2014年FDA批準增加適應癥的20個藥品

2014年FDA批準增加適應癥的20個藥品2014年01月07日17:32增加適應癥是指在藥品說明書中增加一個適應癥條款，或者某活性成分的新劑型獲批用于一個新的適應癥，不包括擴大適應人群的年齡范圍、擴大適應疾病的嚴重程度、由二藥物改為一線藥物等。由于FDA是不把新增適應癥單獨匯總列出的，這里只是我個人整理而成，有遺漏、有錯誤在所難免，歡迎補充、指正。Botox:肉毒桿菌素A注射劑肉毒桿菌素A(onabotulinumtoxinA)是膽堿釋放抑制劑，能夠阻斷神經一肌肉信號傳導，從而松弛肌肉。肉毒桿菌素A最初于1989年獲得FDA批準，目前用于治療斜視、眼瞼痙攣、腋部多汗、頸肌張力障礙、上肢痙攣、慢性偏頭痛、逼尿肌過度活動等疾病。另外，BotoxCosmetic還是臨床常用的美容除皺藥物。此次FDA批準擴大該藥的適應癥，用于治療膀胱過動癥，改善尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。針對該適應癥進行了兩項多中心隨機雙盲對照試驗(OAB-1與OAB-2)，共1105名患者參與，為期12周，OAB-1試驗中治療組平均每日尿失禁次數減少2.5,安慰劑組減少0.9；OAB-2試驗中治療組平均每日尿失禁次數減少3.0，安慰劑組減少1.1。Exjade：地拉羅司片地拉羅司(deferasirox)是一種口服鐵螯合劑，2005年被FDA批準用于治療輸血導致的慢性鐵過量(ChronicIronOverload)，此次經FDA批準擴大適應癥，治療非輸血依賴性地中海貧血(Non-TransfusionDependentThalassemiaSyndromes，NTDT)導致的慢性鐵過量，Exjade成為首個治療該適應癥的藥物。NTDT是一種溫和的地中海貧血，不需要頻繁輸血，但患者即便不輸血，也會蓄積過量的鐵而損害多種組織器官。針對該新增適應癥，進行了兩項臨床試驗：其一為隨機雙盲對照試驗，共166名患者參與，隨機分成5mg/kg/day組、10mg/kg/day組和安慰劑組，52周后治療組肝鐵濃度(liverironconcentration，LIC)分別降低2.0mgFe/gdw、3.8mgFe/gdw，安慰劑組增加0.4mgFe/gdw；另一項為開放標簽試驗，共128名患者參與，根據患者初始LIC分為5mg/kg/day組、10mg/kg/day組、20mg/kg/day組，治療51周后平均LIC分別降低1.5mgFe/gdw、2.8mgFe/gdw、9.1mgFe/gdw。Gleevec:甲磺酸伊馬替尼片伊馬替尼(imatinib)是Novartis研發(fā)的著名酪氨酸激酶抑制劑，2001年FDA批準上市，如今已用于Ph陽性慢性粒細胞白血病、成人Ph陽性急性淋巴細胞白血病、胃腸道間質瘤、骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病、侵犯性全身性肥大細胞增生癥、高嗜酸性粒細胞綜合征、慢性嗜酸粒細胞白血病、隆凸性皮膚纖維肉瘤等多個適應癥，此次被FDA批準用于兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病。兒童是急性淋巴細胞白血病的高危人群，5年無事件生存率(event-freesurvival，EFS)低于45%，在多中心非隨機合作治療試驗中，應用Gleevec聯(lián)合其他療法，患者4年無事件生存率預計達70%。Ravicti：苯丁酸甘油酯口服液Ravicti是Hyperion研發(fā)的治療尿素循環(huán)障礙(ureacycledisorder)的新藥，進入FDA快速通道并獲得孤兒藥資格。尿素循環(huán)是體內氮代謝重要，形成尿素而將血氨排除體外，尿素循環(huán)障礙患者不能有效地將血氨排出，造成大腦損傷、昏迷乃至死亡。苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前藥，在體內釋放出苯丁酸并代謝成苯乙酸，然后與谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺排出體外。在一項涉及45名患者的隨機雙盲對照試驗中，比較了Ravicti與上市藥物Buphenyl(苯丁酸鈉)，觀察用藥后靜脈血氨的最大濃度(Cmax)和24小時曲線下面積(AUC)，證明兩種藥物效果相當。另外3項臨床試驗進一步證明了Ravicti的長期安全性和有效性，而且支持該藥用于2歲以上兒童。Zortress:依維莫司片依維莫司(everolimus)是Novartis研發(fā)的mTOR抑制劑，2014年被FDA批準用于預防腎移植排斥反應，此次新增適應癥用于預防肝移植排斥反應。在一項為期24個月的多國隨機開放標簽試驗中，術后30天符合條件的719名患者被隨機分成三組，即依維莫司+減量他克莫司組、Zortress+4個月時停用他克莫司組和標準劑量他克莫司組，結果顯示依維莫司+減量他克莫司與標準劑量他克莫司相當，但Zortress+4個月時停用他克莫司組不理想。Stivarga：瑞格非尼片瑞格非尼(regorafenib)是Bayer研發(fā)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，2014年被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌，此次經FDA優(yōu)先審評程序擴大適應癥，用于治療晚期不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤，瑞格非尼成為針對該適應癥的第三個激酶抑制劑，另兩個為伊馬替尼和舒尼替尼。針對晚期胃腸道間質瘤，開展了一項多中心隨機雙盲對照臨床試驗，199名之前已使用伊馬替尼和舒尼替尼的患者被分成兩組，均給予最佳支持治療(bestsupportivecare)，其中一組每天口服160mg瑞格非尼，另一組使用安慰劑，結果顯示瑞格非尼組中位無進展生存期為4.8個月，安慰劑組中位無進展生存期為0.9個月。Amitiza：魯比前列酮膠囊魯比前列酮(lubiprostone)一種氯離子通道激活劑，可活化胃腸道細胞膜上的CIC-2,增加腸液的分泌和腸道的運動性。2006年FDA批準Amitiza治療慢性特發(fā)性便秘，2008年新增適應癥便秘型腸易激綜合征，此次FDA批準該藥用于治療阿片類藥物引起的便秘。三項隨機雙盲對照試驗評價了Amitiza的安全性和有效性，一項關鍵性的臨床試驗中，431名患者被分成24pg魯比前列酮治療組和安慰劑組，結果顯示治療組的總緩解率為27.1%，安慰劑組為18.9%。8.Actemra:托珠單抗注射劑托珠單抗(tocilizumab)是一種IL-6受體抑制劑(人源化單抗)，2014年被FDA批準用于治療類風濕性關節(jié)炎，2014年新增適應癥全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(SystemicJuvenileIdiopathicArthritis，SJIA)，此次被FDA批準用于治療多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(PolyarticularJuvenileIdiopathicArthritis,PJIA)。在一項涉及188名患者的臨床試驗中，采用第40周相對于第16周JIAACR30flare(6項JIA核心標準中至少有3項惡化＞30%，至多有1項改善＞30%)作為臨床終點，Actemra治療組和安慰劑組的惡化率分別為26%和48%。Ilaris：卡那單抗注射劑卡那單抗(canakinumab)是一種人源化單抗，通過選擇性地與IL-18結合，阻斷IL-1p與IL-1受體的相互作用，但不影響IL-1a°2014年，卡那單抗被FDA批準用于治療Cryopyrin蛋白相關綜合征(CryopyrinAssociatedPeriodicSyndromes)，包括家族性寒冷型自身炎癥綜合征(FamilialColdAutoinflammatorySyndrome)和Muckle-Wells綜合征(Muckle-WellsSyndrome)，此次該藥被FDA批準用于治療全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(SystemicJuvenileIdiopathicArthritis,SJIA)。兩項III期臨床研究證明了Ilaris對SJIA的療效：第1項研究是為期4周的單劑量隨機雙盲對照試驗，評價Ilaris的短期療效，84例患者被分成Ilaris組和安慰劑組，治療15天后Ilaris組ACR30應答率為84%，安慰劑組為10%；第2項研究是隨機雙盲對照停藥試驗，第一輪試驗中，177名患者均給予Ilaris治療，隨后100名患者進入第二輪研究，部分患者繼續(xù)使用Ilaris治療，部分患者停用Ilaris改用安慰劑，觀察患者病情惡化情況，結果顯示相比于安慰劑，Ilaris組惡化風險降低64%。Simponi：戈利木單抗注射劑戈利木單抗(golimumab)是一種人源化單抗，可與TNFa結合并抑制其生物活性，治療TNFa相關的疾病。2014年，該藥被批準用于治療成人類風濕關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎(PsoriaticArthritis)和強直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis)，此次擴大適應癥用于中度至重度潰瘍性結腸炎(UlcerativeColitis)。兩項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性。在第1項臨床試驗(6周引入期治療)中，771例隨機分成400/200mg戈利木單抗組(開始劑量為400mg，2周后改為200mg)、200/100mg戈利木單抗組(開始劑量為200mg，2周后改為100mg)、安慰劑組，200/100mg戈利木單抗與安慰劑組的臨床應答率分別為30%、52%，癥狀改善分別為6%、19%，400/200mg戈利木單抗組未體現額外的治療效果。在第2項臨床試驗(54周維持期治療)中，463例患者隨機分成50mg戈利木單抗組、100mg戈利木單抗組、安慰劑組，100mg戈利木單抗組與安慰劑組臨床應答率分別為31%、51%，癥狀改善分別為15%、29%。Revlimid：來那度胺膠囊來那度胺(lenalidomide)是沙利度胺(thalidomide)的類似物，2005年被FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes)，2006年被FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤，此次擴大適應癥用于套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)一種罕見的非霍奇金淋巴瘤。一項多中心、單組、開放標簽臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性，134例患者參與這一試驗，所有患者之前都接受過硼替佐米(bortezomib)的治療，60%的患者硼替佐米治療效果不佳。試驗結果顯示，來那度胺治療后的總應答率為26%，完全應答率為7%，持續(xù)應答時間為16.6個月。Xgeva:地諾單抗注射劑地諾單抗(denosumab)是Amgen開發(fā)的RANKL抑制劑，2014年經FDA批準上市(商品名Prolia，規(guī)格60mg/ml)，用于治療絕經后婦女骨質疏松癥，降低骨折風險，隨后又被批準用于預防實體瘤骨轉移引起的骨折(商品名Xgeva,規(guī)格70mg/ml)。此次擴大適應癥，用于治療骨巨細胞瘤(GiantCellTumorofBone)。兩項開放標簽的臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性，187例骨巨細胞瘤患者接受Xgeva治療后，47例患者產生應答(總客觀應答率為25%)，其中24例患者持續(xù)應答時間在8個月以上。Vibativ：鹽酸特拉萬星注射劑特拉萬星(telavancin)是一種脂糖肽類抗生素，2014年被FDA批準用于治療革蘭陽性菌引起的復雜性皮膚和皮膚結構感染(complicatedskinandskinstructureinfections,cSSSI)，此次擴大適應癥用于金黃葡萄球菌引起的醫(yī)院獲得性細菌性肺炎(hospital-acquiredbacterialpneumonia,HABP)和呼吸機相關性細菌性肺炎(ventilator-associatedbacterialpneumonia,VABP)。兩項國際多中心、隨機、雙盲試驗比較了特拉萬星和萬古霉素的安全性和有效性，以開始治療28天后死亡率為指標，試驗1中特拉萬星組和萬古霉素組的死亡率分別為28.7%、24.3%，試驗2中特拉萬星組和萬古霉素組的死亡率分別為24.3%、22.3%。對于中度/重度腎功能受損(CrCl《50mL/min)的患者，特拉萬星組的死亡率明顯高于萬古霉素組(43.9%vs29.6%)，這一信息也被添加到了黑框警告中。Brisdelle：甲磺酸帕羅西汀膠囊帕羅西汀(paroxetine)選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，甲磺酸帕羅西汀(商品名Pexeva)和鹽酸帕羅西汀(商品名Paxil)之前均已上市，臨床常用于治療重度抑郁障礙、強迫性神經失調、驚恐性障礙、泛焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙等精神疾病°Brisdelle是一種低劑量(7.5mg/天)的甲磺酸帕羅西汀膠囊劑，此次被FDA批準用于治療中度至重度更年期血管舒縮綜合征(vasomotorsymptoms)，這也是唯個治療該癥的非激素藥物，目前藥理機制不明。兩項涉及1174例患者的臨床試驗中，治療12周后，相比于安慰劑，中位日發(fā)作頻率降低0.9-1.7次。Latuda：鹽酸魯拉西酮片魯拉西酮(lurasidone)是多巴胺D2受體、5-HT2A、5-HT7受體拮抗劑，5-HT1A受體部分激動劑，2014年被FDA批準用于治療精神分裂癥，此次擴大適應癥用于I型雙相情感障礙相關的抑郁發(fā)作(majordepressiveepisodesassociatedwithbipolarIdisorder)，這是首個針對該癥的非經典抗精神病藥物。一項單用魯拉西酮的臨床使用中，485例患者隨機分成20-60mg/天、80-120mg/天、安慰劑三組，以Montgomery-Asberg抑郁評定量表(MADRS)為指標，0-60分的區(qū)間中分值越高表示抑郁越嚴重，治療6個月后，魯拉西酮組MADRS分值平均降低15.4,安慰劑組平均降低10.7,高劑量魯拉西酮未顯示額外效益。在聯(lián)合用藥的臨床試驗中，340例患者隨機分成魯拉西酮+鋰鹽/丙戊酸鹽、安慰劑+鋰鹽/丙戊酸鹽兩組，MADRS分值分別降低17.1、13.5。Mirvaso:酒石酸漠莫尼定凝膠漠莫尼定(brimonidine)是一種經典的腎上腺素a2受體激動劑，其單用制劑Alphagan或復方制劑Combigan(漠莫尼定/噻嗎洛爾)、Simbrinza(漠莫尼定/布林佐胺)用于降低開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內壓。Mirvaso是漠莫尼定的局部用凝膠，此次獲批用于治療成人酒糟鼻面部紅斑。兩項臨床試驗（共553例患者）評價了該藥的安全性和有效性，以2級CompositeSuccess（臨床紅斑評估與患者自評估均達到2級改善）為主要臨床終點，Study1中治療組與安慰劑組CompositeSuccess率分別為23-31%、9-11%，Study2中治療組與安慰劑組CompositeSuccess率分別為18-25%、9-11%。Abraxane:注射用白蛋白結合紫杉醇納米?；鞈乙篈braxane是AbraxisBioScience（現屬Celgene）采用納米粒白蛋白結合（nanoparticlealbumin-boundtechnology）技術開發(fā)的一種紫杉醇新劑型，避免了使用CrEL、吐溫80等有毒溶劑，而白蛋白能靶向gp60白蛋白受體、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，提高腫瘤內藥物濃度。該藥2005年被批準用于轉移性乳腺癌，2014年被批準用于非小細胞肺癌，此次擴大適應癥用于晚期轉移性胰腺癌。一項國際多中心、開放標簽臨床試驗中，861例患者按1:1隨機分成Abraxane+吉西他濱組、單用吉西他濱組，中位總生存期分別為8.5個月、6.7個月，中位無進展生存期分別為5.5個月、3.7個月，總應答率分別為99%、31%。BotoxCosmetic：肉毒桿菌素A注射劑肉毒桿菌素A（onabotulinumtoxinA）是膽堿釋放抑制劑，能夠阻斷神經一肌肉信號傳導，從而松弛肌肉。該藥有Botox和BotoxCosmetic兩個