抗高血壓藥 本碩課件

《藥理學(xué)》抗高血壓藥

AntihypertensiveagentsDepartementdePharmacologie2009.11.12本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因抗高血壓藥的分類及常用藥物其他類型抗高血壓藥抗高血壓藥物的應(yīng)用原則高血壓是常見病，又是腦血管病和冠心病的重要發(fā)病因素，我國(guó)于1991年調(diào)查15歲以上的人群患病率達(dá)11.26%。估計(jì)我國(guó)目前有高血壓患者有9000萬至1.1億，高血壓已是當(dāng)前最大的流行病。外周阻力心臟射血(CO)足夠的血液充盈(循環(huán)血量)血壓形成的基本因素Reninangiotensin兒茶酚胺類

AVP、ADHETEDRFANPBKPGE＞調(diào)節(jié)失衡高血壓心臟的神經(jīng)支配壓力感受反射化學(xué)感受反射調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)腎-血容量調(diào)控系統(tǒng)腎臟調(diào)節(jié)(長(zhǎng)期調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)Antihypertensiveagents高血壓的定義1978年，WHO規(guī)定成人正常血壓<120mmHg/80mmHgBp≥149／90mmHg定位高血壓。輕度高血壓140~159/90~99尚無器官損傷中度高血壓160~179/100~109已有器官損≥傷重度高血壓180/110損傷的器官功能

已失代償(WHO,1999）血壓：正常人血壓應(yīng)在140/90mmHg以下。成年人血壓超過140/90mmHg者,即為高血壓。高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,1999）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害(mmHg)(mmHg)程度

1級(jí)高血壓140~15990~99尚無器官損傷2級(jí)高血壓160~179100~109已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級(jí)高血壓180110損傷的器官功能

（重度）已失代償中國(guó)高血壓防治指南（國(guó)家衛(wèi)生部，1999年10月）（輕度）

心衰冠心病腦血管意外腎衰

二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：高血壓的高危害因素1.基因遺傳2.環(huán)境因素(1)飲食(2)精神應(yīng)激3.其它(1)體重(2)避孕藥和吸煙(3)osas因此腎素、

AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

②促進(jìn)醛固銅分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留血容量↑→Bp↑水解→內(nèi)臟缺血(特別是腎缺血)近球旁器分泌腎素↑→作用于血管緊張素原血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)①促進(jìn)CA釋放(兒茶酚胺)→血管收縮→Bp↑④誘發(fā)心肌與血管增生、重構(gòu)﹑肥厚。長(zhǎng)期精神緊張→大腦皮層功能紊亂→皮層下交感神經(jīng)興奮→小A痙攣(收縮)→外周阻力↑→BP↑

③收縮血管→Bp↑Bp↑原因：遺傳因素與高血壓密切相關(guān)，高血壓病具有明顯的家族聚集傾向。最近相繼有腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血壓病的中可能的作用等研究報(bào)道.這些結(jié)果表明高血壓病的研究已從生理、病理和生化水平進(jìn)入了分子水平，也將為研究高血壓的發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)和方法手段。并為高血壓病的防治提供了新的觀念和原則。

治療

強(qiáng)調(diào)綜合治療!藥物治療(降壓藥為主,終身治療)非藥物治療(改良患者生活方式,控制危險(xiǎn)因素)

一非藥物治療:1戒煙:是高血壓患者預(yù)防預(yù)防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改變措施.2減輕體重:肥胖的高血壓患者,其體重減輕5kg即能降低血壓3節(jié)制飲酒:HBP患者,攝入乙醇量<50g/d4限制鈉鹽:HBP患者應(yīng)低于6g/d5增加體力活動(dòng):輕度運(yùn)動(dòng)可降低收縮壓4~6mmHg藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，原則上應(yīng)該降致病人耐受的最大水平,一般至少<140/90mmhg。二藥物治療抗高血壓藥物治療新觀念1.安全有效地降低血壓2.有利于改善代謝障礙3.保護(hù)靶器官不受損害，有效降低高血壓的并發(fā)癥4.適用于配合全身其它疾病的治療,減少不良反應(yīng)

降低外周阻力抑制交感活性抑制RAS擴(kuò)血管1)中樞性抗高血壓藥——可樂定2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥3)抗NA能神經(jīng)末梢藥——利血平4)腎上腺素受體阻斷藥β-R阻斷藥α-R阻斷藥α.β-R阻斷藥1)ACEI——卡托普利等2)AT1阻斷藥——氯沙坦、纈沙坦等1)直接舒張血管藥——硝普鈉等2)鈣通道阻斷藥——硝苯地平等3)鉀通道開放藥——米諾地爾等抑制心臟射血(↓心輸出量)③↓循環(huán)血量利尿藥①②

第一節(jié)抗高血壓藥的分類

（一）利尿藥：噻嗪類（氫氯噻嗪）

（二）交感神經(jīng)抑制藥1.中樞性抗高血壓藥：可樂定，莫索尼定2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬等。3.抗去甲腎上腺素神經(jīng)末梢藥：胍乙啶，利血平4.腎上腺素受體阻斷藥：

（1）受體阻斷藥：普萘洛爾，美托洛爾。

（2）1受體阻斷藥：哌唑嗪等。

（3）和β受體阻斷藥：卡維地洛，拉貝洛爾。（六）新型抗高血壓藥

鉀通道開放藥：米諾地爾

前列環(huán)素合成促進(jìn)藥：沙克太寧

腎素抑制藥：雷米克林

5-HT受體阻斷藥：酮色林

內(nèi)皮素受體阻斷藥：波生坦一線降壓藥（首選藥）利尿劑β受體阻滯劑ACEIARB(new)鈣拮抗劑α1受體阻滯劑(new)一線抗高血壓藥(掌握)一.中樞性抗高血壓藥(熟悉)

α2、I1咪唑啉Rβ受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元興奮性神經(jīng)元外周N活性↓激動(dòng)外周N活性↑激動(dòng)中樞性抗高血壓藥代表藥可樂定、甲基多巴莫索尼定、利美尼定可樂定(clonidine)

作用特點(diǎn)：（1）降壓，心率↓（2）抑制胃腸蠕動(dòng)和分泌。（3）鎮(zhèn)靜（嗜睡作用)：與激動(dòng)中樞α2受體關(guān)。（4）治療阿片類（嗎啡）引起的 戒斷癥狀。（激動(dòng)腦中阿片受體），

降壓機(jī)制：1）選擇性激動(dòng)中樞α2受體→BP↓；激動(dòng)咪唑啉I1受體→外周交感活性↓→BP↓；2）能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴(kuò)張血管而降壓；具有鎮(zhèn)靜作用。3）還能激動(dòng)外周的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋?zhàn)饔?，NA↓?？蓸范╟lonidine臨床應(yīng)用：

1．用于中度高血壓。特別適用于高血壓伴有胃潰瘍的病人。2．也可用于嗎啡類麻醉藥品戒毒不良反應(yīng)：

突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象久用引起水鈉潴留等，可樂定能抑制藍(lán)斑核放電，而嗎啡成癮時(shí)的戒斷癥狀與藍(lán)斑核腎上腺素能神經(jīng)活性增強(qiáng)有關(guān)，因此成為控制嗎啡戒斷癥狀的藥物。甲基多巴methyldopa作用相似可樂定，優(yōu)以降低腎血管阻力作用明顯。適用腎功能不良的高血壓患者。莫索尼定（moxomidine）

第二代中樞性降壓藥。作用似可樂定，選擇性激動(dòng)Ⅰ1咪唑啉受體無顯著鎮(zhèn)靜，心率減慢作用。長(zhǎng)期用也有良好的降壓效果,并逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚。降壓作用維持24h;用于治療輕，中度高血壓2，抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

利血平（Reserpine）[作用]

耗竭腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)[應(yīng)用]輕、中度高血壓，因不良反應(yīng)多，由于利血平長(zhǎng)期用引起抑郁癥，常與其他藥物組成復(fù)方制劑。

3，腎上腺素受體阻斷藥、

（1），β受體阻斷藥

常用藥物：普萘洛爾、美托洛爾、

阿替洛爾

[機(jī)制]

普萘洛爾作用機(jī)制：阻斷-受體①阻斷心肌β1受體，CO減少，血壓降低。②阻斷腎小球旁細(xì)胞的β1受體，腎素釋放減少。③阻斷交感神經(jīng)突觸前膜β2受體，NA釋放減少，外周交感神經(jīng)活性降低。④阻斷中樞β1受體，從興奮性神經(jīng)元活性降低。增加PG合成。因此血壓降低【臨床應(yīng)用】作為降壓首選藥單獨(dú)或合用年輕高血壓患者CO及腎素活性偏高的高血壓高血壓伴有心肌梗死、心絞痛患者療效較好1.如阿替洛爾、美托洛爾2.伴糖尿病患者（血糖與β2有關(guān)）心臟選擇性較強(qiáng)β1受體阻斷劑臨床應(yīng)用：選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對(duì)安全注意：長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用致尿酸升高、高血脂等。

糖尿病、痛風(fēng)、高血脂不宜應(yīng)用由于β受體阻斷抑制胰島素釋放（胰島素依賴型糖尿病患者應(yīng)避免使用）。（2），α1受體阻斷藥選擇性阻斷突觸后膜α1受體→小A、V擴(kuò)張→血壓↓①能降低VLDL、LDL，增加HDL②松弛膀胱及尿道平滑肌，可減輕前列腺增生患者排尿困難的癥狀。【作用特點(diǎn)】哌唑嗪prazosin人工合成藥。

1，主要：用于中度高血壓的治療，合并腎功能不全適用,與利尿藥/β-受體阻斷藥合用可增強(qiáng)療效。2、尤其適于有前列腺肥大的老年患者?！九R床應(yīng)用】哌唑嗪prazosin【不良反應(yīng)】首次用藥時(shí)可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’。特拉唑嗪Terazosin能選擇性阻斷α1受體。能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大/伴高血壓的患者。

（3），α和β受體阻斷藥卡維地洛：α1、β受體阻斷藥，長(zhǎng)效，不影響脂代謝，用于：輕、中度高血壓及充血性心力衰竭。拉貝洛爾（labetalol）：阻斷β１﹑β２和α1受體。阻斷α1和β，↓外周阻力→BP↓；對(duì)２無效。適于：各型高血壓及iv用于高血壓危象；

（二）、擴(kuò)張血管藥直接舒張血管藥

能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。

但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。常用藥物有肼屈嗪、選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，口服降壓藥硝普鈉等。短效的動(dòng)靜脈擴(kuò)管藥。用于靜脈點(diǎn)滴搶救高血壓危象及難治性心衰。避光使用缺點(diǎn)：心率加快與β受體阻斷藥合用.

（三）.鈣通道阻斷藥（CCB）[藥理作用機(jī)制]阻斷鈣通道，抑制鈣內(nèi)流，血管平滑肌松弛，作用小動(dòng)脈擴(kuò)張總外周阻力↓，Bp↓。擴(kuò)張冠脈，增加心血流量，抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力降低血液粘滯度，對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用.

2、鈣拮抗藥

第一代：硝苯地平（Nifedipine）第二代：尼群地平nitrendipine、尼卡地平第三代：劑型更新拉西地平，氨氯地平

維拉帕米(verapamil)地爾硫卓(diltiazem)。

二氫吡啶類種類非二氫吡啶類二氫吡啶類降壓＞非二氫吡啶類類（verapamil、

diltiazem）二氫吡啶類對(duì)血管平滑肌的選擇性高，非二氫吡啶類類對(duì)血管和心臟均有作用.腎素↑(細(xì)胞內(nèi)鈣增加→抑制腎素分泌)多數(shù)無水鈉潴留【特點(diǎn)】臨床應(yīng)用：各型高血壓。

⒈

輕、中度高血壓——verapamil、diltiazem

重度高血壓——二氫吡啶類（擴(kuò)血管作用強(qiáng)肺循環(huán)阻力↓）2.對(duì)心率偏慢的高血壓用二氫吡啶類；對(duì)心率快、有快速型心律失常的，如：無心功能障礙和傳導(dǎo)阻滯的高血壓可用地爾硫卓或維拉帕米3.對(duì)合并腦血管病的高血壓多用尼莫地平。對(duì)合并心絞痛變異型二氫吡啶類穩(wěn)定型——均可不穩(wěn)定型——verapamil、diltiazem4.高血壓合并腎臟疾病/糖尿病缺點(diǎn)：面部潮紅、頭痛、心率加快、踝部水腫。心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者、心力衰竭者不用鈣拮抗劑；不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗塞時(shí)禁用二氫吡啶類。（四）、影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥

1，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)

血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利(captopril),Captopril（甲巰丙脯酸）依那普利(enalpril)機(jī)制：抑制腎素-血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE):

—血管緊張素Ⅱ生成↓血壓↓

藥物基團(tuán)顯效時(shí)間hr血t1/2hr持續(xù)時(shí)間hr卡托普利captopril巰基0.526~12依那普利enalapril羧基2~44~1112~24福辛普利fosinopril磷?；?11.5＞24AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngII）促生長(zhǎng)作用：

1、直接促生長(zhǎng)作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2、快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。血漿AngII組織

AT1-R（心、血管）

磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)血管緊張素原

腎素

A1受體阻斷劑（氯沙坦）血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素受體

ACE

轉(zhuǎn)化酶（—）

ACEI(卡托普利）AT1受體激肽原緩激肽降解

前列腺素

血管擴(kuò)張血壓↑

血壓↓

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）卡托普利（captopril):

第一個(gè)用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用2、含-SH，起效快，藥后1h達(dá)峰值，降壓效果與RAAS的狀態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護(hù)缺血心肌。（卡托普利）ACEI

降壓作用表現(xiàn)抑制循環(huán)中的RAS（血漿與組織ACE），減少AngⅡ生成，舒張A/V，↓外周阻力→血壓↓.②.保存緩激肽活性，促進(jìn)NO和PGI2生成→擴(kuò)血管③.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制心肌肥厚及血管重構(gòu).心，血管：抑制AngⅡ的生成，可防止和逆轉(zhuǎn)AngⅡ致的肥厚，促生長(zhǎng)及誘導(dǎo)相關(guān)基因表達(dá)作用.另外緩激肽含量增加，促進(jìn)NO和PGI2生成，有利于逆轉(zhuǎn)肥厚，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能.

腎臟：↓腎臟組織AngⅡ，↓其抗利尿作用及

↓醛固酮分泌→↓水鈉潴留。

腦保護(hù)：減小腦卒中發(fā)性的危險(xiǎn).與↓血壓，改善左心室及血管的“重構(gòu)”，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用有關(guān).④對(duì)代謝的影響降低TG（三酰甘油）、TC（膽固醇），增加HDL，合并糖尿病時(shí)改善胰島素抵抗延緩病情進(jìn)展.ACEI降壓機(jī)制:抑制腎素-血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE):

—血管緊張素Ⅱ生成↓→抑制緩激肽分解體內(nèi)BK

↑→醛固銅分泌↓，血壓降低→交感神經(jīng)興奮性↓，→促進(jìn)NO和PGI2生成→擴(kuò)血管→改善代謝異常降壓特點(diǎn)：（1）降壓時(shí)不伴有心率↑，不影響CO；（2）可防止和逆轉(zhuǎn)心肌與血管重建；（3）長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂、脂質(zhì)代謝障礙（4）增加腎血流量，保護(hù)腎臟，腦，心，血管等。ACEI適應(yīng)癥：

各型高血壓，尤其是伴CHF、缺血性心臟病和糖尿病，腎病的高血壓.目前為抗高血壓治療的一線藥物之一.ACEI:1.改善高血壓病患者的生活質(zhì)量,2.可提高心力衰竭患者的生存率

3.作用于腎小球出球微動(dòng)脈，減少蛋白漏出，故可治療和預(yù)防蛋白尿4.可減少糖尿病的蛋白尿，改善胰島素抗性，有助于糖尿病高血壓的治療5.ACEI對(duì)冠心病心絞痛未見明顯的益處，但ACEI能改善左心室的“重構(gòu)”，提高生存率6.ACEI降壓的同時(shí)可使心室肥厚逆轉(zhuǎn)。；

不良反應(yīng)低血壓（2%）：應(yīng)從小量開始；刺激性干咳（5～20%），因肺血管激肽、PGs↑所致；高血K+、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損；影響胎兒發(fā)育；久用血Zn2+↓、味覺↓、嗅覺缺損、脫發(fā)，應(yīng)補(bǔ)Zn2+。ACEI2，血管緊張素II-R(AT1-R）阻斷藥

AT1阻斷藥的特點(diǎn)：

1.選擇性阻斷AT1受體，作用強(qiáng)大:2.口服易吸收，與利尿劑有協(xié)同效應(yīng)。

3.不良反應(yīng)相較ACEI少，不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫。氯沙坦losartan,纈沙坦Valsartan【藥理作用】對(duì)AT1受體的選擇性大于AT2受體1000倍腎小球?yàn)V過率升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護(hù)作用。劑量大時(shí)促進(jìn)尿酸排泄。適用于各型高血壓

（五）.利尿藥

氫氯噻嗪，hydrochlorothiazide

作為基礎(chǔ)降壓藥用于各型高血壓，

常用氫氯噻嗪與其它降壓藥合用，以增強(qiáng)療效和減少不良反應(yīng)（水鈉潴留）。

（五）新型抗高血壓藥物

1,鉀通道開放藥

是一類新型的血管擴(kuò)張藥，其選擇性作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道，促進(jìn)K+通道的開放，K+外流增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化；使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活，因而阻止了細(xì)胞外鈣內(nèi)流；并促進(jìn)內(nèi)鈣外流，使細(xì)胞內(nèi)鈣量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。1、鉀通道開放藥鉀通道開放細(xì)胞膜超極化膜興奮性Ca2+內(nèi)流血管平滑肌舒張血壓

降壓時(shí)常伴有心率和心輸出量與利尿藥和受體阻斷藥合用有協(xié)同作用常用藥物有米諾地爾、吡那地爾、尼可地爾