DMF文檔撰寫要點原料藥出口寶典之一許偉明

DMF文檔撰寫要點原料藥出口培訓(xùn)課件By許偉明2011.10于常州

DMF文檔撰寫要點DMF簡介DMF是一份提交給官方的文本，含有一種或多種人用（獸用）藥品的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存中有關(guān)設(shè)備、工藝或物料的詳細的藥物檔案，即DrugMasterFile（DMF），是呈交FDA的存檔待審資料，免費備案。內(nèi)容：包括有關(guān)在制造、加工、包裝、儲存、批發(fā)人用藥品活動中所使用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料、包裝材料等詳細信息。用途：用于一種或多種臨床研究申請（IND）、創(chuàng)新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、出口申請、以及上述各種申請的修正和補充。DMF還可以作為其他DMF的參閱性文件。提交DMF的目的：支持用戶向FDA提交的各種藥品申請，而同時又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報用戶。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)有關(guān)DMF的概念誤區(qū)誤區(qū)一：FDA批準DMF誤區(qū)二：FDA法規(guī)要求DMF的申報DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF類別一類DMF——成品制劑企業(yè)二類DMF——原料藥物包括原料藥物、原料藥中間體以及在制備中所用的材料、制劑、化學(xué)原理、合成工序以及中間體和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容。三類DMF——包裝材料四類DMF——非藥性成分五類DMF——其他DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)FDA對DMF的一般要求FDA指導(dǎo)要點：提供DMF的概述、詳細目錄和索引以方便評審員的閱讀和理解。應(yīng)以文字形式解釋DMF數(shù)據(jù)，而不是羅列數(shù)據(jù)和表格。表明用戶所參閱的DMF章節(jié)，便于用戶在藥品申報資料中注明。在用戶藥品申請（NDA、ANDA等）申報之前呈交DMF。注意申報正確的DMF類型，并及時修正更新。DMF內(nèi)容應(yīng)盡量簡潔，但原則上要滿足用戶藥品申請所需的評審信息．按照用戶藥品申請的特殊需求收集和撰寫的DMF最有使用價值?？呻娫捵稍儾磺宄母鞣N問題.DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF格式要求DMF必須使用英語。每份DMF必須注明頁數(shù)和日期，并包括詳細的內(nèi)容目錄表。申報的DMF必須一式兩份，正本和復(fù)本。DMF持有者及其代理人還必須保留所申報的復(fù)本，并以申報的時間順序維持DMF原始申報和修正申報。每份DMF應(yīng)該只含有單一類資料，不可混雜內(nèi)容。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF格式要求所有原始本和復(fù)本都必須經(jīng)過校對、裝訂。每卷的厚度不應(yīng)超過兩英寸，并注明卷數(shù)。所用紙張是標準尺寸（8.5×11英寸）。個別表示場地藍圖、合成工藝圖示等必須用超尺寸紙張時，應(yīng)折疊并入標準卷。內(nèi)容顯示和裝訂應(yīng)以不影響評審為基準。每份DMF申報資料必須附帶一份概述，描述有關(guān)DMF申報的管理性信息以及所申報DMF的內(nèi)容性質(zhì)。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF概述內(nèi)容確認申報類型：原始或補充修正申報、DMF類別以及申報科目。確認所支持的藥品申報者（用戶）名單，包括藥品主辦者或申報者名稱、地址等。行政管理性信息：DMF持有者名稱和地址、法人組織總部、制造/加工設(shè)備場地、公司聯(lián)系人、駐美國代理人以及所列個人和團體的責(zé)任。承諾書：一份DMF持有者署名聲明，確認DMF是現(xiàn)實的，且持有者將遵守DMF所述各項規(guī)程。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)環(huán)境影響評價第二、三和四類DMF申報必須包括環(huán)境影響聲明：聲明在DMF產(chǎn)品制造/加工中遵守相應(yīng)的環(huán)境保護法規(guī)。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF授權(quán)書授權(quán)書，即LetterofAuthorization(LOA)是由DMF持有者授權(quán)另一藥品申請者，將DMF部分或全部內(nèi)容以參閱形式納入其藥品申請（NDA、ANDA、IND等）資料中，以支持其藥品申請有關(guān)材料的質(zhì)量保證。授權(quán)書必須一式二份包括在DMF中。授權(quán)書中應(yīng)描述所授權(quán)的特定廠商和特定產(chǎn)品。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)授權(quán)書內(nèi)容包包括：日期、、DMF持有者名稱、、DMF登記號、授權(quán)參閱的的藥品公司名名、DMF牽涉的特定產(chǎn)產(chǎn)品名稱、所所參閱的DMF章節(jié)頁數(shù)以及及確認DMF是現(xiàn)實的，承承諾將遵守DMF所述各項規(guī)程程，授權(quán)人姓姓名、職稱及及簽名。DMF持有者還必須須將授權(quán)書副副本呈交用戶戶（藥品申報報者），由藥藥品申請（IND,NDA和ANDA等）者包括在在其申請中。。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF用戶名單聯(lián)邦管理法（（21CFR314.420（d））要求DMF包含一份用戶戶名單，列出出授權(quán)FDA參閱其DMF的所有藥品申申報公司。DMF持有者必須在在每年向FDA申報的年報中中更新此名單單，并注明任任何在年報年年度被撤除的的參閱授權(quán)者者。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)指定DMF駐美代理人雖然不是法定定要求，但FDA強烈建議美國國以外的DMF持有者指定在在美國的代理理人，以便于于信息交流。。代理人的職職權(quán)范圍應(yīng)在在代理人指派派信上明確指指出。當指派派DMF駐美代理人時時，DMF持有者應(yīng)在指指派信上明確確描述代理人人姓名、地址址、職權(quán)范圍圍（行政管理理和/或科學(xué)技術(shù)））。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)向用戶提供授授權(quán)書（LOA）DMF持有者必須向向用戶提供一一份授權(quán)書，，允許FDA代表用戶審查查所存檔的DMF資料。DMF用戶的藥品申申請（IND、NDA、ANDA）必須包括DMF授權(quán)書復(fù)本，，否則不可通通過藥品申請請的第一道關(guān)關(guān)卡-資格審核。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)向用戶提供DMF變更DMF持有者必須及及時通知用戶戶（藥品申報報者）和FDADMF的變更情況，，包括技術(shù)和和管理方面的的信息。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)變更分類：主要變更必須須事先作補充充申報，即“預(yù)批準級補充充”（PAS）：在有數(shù)據(jù)據(jù)改變前后藥藥品質(zhì)量沒有有受到顯著影影響，F(xiàn)DA批準后方可在在商業(yè)性生產(chǎn)產(chǎn)中實行。適當變更的兩兩個申報程序序結(jié)構(gòu)。三十天后實行行預(yù)報期（CBE-30），即用戶按按照要求向FDA申報數(shù)據(jù)資料料，從申報日日起第30天如果還沒有有接到FDA異議，改變即即可施行。立即實施（CBE-0）申報類。企企業(yè)可以在申申報的當天實實行改變。微小變更可以以改變后立即即實行，然后后在年報中報報告其改變。。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)DMF年度報告DMF持有者應(yīng)每年年通過駐美代代理人向FDA遞交一份DMF年度報告，列列出所有授權(quán)權(quán)參閱該DMF的公司名單。。FDA每二到三年進進行DMF復(fù)查。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)DMF轉(zhuǎn)讓如果DMF轉(zhuǎn)讓他人，原原DMF持有者應(yīng)向新新持有者提供供書面轉(zhuǎn)讓書書，并發(fā)函通通知FDA該所有權(quán)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)讓。通知函函上應(yīng)注明生生效日期、提提供新持有者者公司的名稱稱和地點以及及轉(zhuǎn)讓方負責(zé)責(zé)人姓名、職職務(wù)并簽字。。新的DMF持有者也應(yīng)向向FDA發(fā)函接受DMF的轉(zhuǎn)讓、更新新DMF信息，并承諾諾履行所有前前任DMF持有者的責(zé)任任。DMF編寫-FDA的DMF管理系統(tǒng)DMF持有者的職責(zé)責(zé)關(guān)閉DMF當DMF持有者希望終終止DMF時，應(yīng)向FDA呈報說明終止止理由的申請請。申請上應(yīng)應(yīng)聲明已履行行了所有DMF持有者責(zé)任。。如果DMF沒有更新，或或沒有按時遞遞交年度報告告，包括年度度中的DMF改變情況和授授權(quán)FDA評審的用戶名名單，F(xiàn)DA可以自行決定定關(guān)閉DMF，但FDA會在關(guān)閉之前前通知DMF持有者。DMF編寫-二類DMF（原料藥）從用戶角度認認識原料藥和和DMFDMF面對的三類用用戶跨國專利藥公公司：一般擁擁有范圍較廣廣的研發(fā)中和和上市產(chǎn)品項項目。多數(shù)仿制藥公公司：完全依依賴原料藥供供應(yīng)商進行原原料藥的研發(fā)發(fā)、工藝發(fā)展展、驗證和DMF申報。對原料料藥要求：原原料藥品質(zhì)必必須與專利藥藥等同、有競競爭力的價格格、及時解決決DMF問題的反饋速速度以及供貨貨的可靠性和和法規(guī)遵守。。小型特殊的醫(yī)醫(yī)藥公司在蓬蓬勃發(fā)展。DMF編寫-二類DMF（原料藥）原料藥來源篩篩選過程中的的考慮因素原料藥的工藝藝化學(xué)、生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)模以及產(chǎn)產(chǎn)品供應(yīng)是否否跟上項目的的進度計劃。。實地考察：藥藥品審批速度度和批準后服服務(wù)所有的影影響因素、機機構(gòu)、人力資資源（雇員的的素質(zhì)）進行行評估。DMF編寫-二類DMF（原料藥）原料藥供應(yīng)商商篩選過程中中可能提出的的問題該公司是推銷銷產(chǎn)品還是提提供一個完整的技術(shù)服服務(wù)？該公司是否遵遵守cGMP？是否有藥物檔檔案（DMF）在FDA備案？如何與與FDA和用戶交流的的？FDA是否有過現(xiàn)場場檢查，最近的一次次是什么時候候？該公司是否擁擁有強有力的技術(shù)術(shù)隊伍？該公司如何控控制生產(chǎn)流程程和生產(chǎn)工藝藝？價格是否有競競爭性？DMF編寫-二類DMF（原料藥）DMF服務(wù)優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和和服務(wù)產(chǎn)品均有明確確的化學(xué)和物物質(zhì)性質(zhì)特征征，確定定雜雜質(zhì)并提供指指標。制定原原料藥規(guī)范標標準，并協(xié)助助用戶研制發(fā)發(fā)展用戶所需需要的產(chǎn)品規(guī)規(guī)格和分析方方法。必須保持穩(wěn)定定的產(chǎn)品質(zhì)量量和良好的經(jīng)經(jīng)銷記錄。在在科學(xué)技術(shù)方方面，由于藥藥物分子的復(fù)復(fù)雜性，原料料藥的從初始始原料到成品品藥物的合成成可能涉及多多項復(fù)雜化學(xué)學(xué)反應(yīng)過程；；各過程的重重要工序應(yīng)有有嚴格的控制制。必須具有與專專用工程技術(shù)術(shù)相結(jié)合的原原料藥化學(xué)專專長。包括一一系列不同的的技術(shù)工藝和和制造的規(guī)模模能力以滿足足用戶提出的的需求。必須建立信息息傳遞機制，，及時通知用用戶任何重要要的DMF改變，以保證證用戶可以及及時評價該表表對客戶產(chǎn)品品的影響。價格具有競爭爭性。DMF編寫-二類DMF（原料藥）文件記錄和法法規(guī)遵守具有完整的科科學(xué)資料記錄錄和檔案，隨隨時準備接受受FDA的GMP審核核和和檢檢查查。。審核核和和檢檢查查的的結(jié)結(jié)果果必必須須符符合合GMP質(zhì)量量標標準準。。制制造造設(shè)設(shè)備備必必須須經(jīng)經(jīng)過過資資格格驗驗證證、、校校準準和和維維護護。。化化學(xué)學(xué)過過程程必必須須經(jīng)經(jīng)過過透透徹徹的的調(diào)調(diào)查查研研究究以以保保證證批批量量擴擴大大生生產(chǎn)產(chǎn)和和制制備備驗驗證證的的滿滿意意結(jié)結(jié)果果。。提供供原原料料供供應(yīng)應(yīng)的的保保證證和和分分析析驗驗證證的的資資料料，，為為用用戶戶提提供供產(chǎn)產(chǎn)品品的的分分析析證證明明書書，，以以及及藥藥品品申申請請所所需需的的質(zhì)質(zhì)量量和和監(jiān)監(jiān)管管文文件件。。原原料料藥藥生生產(chǎn)產(chǎn)制制造造的的控控制制要要完完全全文文件件化化，，并并具具有有高高標標準準cGMP以提提供供產(chǎn)產(chǎn)品品的的質(zhì)質(zhì)量量保保證證。。必須須有有合合適適環(huán)環(huán)境境保保護護措措施施和和計計劃劃。。在原原料料藥藥和和中中間間體體的的制制造造、、加加工工、、包包裝裝和和儲儲存存過過程程中中必必須須聘聘用用稱稱職職的的工工作作人人員員。。這這些些工工作作人人員員應(yīng)應(yīng)接接收收良良好好的的專專業(yè)業(yè)教教育育和和崗崗位位培培訓(xùn)訓(xùn)；；所所有有的的崗崗位位培培訓(xùn)訓(xùn)都都要要有有記記錄錄存存檔檔。。DMF編寫寫-二類類DMF（原原料料藥藥））DMF申報報原料料藥藥應(yīng)應(yīng)考考慮慮商商業(yè)業(yè)和和法法規(guī)規(guī)特特性性以以提提高高DMF申報報的的質(zhì)質(zhì)量量，，并并盡盡量量在在藥藥品品制制劑劑申申報報之之前前呈呈交交DMF。為用用戶戶提提供供原原料料藥藥樣樣品品進進行行早早期期評評價價。。原料料藥藥的的制制造造和和供供應(yīng)應(yīng)必必須須避避免免侵侵犯犯專專利利權(quán)權(quán)。。保持持DMF檔案案的的新新穎穎性性。。及及時時更更新新信信息息，，包包括括按按時時遞遞交交年年度度報報告告。。即即使使是是微微小小的的改改變變也也應(yīng)應(yīng)按按照照規(guī)規(guī)定定及及時時通通報報FDA，并并積積極極主主動動地地通通知知用用戶戶產(chǎn)產(chǎn)品品該該標標的的信信息息。。委派派可可靠靠的的美美國國代代理理商商。。代代理理商商應(yīng)應(yīng)具具有有較較強強技技術(shù)術(shù)力力量量以以解解決決出出現(xiàn)現(xiàn)的的問問題題。。代代理理商商解解決決問問題題方方法法和和反反饋饋速速度度可可以以反反應(yīng)應(yīng)DMF持有有者者能能否否迅迅速速和和徹徹底底地地處處理理解解決決在在藥藥品品研研發(fā)發(fā)階階段段出出現(xiàn)現(xiàn)的的問問題題和和FDA法規(guī)規(guī)要要求求問問題題。。接到到FDA欠缺缺通通知知后后應(yīng)應(yīng)及及時時回回復(fù)復(fù)。。DMF編寫寫-二類類DMF（原原料料藥藥））FDA現(xiàn)場場檢檢查查的的良良好好記記錄錄具有有FDA現(xiàn)場場檢檢查查的的良良好好記記錄錄：：對對企企業(yè)業(yè)較較嚴嚴重重違違反反GMP或其其他他法法規(guī)規(guī)行行為為，，F(xiàn)DA將警警告告信信公公開開發(fā)發(fā)表表在在網(wǎng)網(wǎng)站站上上。。對FDA現(xiàn)場場檢檢查查缺缺陷陷的的483報告告的的修修正正回回復(fù)復(fù)速速度度和和質(zhì)質(zhì)量量DMF編寫寫-二類類DMF（原原料料藥藥））供應(yīng)應(yīng)商商認認證證即用用戶戶在在對對某某段段時時間間內(nèi)內(nèi)使使用用過過某某批批量量產(chǎn)產(chǎn)品品后后所所進進行行的的認認可可：：承承認認供供應(yīng)應(yīng)商商檢檢驗驗證證書書而而減減免免某某些些監(jiān)監(jiān)測測指指標標的的驗驗收收檢檢查查，，F(xiàn)DA也允允許許這這種種驗驗收收項項目目的的減減免免，，因因此此節(jié)節(jié)省省了了用用戶戶的的人人力力、、物物力力和和時時間間。。如如果果被被用用戶戶認認證證了了，，用用戶戶一一般般會會繼繼續(xù)續(xù)長長期期使使用用該該貨貨源源，，這這顯顯示示了了用用戶戶對對供供應(yīng)應(yīng)商商的的信信任任和和今今后后商商業(yè)業(yè)交交往往的的一一定定保保證證。。DMF編寫寫-二類類DMF（原原料料藥藥））從FDA角度度要要求求原原料料藥藥和和DMFFDA在對對企企業(yè)業(yè)的的指指導(dǎo)導(dǎo)文文件件中中明明確確指指出出“原料料藥藥（（API）的的質(zhì)質(zhì)量量和和純純度度不不能能夠夠僅僅僅僅用用最最終終產(chǎn)產(chǎn)品品的的監(jiān)監(jiān)測測來來確確定定和和保保證證，，而而還還必必須須依依賴賴于于合合成成和和制制造造過過程程的的適適當當控控制制來來達達到到”。適適當當控控制制和和大大臣臣微微笑笑雜雜志志成成分分和和含含量量水水平平需需要要的的工工作作包包括括：：適合合質(zhì)質(zhì)量量和和純純度度的的起起始始原原料料、、反反應(yīng)應(yīng)物物和和反反應(yīng)應(yīng)劑劑選選擇擇；；建立立和和運運用用對對中中間間體體的的中中間間質(zhì)質(zhì)量量檢檢驗驗；；貫穿穿一一致致地地遵遵守守已已驗驗證證的的工工藝藝程程序序；；最終終成成品品原原料料藥藥物物和和個個控控制制檢檢測測必必須須足足以以保保證證質(zhì)質(zhì)量量。。DMF編寫寫-二類類DMF（原原料料藥藥））DMF審查查程程序序DMF初次次審審查查FDA對DMF的初初次次審審查查是是對對藥藥品品申申請請（（IND\NDA\ANDA等））所所授授權(quán)權(quán)審審查查的的DMF項目目部部分分進進行行全全面面細細致致地地審審查查，，包包括括原原始始DMF，所所有有該該DMF的修修正正申申報報和和年年度度報報告告等等。。回復(fù)復(fù)FDA要求求的的“修正正”審查查用戶戶向向FDA申報報其其藥藥品品制制劑劑申申請請（（NDA或ANDA）的的修修正正，，而而且且修修正正條條款款的的其其中中一一條條是是通通知知FDA原料料藥藥DMF的持持有有者者已已按按FDA要求求申申報報了了修修正正。。FDA對DMF另一一用用戶戶的的藥藥品品申申報報進進行行評評審審時時，，而而DMF欠缺的的修正正還沒沒有申申報到到FDA。DMF編寫-二類DMF（原料料藥））追加審審查：：是由由于某某用戶戶藥品品申報報中又又引用用了DMF中的額額外內(nèi)內(nèi)容，，這些些內(nèi)容容以前前沒有有被審審查過過。劑型改改變給藥途途徑改改變工序流流程改改變其他改改變自發(fā)的的DMF修正DMF編寫-二類DMF（原料料藥））復(fù)查：：即對對曾審審查過過的DMF資料進進行重重新審審查，，無論論前期期審查查深度度和廣廣度如如何。。復(fù)查查的原原因包包括如如下不不等：：有限范范圍-前期審審查也也許在在范圍圍上僅僅滿足足了當當時的的需求求。審查過過時-前期DMF審查超超過了了五年年。其他原原因-如果前前期審審查是是在FDA新的標標準審審查程程序施施行之之前進進行的的，有有些要要點沒沒有考考慮進進去；；或者者是根根據(jù)藥藥品的的不良良反應(yīng)應(yīng)報告告出現(xiàn)現(xiàn)新的的安全全顧慮慮，藥藥品評評審員員可以以認為為有必必要對對DMF進行復(fù)復(fù)查。。DMF編寫-二類DMF（原料料藥））DMF審查政政策FDA建立了了統(tǒng)一一的審審查記記錄格格式一一供各各藥品品評審審員統(tǒng)統(tǒng)一使使用。。DMF審查結(jié)結(jié)束時時，評評審員員必須須逐項項填好好首業(yè)業(yè)表格格和備備忘錄錄，并并作為為首業(yè)業(yè)包括括在DMF審查報報告中中。DMF審查結(jié)結(jié)果還還必須須作為為用戶戶藥品品審批批的一一部分分，包包括在在藥品品審批批化學(xué)學(xué)生產(chǎn)產(chǎn)控制制（CMC）部分分的評評審記記錄中中。如果DMF因前期期藥品品申請請已被被審查查過，，并且且沒有有特殊殊必要要追加加審查查或復(fù)復(fù)查時時，后后期其其他用用戶的的藥品品評審審員便便將前前次審審查日日期和和DMF結(jié)論包包括在在DMF評審記記錄中中，而而不進進行重重復(fù)的的審查查。DMF編寫-二類DMF（原料料藥））生產(chǎn)改改進的的質(zhì)量量控制制規(guī)則則DMF持有者者自發(fā)發(fā)的DMF修改任何顯顯著性性改變變必須須經(jīng)過過適當當?shù)尿烌炞C程程序。。DMF持有者者必須須按美美國《聯(lián)邦管管理法法》條款，，對最最終成成品的的潛在在影響響進行行分析析，以以補充充材料料或年年報形形式向向FDA申報，，并書書面通通知用用戶，，給用用戶充充分的的時間間按DMF改變的的性質(zhì)質(zhì)和程程度決決定向向FDA申報相相應(yīng)的的補充充材料料。DMF持有者者須建建立一一個完完善的的變更更控制制體系系，各各項改改變須須經(jīng)適適當渠渠道研研究批批準后后施行行。變更必必須通通知用用戶，，并且且讓用用戶自自己決決定是是否將將改變變的部部分申申報FDA。DMF編寫-二類DMF（原料料藥））FDA要求的的DMF修改有些DMF改變是是在FDA要求下下進行行的。。DMF持有者者在接接到FDA欠缺通通知后后，應(yīng)應(yīng)立即