GM檢查與設(shè)備運(yùn)行維護(hù)的常見問題

GMP檢查

與

設(shè)備運(yùn)行維護(hù)的常見問題

謝博生（無錫市藥學(xué)會(huì)，無錫

214031）一、GMP認(rèn)證，組長(zhǎng)主要負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，以及驗(yàn)證等方面的現(xiàn)場(chǎng)檢查，從實(shí)際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也確實(shí)應(yīng)該引起相關(guān)部門的重視。二、當(dāng)前高新技術(shù)的應(yīng)用。首先體現(xiàn)在國(guó)防工業(yè)以及生命科學(xué)技術(shù)方面。醫(yī)藥生產(chǎn)的設(shè)備創(chuàng)新，正在改變醫(yī)藥生產(chǎn)的固有模式。

例1、高速壓片機(jī)：片量差異的自控。近紅外技術(shù)的應(yīng)用。例2、軟袋輸液灌裝機(jī)：潔凈環(huán)境的要求。例3、標(biāo)簽在線讀碼設(shè)計(jì)(標(biāo)簽物料平衡問題)。三、藥品質(zhì)量既是設(shè)計(jì)出來的，也是生產(chǎn)和檢驗(yàn)出來的。廠房和設(shè)備對(duì)于藥品質(zhì)量的重要性提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、發(fā)展地看待問題。

四、設(shè)備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)：

選型與采購設(shè)計(jì)與安裝使用與維護(hù)五、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個(gè)問題：

設(shè)備的報(bào)廢人員的培訓(xùn)六、歐盟GMP對(duì)于設(shè)備管理的基本要求：

1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、選址、維護(hù)應(yīng)確保其適用于預(yù)定用途。

2、設(shè)備的維修和維護(hù)不應(yīng)危害產(chǎn)品質(zhì)量。

3、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)便于徹底清潔。應(yīng)按詳細(xì)規(guī)定的書面規(guī)程清潔設(shè)備，并只存放在清潔、干燥的條件下。

4、應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選擇和使用方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。5、設(shè)備的安裝方式，應(yīng)有利于防止差錯(cuò)或污染。6、生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品有任何危害，與產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不應(yīng)吸附或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，并造成危害。7、應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產(chǎn)和控制。8、應(yīng)按照適當(dāng)?shù)姆椒ǘㄆ趯?duì)測(cè)量、稱量、記錄和控制設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。9、固定管線應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物，必要時(shí)，還應(yīng)標(biāo)明流向。10、應(yīng)應(yīng)按按照照書書面面規(guī)規(guī)程程消消毒毒蒸蒸餾餾水水、、去去離離子子水水管管道道，，以以及及其其他他供供水水管管路路(必要要時(shí)時(shí))。書書面面規(guī)規(guī)程程中中，，應(yīng)應(yīng)詳詳細(xì)細(xì)規(guī)規(guī)定定微微生生物物污污染染的的糾糾偏偏限限度度及及應(yīng)應(yīng)采采取取的的措措施施。。11、可可能能時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)將將有有故故障障的的設(shè)設(shè)備備搬搬出出生生產(chǎn)產(chǎn)和和質(zhì)質(zhì)量量控控制制區(qū)區(qū)，，或或至至少少應(yīng)應(yīng)貼貼上上醒醒目目的的標(biāo)標(biāo)志志。。七、、設(shè)設(shè)備備的的類類型型洗滌滌、、凈凈化化、、通通風(fēng)風(fēng)(通風(fēng)風(fēng)、、排排風(fēng)風(fēng)、、除除塵塵、、除除煙煙)、衛(wèi)衛(wèi)生生、、照照明明、、制制水水、、氣氣體體、、生生產(chǎn)產(chǎn)、、檢檢驗(yàn)驗(yàn)、、電腦腦八、、設(shè)設(shè)備備的的選選型型與與采采購購1、設(shè)設(shè)備備的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)應(yīng)應(yīng)確確保保其其符符合合藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)要要求求。。設(shè)備備的的選選型型應(yīng)應(yīng)符符合合藥藥品品注注冊(cè)冊(cè)工工藝藝的的要要求求，，關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備的的選選用用可可能能會(huì)會(huì)涉涉及及生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的改改變。。一一般般情情況況下下設(shè)設(shè)備備制制造造商商都都愿愿意意提提供供試試生產(chǎn)產(chǎn)的的條條件件，，例例如如：：一一步步制制粒粒機(jī)機(jī)的的使使用用效效果、、質(zhì)質(zhì)量量在在一一般般情情況況下下比比濕濕法法制制粒粒機(jī)機(jī)好好，，但并并不不是是適適合合所所有有產(chǎn)產(chǎn)品品的的生生產(chǎn)產(chǎn)。。2、目前制藥機(jī)機(jī)械的發(fā)展速速度很快，價(jià)價(jià)格性能比也也越來越好，，所以在選型型時(shí)，一定要要多方考察和和比較，虛心心聽取不同專專家的意見，，慎重對(duì)待設(shè)設(shè)計(jì)以及咨詢?cè)儾块T的各種種建議。3、設(shè)備選型應(yīng)應(yīng)及早進(jìn)行，，在選型時(shí)要要多做調(diào)查研研究，收集相相關(guān)技術(shù)數(shù)據(jù)據(jù)，作為設(shè)計(jì)計(jì)車間工藝布布局的重要依依據(jù)。4、在采購設(shè)備備時(shí)，不能單單一考慮價(jià)格格，還要考慮慮安裝與維修修服務(wù)，備品品備件供應(yīng)，，以及按時(shí)交交貨的保證等等。九、設(shè)備的設(shè)設(shè)計(jì)與安裝1、設(shè)計(jì)時(shí)一定定要進(jìn)行整條條生產(chǎn)線所有有設(shè)備的產(chǎn)能能平衡計(jì)算，，避免出現(xiàn)““瓶頸”問題題。例：固體制劑劑車間一頭(制粒)多尾(片劑、膠囊劑劑、顆粒劑等等)的生產(chǎn)線需考考慮粉碎、制制粒設(shè)備的生生產(chǎn)能力，同同時(shí)要有適當(dāng)當(dāng)?shù)闹虚g站以以及包裝線與與其配套。2、設(shè)備的安裝裝方式應(yīng)有利利于防止交叉叉污染、防止止混藥差錯(cuò)，，(例有色片劑與與白色片劑；；A級(jí)區(qū)在區(qū)外預(yù)預(yù)留設(shè)備維修修面)3、設(shè)備的安裝裝應(yīng)便于操作作、清潔、維維護(hù)、以及必必要時(shí)進(jìn)行的的消毒或滅菌菌。4、水處理設(shè)備備及其輸送系系統(tǒng)的設(shè)計(jì)安安裝應(yīng)能確保保制藥用水達(dá)達(dá)到設(shè)定的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，水水處理設(shè)備的的運(yùn)行不得超超出其設(shè)計(jì)能能力。制水系統(tǒng)圖紙紙----管路、閥門、、取樣點(diǎn)、通通氣點(diǎn)、排水水點(diǎn)、接頭、、儀表、管道道的斜度、流流速。制水工藝常見見問題：a.加藥操作①絮凝劑(STC液體)應(yīng)貯于避光陰陰涼處，保存存期一年，PAC(固體)也應(yīng)貯于避光光、干燥、陰陰涼處。②還原劑(NaHSO3或Na2SO3)③阻垢劑④PH調(diào)節(jié)劑b.活性炭柱的消消毒(反滲透源水流流量計(jì)長(zhǎng)綠藻藻說明什么問問題？)c.管道材質(zhì)、坡坡度、盲管死死角(滯留點(diǎn))、管道水循環(huán)環(huán)流速(應(yīng)在2m/s以上)d.焊接人員資質(zhì)質(zhì)、焊接管道道質(zhì)量檢查檔檔案、管道連連接應(yīng)避免螺螺紋接，儲(chǔ)水水罐避免側(cè)管管水位測(cè)量裝裝置。e.儲(chǔ)罐呼吸器的的型號(hào)、材質(zhì)質(zhì)、有無定期期更換或清洗洗及完整性試試驗(yàn)記錄(注射用水、純純水儲(chǔ)罐的呼呼吸器必須是是疏水的，并并安裝防爆膜膜)。f.反滲透膜的材材質(zhì)及完整性性反滲透膜的自自動(dòng)清洗及定定期消毒g.超濾技術(shù)的應(yīng)應(yīng)用h.在線過濾器的的組合、材質(zhì)質(zhì)、清潔、消消毒i.注射用水為防防止滋生微生生物應(yīng)采用70℃以上保溫循環(huán)環(huán)，要檢查熱熱交換器應(yīng)該該是雙管路或或雙外殼的，，如果選擇單單板熱交換器器應(yīng)連續(xù)地對(duì)對(duì)板體前后壓壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)測(cè)和控制。j.電導(dǎo)率(電阻)、TOC的檢測(cè)。k.警戒限、糾偏偏限的設(shè)定，，超限時(shí)維護(hù)護(hù)方面的措施施及記錄。5、流化床沸騰騰制粒機(jī)(一步制粒)等設(shè)備所使用用的進(jìn)風(fēng)方式式(潔凈區(qū)內(nèi)(外))對(duì)潔凈區(qū)氣流流、壓差、風(fēng)風(fēng)量、溫濕度度的影響。6、注射劑產(chǎn)品品從一個(gè)設(shè)備備轉(zhuǎn)移到另一一個(gè)設(shè)備時(shí)盡盡可能采取封封閉的生產(chǎn)系系統(tǒng)，避免產(chǎn)產(chǎn)品暴露在空空氣中。(在線清洗(CIP)、在線滅菌(SIP)、設(shè)備關(guān)鍵區(qū)區(qū)域內(nèi)的操作作，包括灌裝裝開始前設(shè)備備的無菌裝配配。十、設(shè)備的使使用和維護(hù)1.設(shè)備使用不當(dāng)當(dāng)，其沾染其其他產(chǎn)品的殘殘留物、油、、微粒、鐵銹銹、密封圈、、金屬等可能能隨氣流帶入入產(chǎn)品之中。。所謂污染是是指所生產(chǎn)的的產(chǎn)品中存在在的而又不應(yīng)應(yīng)該存在的所所有物質(zhì)。例1.清熱解毒口服服液→螺母。。例2.包裝機(jī)清場(chǎng)后后殘留藥片。。例3.片劑“黑點(diǎn)””→來自壓片片沖頭沖模過過多的潤(rùn)滑劑或或潤(rùn)滑劑不足足。2、相關(guān)設(shè)備備的狀態(tài)標(biāo)志志，所有管道道都應(yīng)有清晰晰的標(biāo)識(shí)，指指明內(nèi)容物和和流向。(××廠管道內(nèi)容物物標(biāo)示錯(cuò)誤)3、應(yīng)確認(rèn)企業(yè)業(yè)有設(shè)備使用用日志。設(shè)備備日志應(yīng)記錄錄設(shè)備使用情情況，清潔和和維修情況以以及日期、時(shí)時(shí)間、所生產(chǎn)產(chǎn)的藥品名稱稱、規(guī)格和批批號(hào)。設(shè)備使使用日志應(yīng)反反應(yīng)設(shè)備的完完整使用情況況，以及該設(shè)設(shè)備所生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)品的范圍。。4、設(shè)備備啟動(dòng)動(dòng)和關(guān)關(guān)機(jī)階階段容容易忽忽視的的質(zhì)量量缺陷陷(例:壓片機(jī)機(jī)啟動(dòng)動(dòng)加速速或關(guān)關(guān)機(jī)減減速時(shí)時(shí)片重重的變變化、、壓片片機(jī)、、膠囊囊機(jī)料料斗中中顆粒粒偏低低對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品的的影響響)5、老設(shè)設(shè)備油油漆剝剝落以以及外外敷保保溫材材料是是否對(duì)對(duì)產(chǎn)品品產(chǎn)生生危害害？現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢檢查生生產(chǎn)設(shè)設(shè)備上上、容容器內(nèi)內(nèi)壁、、捕塵塵裝置置內(nèi)腔腔可能能會(huì)有有粉塵塵、殘殘留物物。(壓縮空空氣、、真空空捕塵塵不應(yīng)應(yīng)成為為污染染源)6、設(shè)備備的清清洗和和清潔潔應(yīng)有有相應(yīng)應(yīng)的SOP和記錄錄。清潔頻頻率、、清潔潔后設(shè)設(shè)備的的干燥燥、存存放方方式。。設(shè)備清清洗區(qū)區(qū)域的的場(chǎng)所所、清清潔設(shè)設(shè)備的的選型型和使使用方方式(避免這這類設(shè)設(shè)備成成為污污染源源)。7、所有有用于于藥品品生產(chǎn)產(chǎn)和檢檢驗(yàn)的的衡器器、量量具、、儀器器儀表表應(yīng)在在規(guī)定定的量量程內(nèi)內(nèi)工作作。對(duì)對(duì)于天天平的的稱量量范圍圍和準(zhǔn)準(zhǔn)確度度評(píng)價(jià)價(jià)(準(zhǔn)確度度、精精密度度、量量程和和線性性)不應(yīng)滿滿足于于周期期的強(qiáng)強(qiáng)檢報(bào)報(bào)告，，企業(yè)業(yè)應(yīng)配配備相相應(yīng)的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)法碼碼。8、空調(diào)調(diào)系統(tǒng)統(tǒng)和除除塵系系統(tǒng)對(duì)對(duì)于防防止污污染至至關(guān)重重要，，在現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢檢查中中常見見問題題有：：a.初中效效過濾濾器、、濾材材選用用不當(dāng)當(dāng)。(平板式式過濾濾器反反復(fù)使使用，，產(chǎn)生生裂縫縫，無無紡布布濾袋袋式濾濾器材材質(zhì)差差)，初阻阻力未未予確確認(rèn)。。b.初效、、中效效段壓壓差計(jì)計(jì)安裝裝位置置不當(dāng)當(dāng)，指指針抖抖動(dòng)，，壓差差計(jì)量量程與與使用用范圍圍不符符。c.風(fēng)量無無法滿滿足要要求(不注意意監(jiān)測(cè)測(cè))。d.表冷段段、冷冷凝水水排放放管道道無水水封裝裝置，，積水水盤未未及時(shí)時(shí)清潔潔、表表冷段段電動(dòng)動(dòng)機(jī)皮皮帶盤盤等養(yǎng)養(yǎng)護(hù)記記錄過過于簡(jiǎn)簡(jiǎn)單，，回風(fēng)風(fēng)口過過濾器器清潔潔養(yǎng)護(hù)護(hù)無記記錄，，加濕濕段水水、氣氣質(zhì)量量未加加控制制。制制冷單單元的的使用用記錄錄不能能反映映其致致冷、、除濕濕功能能。e.送風(fēng)口口有聚聚集水水珠現(xiàn)現(xiàn)象(會(huì)引起起微生生物生生長(zhǎng))f.致冷機(jī)機(jī)組、、中效效過濾濾器、、相關(guān)關(guān)儀表表的安安裝不不便于于操作作和觀觀察。?；仫L(fēng)風(fēng)口不不易打打開，，進(jìn)風(fēng)風(fēng)口不不易調(diào)調(diào)節(jié)。。g.高效過過濾器器未定定期維維護(hù)，，流速速減慢慢會(huì)增增加污污染，，影響響層流流特性性。h.青霉素素、激激素、、β內(nèi)酰胺胺結(jié)構(gòu)構(gòu)類、、抗腫腫瘤藥藥品以以及生生物制制品生生產(chǎn)區(qū)區(qū)壓力力梯度度的設(shè)設(shè)置，，其排排放氣氣體的的凈化化要求求應(yīng)予予監(jiān)控控。注射劑劑車間間、隧隧道烘烘箱進(jìn)進(jìn)出口口的壓壓差對(duì)對(duì)溫度度的影影響，，其高高效過過濾器器對(duì)于于高溫溫的耐耐受性性測(cè)試試均需需驗(yàn)證證。i.無菌藥藥品生生產(chǎn)的的潔凈凈區(qū)空空調(diào)凈凈化系系統(tǒng)應(yīng)應(yīng)保持持連續(xù)運(yùn)行。。g.在潔凈凈區(qū)進(jìn)進(jìn)行設(shè)設(shè)備維維修時(shí)時(shí)未遵遵守其其潔凈凈要求求，事事后也也未進(jìn)進(jìn)行必必要的的清潔潔。十二、、設(shè)備備管理理應(yīng)該該關(guān)注注的二二個(gè)問問題1、設(shè)備備的報(bào)報(bào)廢注意設(shè)設(shè)備的的使用用壽命命應(yīng)盡可可能將將閑置置設(shè)備備搬出出生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)質(zhì)量控控制區(qū)區(qū)，有有故障障的設(shè)設(shè)備應(yīng)應(yīng)有醒醒目的的狀態(tài)態(tài)標(biāo)識(shí)識(shí)。當(dāng)當(dāng)設(shè)備備安裝裝于流流水線線并存存在缺缺陷時(shí)時(shí)，它它同該該線上上其他他機(jī)器器所有有連接接必須須切斷斷，以以防止止被意意外使使用。。設(shè)備備的的報(bào)報(bào)廢廢應(yīng)應(yīng)制制定定相相應(yīng)應(yīng)的的規(guī)規(guī)程程并并經(jīng)經(jīng)過過論論證證。。2、人人員員的的培培訓(xùn)訓(xùn)設(shè)備備管管理理涉涉及及眾眾多多學(xué)學(xué)科科的的專專業(yè)業(yè)技技術(shù)術(shù)，，要要對(duì)對(duì)相相關(guān)關(guān)人人員員進(jìn)進(jìn)行行某某種種設(shè)設(shè)備備或或工工藝藝運(yùn)運(yùn)作作的的專專業(yè)業(yè)培培訓(xùn)訓(xùn)，，培培訓(xùn)訓(xùn)內(nèi)內(nèi)容容應(yīng)應(yīng)與與每每個(gè)個(gè)崗崗位位的的要要求求相相適適應(yīng)應(yīng)。。有關(guān)關(guān)藥藥品品法法等等相相應(yīng)應(yīng)的的法法規(guī)規(guī)培培訓(xùn)訓(xùn)；；接接觸觸高高活活性性、、高高毒毒性性、、高高致致敏敏性性物物料料、、易易燃燃易易爆爆物物料料相相關(guān)關(guān)人人員員的的培培訓(xùn)訓(xùn)，，各各相相應(yīng)應(yīng)潔潔區(qū)區(qū)的的衛(wèi)衛(wèi)生生和和無無菌菌要要求求的的培培訓(xùn)訓(xùn)，，均均應(yīng)應(yīng)包包括括相相關(guān)關(guān)設(shè)設(shè)備備的的安安裝裝、、維維修修、、操操作作、、清清潔潔人人員員。。設(shè)備人員員的技能、所接受受的培訓(xùn)及其工作作態(tài)度是做好設(shè)設(shè)備工作作的關(guān)鍵鍵因素，，希望能能引起大大家的關(guān)關(guān)注。謝謝大家家!9、靜夜夜四無無鄰，，荒居居舊業(yè)業(yè)貧。。。12月月-2212月月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃黃葉樹，，燈下白白頭人。。。22:04:4522:04:4522:0412/7/202210:04:45PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見見頻。。。12月月-2222:04:4522:04Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。22:04:4522:04:4522:04Wednesday,December7,202213、乍見翻翻疑夢(mèng)，，相悲各各問年。。。12月-2212月-2222:04:4622:04:46December7,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國(guó)見青青山。。07十二月月202210:04:46下午午22:04:4612月-2215、比不了得就就不比，得不不到的就不要要。。。十二月2210:04下下午12月-2222:04December7,202216、行動(dòng)出成果果，工作出財(cái)財(cái)富。。2022/12/722:04:4622:04:4607December202217、做做前前，，能能夠夠環(huán)環(huán)視視四四周周；；做做時(shí)時(shí)，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿著著以以腳腳為為起起點(diǎn)點(diǎn)的的射射線線向向前前。。。。10:04:46下下午午10:04下下午午22:04:4612月月-229、沒有有失敗敗，只只有暫暫時(shí)停停止成成功！！。12月月-2212月月-22Wednesday,December7,202210、很多事事情努力力了未必必有結(jié)果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒有。。。22:04:4622:04:4622:0412/7/202210:04:46PM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。12月-2222:04:4622:04Dec-2207-Dec-2212、世間成事，，不求其絕對(duì)對(duì)圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。。22:04:4622:04:4622:04Wednesday,December7,202213、不知香積積寺，數(shù)里里入云峰。。。12月-2212月-2222:04:4622:04:46December7,202214、意意志志堅(jiān)堅(jiān)強(qiáng)強(qiáng)的的人人能能把把世世界界放放在在手手中中像像泥泥塊塊一一樣樣任任意意揉揉捏捏。。07十十二二月月202210:04:46下下午午22:04:4612月月-2215、楚塞三湘接接，荊門九派派通。。。十二月2210:04下下午12月-2222:04December7,202216、少年十五二二十時(shí)，步行行奪得胡馬騎騎。。2022/12/722:04:4622:04:4607December202217、空山山新雨雨后，，天氣氣晚來來秋。。。10:04:46下下午午10:04下下午22:04:4612月月-229、楊柳柳散和和風(fēng)，，青山山澹吾吾慮。。。12月月-2212月月-