NO - 對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析有關(guān)物質(zhì)部分

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山"的深入解析——有關(guān)物質(zhì)部分如何科學(xué)、客觀、理性地

進(jìn)行仿制制劑研發(fā)中有關(guān)物質(zhì)研究★

闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

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闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→2年制劑，有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）?！坝嘘P(guān)物質(zhì)皆未變化”的具體含義★

14號(hào)資料穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)中，單個(gè)雜質(zhì)量和總雜質(zhì)量測(cè)定數(shù)據(jù)波動(dòng)范圍均在0.02%以內(nèi)。（著重詮釋……）

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引申至自身對(duì)照法與歸一化法的“互換妙用”。

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引申至穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)間的“相輔相成性”。

(1)有關(guān)物質(zhì)與含量間。（有關(guān)物質(zhì)間見上）

(2)各時(shí)間點(diǎn)含量間。（無變化必須在2.0%以內(nèi)波動(dòng)）

(3)列舉令人哭笑不得的案例。（資料中色譜圖的注釋）雜質(zhì)量控制在0.02%范圍內(nèi)波動(dòng)的試驗(yàn)技巧★

從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設(shè)定為原料藥/0.03%或制劑/0.05%。（闡述原理和眾多案例……）。

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液相使用技巧……

(1)必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！

(2)梯度洗脫注意事項(xiàng)（流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定）。

(3)安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則。

(4)最低檢出限的“畫龍點(diǎn)睛之筆”（相當(dāng)于……）仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)”研究思路★

剖析既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(1)著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、而非原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(2)進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)現(xiàn)今皆為代號(hào)、不要想獲得雜質(zhì)對(duì)照品、且無需獲得。

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原研制劑盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)。

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原研制劑必須同仿制制劑一起進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性考核試驗(yàn)，觀測(cè)雜質(zhì)變化情況（測(cè)定酌情），獲得所謂的“雜質(zhì)譜”。（注意積分）

仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)”研究思路★

針對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已規(guī)定的已知雜質(zhì)

（一般為不斷增加雜質(zhì)、既降解雜質(zhì)）

(1)原研制劑肯定存在，且在不斷增加……

(2)只要仿制制劑沒有超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的限度值即可，即便超出原研制劑量。

(3)不排除極個(gè)別情況。（講述……）

(4)三類仿制時(shí)，根據(jù)原研品6個(gè)月結(jié)果擬定。仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)”研究思路★

針對(duì)未知雜質(zhì)

(1)原研制劑也存在，且雜質(zhì)量在0.1%以上。

原研制劑6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無變化。

仿制制劑該雜質(zhì)量不應(yīng)超出原研制劑，且6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量也無變化。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需專門控制，籠統(tǒng)要求即可。

如未知雜質(zhì)不得過0.2%。（雜質(zhì)量為0.15%情況）仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)”研究思路★

針對(duì)未知雜質(zhì)

(2)原研制劑不存在

仿制制劑該雜質(zhì)量在0.05%~0.10%，可以。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需專門控制，籠統(tǒng)要求即可。

如未知雜質(zhì)不得過0.1%。（雜質(zhì)量為0.08%情況）仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)”研究思路★

針對(duì)未知雜質(zhì)

(3)原研制劑不存在

仿制制劑中該雜質(zhì)量超出0.10%。

結(jié)論：切勿“鉆牛角尖——做雜質(zhì)藥理毒理研究”，那就陷入了“羅生門”！

解決辦法：從原料藥或制劑工藝入手理清思路——第一步：查詢各類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二步：測(cè)定原研制劑（包括3個(gè)月加速試驗(yàn)）

第三步：測(cè)定仿制制劑所用的原料藥。

第四步：測(cè)定0天仿制制劑。

第五步：測(cè)定6個(gè)月仿制制劑與參比制劑。

綜合考慮結(jié)果，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……舉例：鹽酸酸普拉克索索片的仿制制進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：梯度度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、13個(gè)代號(hào)雜質(zhì)質(zhì)（且分別別有校正因因子、相對(duì)對(duì)保留時(shí)間間等）。第一步：勿更改梯度度洗脫、仍仍為3個(gè)波長(zhǎng)長(zhǎng)。第二步步：測(cè)定原原研品品，設(shè)設(shè)定最最小峰峰面積積為0.05%。結(jié)果果僅檢檢出1個(gè)不斷斷增加加雜質(zhì)質(zhì)（加加速試試驗(yàn)和和長(zhǎng)期期試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果果也證證實(shí)））和2個(gè)大于于0.10%雜質(zhì)，，其他他雜質(zhì)質(zhì)均未未檢出出。第三步步：液質(zhì)聯(lián)聯(lián)用測(cè)測(cè)定出出增加加雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)式，，推算算出降降解途途徑；；合成成并獲獲得該該雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照照品，，質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中既既可擬擬定采采用雜雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品品測(cè)定定該目目標(biāo)雜雜質(zhì)、、也可可擬定定采用用“相相對(duì)保保留時(shí)時(shí)間-校正因因子結(jié)結(jié)合法法”。。第四步步：對(duì)于另另2個(gè)大于于0.10%、但不不增加加雜質(zhì)質(zhì)，仿仿制制制劑也也應(yīng)不不增加加，且且含量量未超超出原原研制制劑，，即可可。質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中采用用籠統(tǒng)統(tǒng)法測(cè)測(cè)定即即可。。舉例：：復(fù)方方制劑劑有關(guān)關(guān)物質(zhì)質(zhì)研究究思路路第一步步：查詢每每一個(gè)個(gè)主成成分單單方制制劑國(guó)國(guó)內(nèi)外外質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，觀觀測(cè)是是否有有目標(biāo)標(biāo)降解解雜質(zhì)質(zhì)。（（應(yīng)可可尋找找到……）第二步步：通過雜雜質(zhì)譜譜比較較，對(duì)對(duì)未變變化/增加的的雜質(zhì)質(zhì)，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中不予予擬定定（原原研制制劑一一定要要平行行做穩(wěn)穩(wěn)定性性考核核試驗(yàn)驗(yàn)）。。第三步步：質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中僅擬擬定降降解雜雜質(zhì)，，既可可擬定定采用用雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照照品法法、也也可擬擬定采采用““相對(duì)對(duì)保留留時(shí)間間-校正因因子結(jié)結(jié)合法法”。。第四步步：不建議議采用用籠統(tǒng)統(tǒng)法測(cè)測(cè)定未未知雜雜質(zhì)。。質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)擬擬定法法★雖首選選雜質(zhì)質(zhì)對(duì)照照品法法，但但對(duì)照照品的的獲得得與驗(yàn)驗(yàn)證令令人發(fā)發(fā)憷?。。ㄗ宰孕凶米们槎ǘ▕Z……）樂于采采用““相對(duì)對(duì)保留留時(shí)間間-校正因因子結(jié)結(jié)合法法”。。(1)雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品品僅用用于研研究時(shí)時(shí)驗(yàn)證證校正正因子子（如如何驗(yàn)驗(yàn)證））和系系統(tǒng)適適用性性試驗(yàn)驗(yàn)用（（講述述如何何配制制該溶溶液））。(2)為確保保相對(duì)對(duì)保留留時(shí)間間的準(zhǔn)準(zhǔn)確性性，質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中必須須指明明色譜譜柱型型號(hào)與與具體體參數(shù)數(shù)。（（絕不不要認(rèn)認(rèn)為這這樣不不好、、恰相相反！?。?3)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中的系系統(tǒng)適適用性性試驗(yàn)驗(yàn)既可可用雜雜質(zhì)對(duì)對(duì)照品品、又可用用強(qiáng)破破壞試試驗(yàn)法法。建議：：該實(shí)實(shí)驗(yàn)應(yīng)應(yīng)盡可可能擬擬定。。質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中采用用強(qiáng)破破壞試試驗(yàn)法法驗(yàn)證證系統(tǒng)統(tǒng)適用用性的的典型型圖譜譜強(qiáng)破壞壞試驗(yàn)驗(yàn)的深深度剖剖析★對(duì)該理理念產(chǎn)產(chǎn)生的的歷史史背景景……★試驗(yàn)結(jié)結(jié)論：：基本本上沒沒有推推翻既既有色色譜條條件，，實(shí)際際是……★破壞方方法：：沒有有統(tǒng)一一規(guī)定定、自自己看看著辦辦……★如何應(yīng)應(yīng)答藥藥審中中心老老師提提出的的“質(zhì)質(zhì)量守守恒””要求求……★一定要要賦予予二極極管陣陣列檢檢測(cè)器器檢測(cè)測(cè)主峰峰純度度的測(cè)測(cè)定……溶液穩(wěn)穩(wěn)定性性試驗(yàn)驗(yàn)的判判定不能單單從主主成分分入手手！還要注注意所所有組組分的的百分分比變變化，，絕對(duì)對(duì)值變變化！！雜質(zhì)-1（為已知雜質(zhì)）青蒿琥酯雜質(zhì)-2雜質(zhì)-3新雜質(zhì)時(shí)間(h)峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比均未檢出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16%591850.56%45000