的特點及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

固有免疫細(xì)胞對“非己”異物的識別特點

Janeway等（1990s）提出：

病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）模式識別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）

病原微生物表面某些共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)；模式識別受體（PRR）識別結(jié)合的配體分子；這些配體分子在病原微生物中分布廣泛，主要包括：借此，固有免疫細(xì)胞可通過表面PRR區(qū)分“自身”與“非己”成分。病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）G-菌的脂多糖G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽細(xì)菌和真菌的甘露糖細(xì)菌非甲基化DNACpG序列病毒單、雙鏈RNA（ssRNA、dsRNA）宿主細(xì)胞在應(yīng)激/病理狀態(tài)下產(chǎn)生的某些成分：熱休克蛋白、凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸等體液中的模式識別分子（1）

pattern-recognitionmolecule

，PRM分泌型PRR，在識別抗原的同時具有效應(yīng)功能,參與炎癥反應(yīng)和對病原體的清除。五聚體蛋白：☆組成：

1）短分子家族--急性相蛋白：人C反應(yīng)蛋白(Creactionprotein,CRP)、小鼠血清淀粉樣P成分。

2）長分子家族----PTX3☆識別：PAMP中的磷酸膽堿，并結(jié)合C1q、纖維母細(xì)胞生長因子、胞外基質(zhì)蛋白等?！罟δ埽赫{(diào)理素介導(dǎo)吞噬；參與激活補體，促使C1q和C3b沉積于凋亡細(xì)胞表面。主要是存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識別結(jié)合PAMP的受體；

來自不同組織部位的同一類型固有免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）均表達(dá)相同的PRR，具有相同的識別特性。這與抗原特異性T/B淋巴細(xì)胞一個克隆表達(dá)一種受體的情況不同。特點：全部由胚系基因表達(dá)；組成性普遍表達(dá)；引起快速應(yīng)答；能夠識別各種病原體。模式識別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）

模式識別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）

甘露糖受體(mannosereceptor,MR)：主要表達(dá)在Mф表面，胞膜外8個C型凝集素結(jié)構(gòu)域連續(xù)排列，負(fù)責(zé)配體的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運；遠(yuǎn)端為富含半胱氨酸的凝集素結(jié)構(gòu)域，識別硫酸化的糖類偶聯(lián)物。清道夫受體(scavengerreceptors,SR)：SRA、SRB、SRC等。N-甲酰甲硫氨酰肽受體：甲酰甲硫氨酸參與細(xì)菌蛋白的合成，因此N-甲酰甲硫氨酰肽屬于PAMP，識別受體為七次跨膜受體家族成員，表達(dá)于Mф和中性粒細(xì)胞表面。該家族還包括識別趨化因子IL-8的受體。

Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLR)和其他相關(guān)的胞質(zhì)模式受體：Toll樣受體（TLR）及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（２）TLR啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：銜接蛋白:MyD88蛋白激酶轉(zhuǎn)錄因子意義：激活一批重要的基因以及引起相應(yīng)細(xì)胞的活化，主要是促炎癥基因及I型IFN，其產(chǎn)物一旦發(fā)揮作用，將放大對病原體的殺傷效應(yīng)。模式識別受體（PRR）病原相關(guān)分子模式(PAMP)膜型PRRTLR2與TLR6/TLR1G+菌肽聚糖(PGN)、磷壁酸(LTA)，細(xì)菌和支原體的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖TLR4與CD14(MD-2輔助)G-菌脂多糖(LPS)，熱休克蛋白（HSP）TLR5鞭毛素TLR9細(xì)菌非甲基化DNACpG序列TLR10？TLR11尿路致病性大腸桿菌(UPEC)甘露糖受體（MR）細(xì)菌甘露糖、巖藻糖清道夫受體（SR）G+菌磷壁酸，G-菌脂多糖(LPS)胞內(nèi)PRRTLR3病毒雙股RNA（dsRNA）/聚肌胞苷酸(polyI:C)TLR7/TLR8病毒單股RNA（ssRNA）分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）病原體表面的甘露糖殘基C-反應(yīng)蛋白（CRP）細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）G-菌脂多糖(LPS)RIG-1樣受體對病毒成分的識別

視黃酸誘導(dǎo)基因1（retinoicacidinduciblegene-1,RIG-1）產(chǎn)物和黑色素瘤分化相關(guān)分子(MDA-5)是胞質(zhì)溶膠中識別病毒雙鏈RNA的感知元件，也是RIG-1相關(guān)受體家族中的主要成員。巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體及其作用

巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別巨噬細(xì)胞表面的調(diào)理性受體及其作用巨噬細(xì)胞可通過表面模式識別受體（PRR）直接識別結(jié)合某些病原體共同表達(dá)的和宿主衰老損傷和凋亡細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特定的分子結(jié)構(gòu)(PAMP)通過表面IgGFc受體（FcgR）和補體受體(complementreceptors，CR)

，識別攝取抗體(IgG)或補體(C3b/C4b)結(jié)合的病原體等抗原性異物

巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體及其作用

巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別

甘露糖受體(mannosereceptor,MR)：與廣泛表達(dá)于病原體的細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合，產(chǎn)生吞噬或胞吞作用。

清道夫受體(scavengerreceptors,SR)：可識別乙?；兔芏戎鞍准癎-菌脂多糖（LPS）和G+菌磷壁酸等陰離子聚合體，也可識別由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面翻轉(zhuǎn)到胞膜外側(cè)面的磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞重要表面標(biāo)志）。它們參與對某些病原體的識別和清除，同時也參與對喪失唾液酸的陳舊紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞的清除。巨噬細(xì)胞表面的模式識別受體及其作用

巨噬細(xì)胞對病原體等抗原性異物的識別

Toll樣受體(Tolllikereceptors,TLR)：

TLR2與TLR1或TLR2與TLR6配體：主要包括G+菌的肽聚糖和磷壁酸、某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、分枝菌屬的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。TLR4配體：主要包括G+菌磷壁酸和熱休克蛋白60，它們不能直接識別結(jié)合細(xì)菌LPS，但與LPS活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。CD14——LPS：LBP復(fù)合物結(jié)合

TLR4

第二節(jié)參與固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子與細(xì)胞抗菌蛋白和抗菌肽補體細(xì)胞因子和趨化因子胞內(nèi)殺菌物質(zhì)參與固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞：抗菌蛋白和抗菌肽防御素：29-35個氨基酸組成的陽離子肽，結(jié)構(gòu)有α和β型，殺傷細(xì)菌譜廣。作用機制為破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，也可以抑制胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，激發(fā)抗菌酶；也有一定的抗真菌和病毒的作用。溶菌酶：乙型溶素：

抗菌肽：基本概念19世紀(jì)末，在發(fā)現(xiàn)體液免疫后不久，Bordet即證明，新鮮血清中存在一種不耐熱的成分，可輔助特異性抗體介導(dǎo)的溶菌作用。由于這種成分是抗體發(fā)揮溶細(xì)胞作用的必要補充條件，故被稱為補體（complement，C）。補體系統(tǒng)（complementsystem)補體系統(tǒng)（complementsystem)補體系統(tǒng)組成

固有成分

C1(C1q，C1r，C1s)－C9；B、D、P因子、MBL、絲氨酸蛋白酶。調(diào)節(jié)分子

①可溶性調(diào)節(jié)因子。②膜結(jié)合性調(diào)節(jié)分子。受體成分

C1qR，CR1，CR2，CR3，C3aR.，C5aR等。一般性質(zhì)補體系統(tǒng)（complementsystem)主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。多數(shù)組分為糖蛋白。血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。正常生理情況下，以非活化形式存在。性質(zhì)不穩(wěn)定，加熱56℃，30min失活。補體系統(tǒng)的三條激活途徑經(jīng)典途徑（classicalpathway）旁路途徑（alternativepathway）MBL途徑（MBLpathway）補體系統(tǒng)（complementsystem)1.激活劑：Ag-Ab復(fù)合物(IgG、IgM)2.參與成分：C1～C93.激活過程（三個階段）：識別階段活化階段膜攻擊階段補體系統(tǒng)（complementsystem)經(jīng)典（傳統(tǒng)）激活途徑—classica1pathway

ComponentsoftheClassicalPathwayC4C2C3C1complex

Ca++C1rC1sC1qCa++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertaseClassicalPathway

GenerationofC3-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2aaC2bC4b2bisC3convertaseClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2aC2bC3

C3abC4b2b3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayGenerationofC5convertaseleadstotheactivationofthe

LyticpathwayLyticpathwayComponentsofthelyticpathwayC6C9C8C7C5Lyticpathway

C5-activationC3b

C2bC4bC5bC5a

Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C7Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9補體系統(tǒng)（complementsystem)旁路（替代）激活途徑——alternativepathway

1.激活劑：

酵母、細(xì)菌的多糖成分（LPS）、凝聚的IgA、IgE等。參與成分：

B、D、P因子、C3、C5～C9MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）激活途徑—

mannan-bindinglectinpathway

1.激活劑：MBL(mannan-bindinglectin)MBL2.MBL復(fù)合物：MASP-1（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶

）MASP-2（MBL-associatedserineprotease）補體系統(tǒng)（complementsystem)可識別和結(jié)合病原微生物表面的甘露糖（mannose）、巖藻糖（fucose）和N-乙酰葡糖胺（N-acetyl-glucosamine，GlcNAc）等糖結(jié)構(gòu)。

MASP2可水解C4和C2分子，MASP1則可直接切割C3

補體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)

(一)補體的自身調(diào)節(jié)

未結(jié)合的C4b、C3b易被水解失活。

與細(xì)胞膜結(jié)合的C4b、C3b易衰變。與病原體結(jié)合的C4b、C3b穩(wěn)定。

補體系統(tǒng)（complementsystem)（二）調(diào)節(jié)因子的作用補體受體(complementreceptor,CR)補體系統(tǒng)（complementsystem)細(xì)胞膜上存在的能與補體活性分子相結(jié)合的糖蛋白。

CR1（CD35）配體：C3b、C4b生物學(xué)功能：抑制補體激活，協(xié)助I因子裂解C3b和C4b

調(diào)理作用促進(jìn)免疫復(fù)合物清除免疫調(diào)節(jié)補體受體(complementreceptor,CR)補體系統(tǒng)（complementsystem)

CR2（CD21）配體：iC3b、C3dg、C3d生物學(xué)功能：

調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖、分化、記憶和抗體的產(chǎn)生；作為EB病毒受體，與某些疾病相關(guān)。補體受體(complementreceptor,CR)補體系統(tǒng)（complementsystem)

CR3（Mac-1、CD11b/CD18）配體：iC3b、C3dg、C3d生物學(xué)功能：介導(dǎo)粘附增強吞噬細(xì)胞功能具有凝集素活性補體的生物學(xué)功能

主要包括：MAC的生物效應(yīng)；活化補體片段的生物效應(yīng)。(一)MAC介導(dǎo)的細(xì)胞裂解作用

補體系統(tǒng)活化膜攻擊復(fù)合物溶解靶細(xì)胞（如奈瑟細(xì)菌等G陰性菌，異型紅細(xì)胞等）。補體系統(tǒng)（complementsystem)(二)補體活化片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用調(diào)理作用

Ag（顆粒性）-Ab復(fù)合物C3b、C4b、iC3b

結(jié)合于吞噬細(xì)胞CR

吞噬免疫復(fù)合物。補體系統(tǒng)（complementsystem)免疫復(fù)合物清除作用

Ag-Ab復(fù)合物（可溶性）

C3b或C4b與血細(xì)胞（如紅細(xì)胞、血小板）CR結(jié)合吞噬清除。(二)補體活化片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用炎癥介質(zhì)作用補體系統(tǒng)（complementsystem)過敏毒素作用過敏毒素C5a、C3a和C4a、C5a、C3a

肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞（C5aR、C3aR)

釋放活性介質(zhì)(如組胺、白三烯及前列腺素等)過敏反應(yīng)性病理變化。趨化作用趨化因子C5a、C3a、C4a和C5b67、C5a、C3a吞噬細(xì)胞向感染部位聚集炎癥反應(yīng)。(二)補體活化片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用炎癥介質(zhì)作用補體系統(tǒng)（complementsystem)激肽樣作用

C2a、C4a能增強血管的通透性炎性滲出、水腫。免疫調(diào)節(jié)作用

C3b促吞噬細(xì)胞作用；

C3b與B細(xì)胞表面CR1結(jié)合；促B細(xì)胞增殖分化。細(xì)胞因子和趨化因子IL-1TNF-αIL-6胞內(nèi)殺菌物質(zhì)活性氧中間物對病原體的作用一氧化氮相關(guān)殺菌途徑第三節(jié)固有免疫的效應(yīng)機制防御屏障：組織屏障、生理屏障、吞噬屏障炎癥反應(yīng)：皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用

1.物理屏障：機械屏障作用；上皮細(xì)胞迅速更新；纖毛的定向擺動；分泌液的沖洗作用。2.化學(xué)屏障：殺菌、抑菌物質(zhì)皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸；汗腺分泌的乳酸；胃液中的胃酸；唾液、淚液、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等。3.微生物屏障：寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群的生理功能。組織屏障血-腦屏障

由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。此種組織結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用。嬰幼兒血-腦屏障尚未發(fā)育完善，故易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。組織屏障血-胎屏障

由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。血-胎屏障不妨礙母子間營養(yǎng)物質(zhì)的交換，正常情況下可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護胎兒免遭感染、使之正常發(fā)育。妊娠早期（三個月內(nèi)）