倫理審查工作指南

內(nèi)江市第一人民醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)文件編號(hào)：IEC-ZN-002-1.0倫理審查工作技術(shù)指南版本號(hào)1.0頁(yè)數(shù)63頁(yè)起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期頒布日期起效日期內(nèi)江市第一人民醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)第65頁(yè)/共63頁(yè)倫理審查工作技術(shù)指南涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，包括對(duì)可辨認(rèn)身份的人體組織或數(shù)據(jù)的研究中，倫理學(xué)上具合理性的基本特征有：該研究采用的方法所獲取的資料是用其他方法無(wú)法獲取的；研究設(shè)計(jì)科學(xué)合理，所用研究方法應(yīng)合乎研究的目的并適用于研究階段與研究領(lǐng)域；研究風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于預(yù)期受益是合理的；在研究的實(shí)施中尊重、保護(hù)和公平地對(duì)待受試者，并且符合研究實(shí)施所在社會(huì)的道德規(guī)范；所有研究人員在教育和經(jīng)驗(yàn)方面都有資格承擔(dān)并勝任該項(xiàng)研究。臨床研究的主要倫理問(wèn)題包括：研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施，研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益，受試者的招募，知情同意書告知的信息，知情同意的過(guò)程，受試者的醫(yī)療和保護(hù)，隱私和保密，涉及弱勢(shì)群體的研究，涉及婦女、孕婦的研究，國(guó)外機(jī)構(gòu)發(fā)起的研究。第一章研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施原則涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普遍接受的科學(xué)原則，必須建立在對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)。必須尊重研究中所使用的動(dòng)物的福利（赫爾辛基宣言2013年，第12條）。只有受過(guò)恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)訓(xùn)練并合格的人員才可以進(jìn)行涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究（赫爾辛基宣言2013年，第16條）。在招募第一個(gè)受試者之前，每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)都必須在公開(kāi)可及的數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)（赫爾辛基宣言2013年，第19條）。陰性結(jié)果、不能給出明確結(jié)論的結(jié)果和陽(yáng)性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或使其能公開(kāi)可得（赫爾辛基宣言2013年，第30條）。二、審查要點(diǎn)研究依據(jù)研究的目標(biāo)病癥、效應(yīng)指標(biāo)、給藥劑量、療程等的設(shè)計(jì)：符合公認(rèn)的科學(xué)原理，并基于對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)、其他相關(guān)資料的充分了解，基于充分的實(shí)驗(yàn)室工作，必要時(shí)，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（同上一）研究具有科學(xué)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。將受試者暴露于風(fēng)險(xiǎn)而沒(méi)有可能受益的不科學(xué)的研究是不道德的。研究設(shè)計(jì)所有研究方法合乎研究的目的并適用于所研究的階段與領(lǐng)域。明確的研究問(wèn)題。研究階段：探索性研究，確證性研究。II期、III期、IV期。臨床研究的兩大領(lǐng)域：實(shí)驗(yàn)性研究：隨機(jī)對(duì)照研究，非隨機(jī)對(duì)照研究。觀察性研究：有對(duì)照的分析性研究（隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究，橫斷面調(diào)查），無(wú)對(duì)照的描述性研究。樣本量、隨機(jī)、對(duì)照、盲法的設(shè)計(jì)樣本量：樣本量的計(jì)算及其依據(jù)；用最少的受試者人數(shù)獲得可靠結(jié)論的可能性。隨機(jī)化分配：隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)分配受試者到各組別的首選方法，除非有另一種方法在科學(xué)或倫理上是合理的，如歷史對(duì)照或文獻(xiàn)對(duì)照。隨機(jī)化治療分配，除了它通常的科學(xué)性優(yōu)勢(shì)外，還具有使所有參加試驗(yàn)的受試者可預(yù)見(jiàn)的利益和風(fēng)險(xiǎn)均等的優(yōu)點(diǎn)。但隨機(jī)化分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對(duì)照研究中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或致殘的后果，此時(shí)，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)，制訂相應(yīng)的對(duì)策。陽(yáng)性對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)前被證明的最佳干預(yù)措施。②經(jīng)過(guò)隨機(jī)盲法的臨床研究，證明顯著優(yōu)于安慰劑的干預(yù)措施。（參見(jiàn)第一章“三、臨床研究中對(duì)照的選擇”）。受試人群的選擇：代表目標(biāo)人群，控制了混雜因素，排除高危人群。研究干預(yù)方案的設(shè)計(jì)。主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo)的設(shè)計(jì)：可測(cè)量性，敏感性，臨床相關(guān)性；替代指標(biāo)與終點(diǎn)指標(biāo)。風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)：避免或最小化風(fēng)險(xiǎn)的措施，如納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群的限定，提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的處理方案與程序，緊急破盲的規(guī)定，對(duì)癥處理的規(guī)定，疊加研究設(shè)計(jì)（研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同）等。未知風(fēng)險(xiǎn)：數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查的規(guī)定（參見(jiàn)第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查”）。研究實(shí)施3.1研究條件與研究人員醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備和研究條件是否符合臨床研究方案實(shí)施的要求。主要研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床研究。主要研究者和課題負(fù)責(zé)人，不得同時(shí)進(jìn)行不同申辦者相同品種的藥品臨床研究，并不得同時(shí)進(jìn)行過(guò)多品種的臨床研究（同時(shí)主持的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和科研課題一般不超過(guò)3項(xiàng)）。主要研究者/課題負(fù)責(zé)人每三年應(yīng)接受一次臨床研究管理規(guī)范進(jìn)展的培訓(xùn)。研究團(tuán)隊(duì)的人員配備滿足臨床研究實(shí)施的需要，研究崗位與其資格相符。研究人員均經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)、受試者保護(hù)的培訓(xùn)、利益沖突政策的培訓(xùn)，以及臨床研究方案與實(shí)施操作的培訓(xùn)。3.2利益沖突根據(jù)醫(yī)院《研究利益沖突政策》的規(guī)定，審核研究人員的經(jīng)濟(jì)利益聲明。研究者“研究經(jīng)濟(jì)利益聲明”報(bào)告的經(jīng)濟(jì)利益超過(guò)醫(yī)生的月平均收入，可采取以下限制性措施：向受試者公開(kāi)研究經(jīng)濟(jì)利益沖突。告知其他參與研究人員，任命獨(dú)立的第三方監(jiān)督研究。不允許在申辦者處擁有凈資產(chǎn)的人員擔(dān)任主要研究者。不允許有重大經(jīng)濟(jì)利益沖突的研究者招募受試者和獲得知情同意。3.3研究的公開(kāi)臨床研究注冊(cè)以人為對(duì)象的前瞻性、干預(yù)性臨床研究，在招募首例受試者之前完成臨床研究注冊(cè)。方案關(guān)于臨床研究注冊(cè)責(zé)任者的規(guī)定。研究結(jié)果的發(fā)表方式多中心臨床研究，應(yīng)在合同中規(guī)定誰(shuí)擁有發(fā)表研究結(jié)果的權(quán)力，并規(guī)定報(bào)告研究結(jié)果的文稿要與主要研究者一起準(zhǔn)備、并服從主要研究者的意見(jiàn)。在陰性結(jié)果的情況下，通過(guò)公開(kāi)發(fā)表或向藥品注冊(cè)當(dāng)局報(bào)告途徑，以保證可以得到這類結(jié)果?？赡鼙徽J(rèn)為不適合發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)的情況，如流行病學(xué)、社會(huì)學(xué)或遺傳學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)可能損害對(duì)社會(huì)、或人群、或以種族或民族定義的群體的利益。三、臨床研究中對(duì)照的選擇臨床對(duì)照研究概論為了獲得可靠的結(jié)果，研究者必須將受試者分配到研究組和對(duì)照組，比較研究干預(yù)與對(duì)照干預(yù)的效應(yīng)。一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對(duì)照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)。當(dāng)研究目標(biāo)是評(píng)價(jià)研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí)，使用安慰劑對(duì)照通常比陽(yáng)性對(duì)照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對(duì)照，否則難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無(wú)效干預(yù)（研究的分析靈敏度問(wèn)題）。然而，如果使用安慰劑剝奪了對(duì)照組的受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因此使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的。安慰劑或不予治療對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)在當(dāng)前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下。當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時(shí)的不適、或延遲癥狀的緩解時(shí)。當(dāng)采用一個(gè)公認(rèn)有效的干預(yù)作為對(duì)照將會(huì)產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，出于令人信服的以及科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的，而且使用安慰劑或不予治療不會(huì)使患者遭受任何嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)或不肯的傷害。缺乏當(dāng)前有效的替代干預(yù)時(shí)的安慰劑對(duì)照當(dāng)處于赫爾辛基宣言所述“缺乏已被證明的預(yù)防、診斷或治療方法”的情況，臨床試驗(yàn)的對(duì)照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下，安慰劑比不干預(yù)更科學(xué)。某種情況下，如果一種替代的設(shè)計(jì)方法既科學(xué)，又在倫理上是可接受的，可能是更可取的研究設(shè)計(jì)，例如：外科手術(shù)的臨床試驗(yàn)：對(duì)于許多外科手術(shù)干預(yù)，設(shè)計(jì)一個(gè)合適的安慰劑是不可能的，或在倫理上是不被接受的。某些疫苗試驗(yàn)：研究者可為對(duì)照組選擇一個(gè)和研究疫苗無(wú)關(guān)的疫苗。僅伴隨較小風(fēng)險(xiǎn)的安慰劑對(duì)照研究干預(yù)針對(duì)的病情相對(duì)較輕，不采用公認(rèn)有效干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)很小而且很短暫，安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)在倫理上是可接受的，從科學(xué)依據(jù)上更可取。例如：安慰劑或陽(yáng)性治療僅在生理測(cè)量上產(chǎn)生一個(gè)小的差別，如血壓輕微增高、或血清膽固醇輕度增加。延遲治療、或不治療僅導(dǎo)致暫時(shí)的不適（例如，普通頭痛），并沒(méi)有嚴(yán)重不良后果。當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)的安慰劑對(duì)照當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時(shí)使用安慰劑對(duì)照，必須同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件，在倫理上才是可被接受的：文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)證明公認(rèn)有效的干預(yù)措施不足以為研究干預(yù)措施提供科學(xué)可靠的對(duì)比（例如，沒(méi)有經(jīng)過(guò)隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)證明顯著優(yōu)于安慰劑的上市藥物）。采用安慰劑對(duì)照不會(huì)增加受試者嚴(yán)重?fù)p害、特別是不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)。假如干預(yù)所針對(duì)的情況非常嚴(yán)重（如癌癥或HIV/AIDS），不能剝奪對(duì)照組中受試者使用公認(rèn)有效的干預(yù)措施。當(dāng)縮短安慰劑的使用時(shí)間，以及研究設(shè)計(jì)準(zhǔn)許在無(wú)法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)改用陽(yáng)性治療（避害性治療，escapetreatment），增加了這種安慰劑對(duì)照研究在倫理學(xué)上的可接受性。倫理委員會(huì)應(yīng)確信受試者的安全與權(quán)利得到充分地保護(hù)，可能的受試對(duì)象被充分告知了可替代的治療方法，以及研究的目的和設(shè)計(jì)是科學(xué)合理的。等效性試驗(yàn)，作為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的替代安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)的替代研究方法可以是“等效性試驗(yàn)”，將研究干預(yù)措施與公認(rèn)有效的干預(yù)措施對(duì)比而產(chǎn)生科學(xué)可靠的數(shù)據(jù)。等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是為了判斷研究干預(yù)是否優(yōu)于公認(rèn)有效的干預(yù)；其目的是判斷研究干預(yù)措施的有效性和安全性與公認(rèn)有效的干預(yù)措施是否相等或幾乎相等。然而，與公認(rèn)有效的干預(yù)措施相比等效或幾乎等效的研究干預(yù)措施，比沒(méi)有干預(yù)好，或優(yōu)于其他干預(yù)措施，得出這樣的結(jié)論是危險(xiǎn)的。陽(yáng)性對(duì)照藥物的有效性是基于其隨機(jī)盲法安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。如果等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與該研究的條件不同，如診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入人群的疾病程度，合并疾病，干預(yù)藥物的劑量和療程，主要療效指標(biāo)及其觀測(cè)時(shí)點(diǎn)和測(cè)量方法等，得出試驗(yàn)藥物與陽(yáng)性藥物同樣有效的結(jié)論可能是不科學(xué)的。不同國(guó)家、地區(qū)、機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表面相同，實(shí)際可能因?yàn)檠芯繉?shí)施環(huán)境的不同，導(dǎo)致其結(jié)果有相當(dāng)大的差異。安慰劑對(duì)照，受試者損害最小化方法如果倫理委員會(huì)審查認(rèn)為安慰劑對(duì)照是合理的，還應(yīng)確信風(fēng)險(xiǎn)已在可能的范圍內(nèi)最小化。安慰劑對(duì)照可能有的損害效應(yīng)最小化的方法包括（但不限于）：疊加設(shè)計(jì)（add-ondesign），在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)治療和安慰劑。這類研究的特定場(chǎng)合是：研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)。已知標(biāo)準(zhǔn)治療可以減少死亡率或不可逆損害的發(fā)病率，但試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)治療作陽(yáng)性對(duì)照則難以實(shí)施，或難以做出解釋時(shí)。方案應(yīng)明確規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)治療方案，保證組間基線的一致性。數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查當(dāng)隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果，研究者在研究方案中規(guī)定一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB）負(fù)責(zé)監(jiān)查研究數(shù)據(jù)，使安慰劑對(duì)照研究的有害效應(yīng)最小化。該委員會(huì)的一個(gè)職責(zé)是保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)，另一個(gè)職責(zé)是避免不必要地長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療。提前中止：是指發(fā)生以下情況時(shí)，受試者應(yīng)及時(shí)撤出臨床試驗(yàn)：臨床病情惡化。癥狀改善未達(dá)到預(yù)定的水平。出現(xiàn)研究干預(yù)措施預(yù)期可以防止的異常病癥。出現(xiàn)新的并發(fā)癥等情況，需要其他的治療。應(yīng)事先設(shè)定“提前終止”情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)，并且測(cè)定的時(shí)間應(yīng)當(dāng)保證病情未得到良好控制時(shí)不至于沒(méi)有陽(yáng)性藥物進(jìn)行治療。四、中藥的特點(diǎn)與科學(xué)性審查1.背景中藥的長(zhǎng)期、廣泛使用提示其具有良好的風(fēng)險(xiǎn)受益比，但并不確定，實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)與受益需要通過(guò)由現(xiàn)代臨床科學(xué)原則支持并據(jù)此實(shí)施的臨床試驗(yàn)來(lái)加以評(píng)價(jià)（WHO/TDR操作指南：支持草藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所必須的信息，2005年）。2.中藥的特點(diǎn)與審查考量2.1特點(diǎn)一：多成分的混合物不同于常規(guī)藥物的是，中藥制劑是混合物，至少有部分成分性質(zhì)不明。假定混合物具有治療優(yōu)勢(shì)，其中的未知成分與已知成分可能以附加或協(xié)同方式，從而比單獨(dú)使用已知成分更有效。因此，中藥制劑的評(píng)價(jià)不必試圖將藥物純化至已知或單一化學(xué)成分。質(zhì)量均一，可重復(fù)的問(wèn)題采用若干已知成分的定性、定量標(biāo)準(zhǔn)，難以控制尚有部分成分性質(zhì)不明的多成分混合物的制劑質(zhì)量。臨床研究需要考慮：原料藥材：要充分重視原料藥材的固定產(chǎn)地，生產(chǎn)種植應(yīng)符合GAP，避免污染物、摻雜物（來(lái)源植物）。制劑生產(chǎn)：應(yīng)符合GMP。如有可能，對(duì)研究所需的全部原料藥材或提取的中間體混勻，減少藥材批次間的質(zhì)量差異。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：①活性藥物成分的分析：分析一種或多種假定活性成分；分析在總成分中占有相當(dāng)大比例的某一化學(xué)成分；分析所有成分的化學(xué)指紋圖譜。②制劑成分的含量應(yīng)反映現(xiàn)有的最高標(biāo)準(zhǔn)，還要考慮不同批次的含量差異，可能需要多批次的分析對(duì)成分進(jìn)行恰當(dāng)?shù)亩?。效?yīng)點(diǎn)廣泛，效應(yīng)強(qiáng)度低的問(wèn)題中藥臨床評(píng)價(jià)應(yīng)重視多成分效應(yīng)點(diǎn)廣泛的特點(diǎn)，根據(jù)研究目的，選擇主要效應(yīng)指標(biāo)，可以同時(shí)觀察其他效應(yīng)指標(biāo)。中藥制劑的提取物比例高，制劑臨床使用劑量普遍比湯劑處方劑量低，II期臨床評(píng)價(jià)應(yīng)特別重視劑量-效應(yīng)的研究。2.2特點(diǎn)二：正式研究之前大量的人體使用經(jīng)驗(yàn)充分利用大量人體使用的經(jīng)驗(yàn)人體使用經(jīng)驗(yàn)利用受限的情況提取有效部位或有效成分的現(xiàn)代中藥制劑，或采用非傳統(tǒng)工藝制成的現(xiàn)代中藥制劑，人體使用經(jīng)驗(yàn)的利用受到了限制。對(duì)于人體使用經(jīng)驗(yàn)利用受限的情況，或研究基礎(chǔ)證據(jù)強(qiáng)度較低的情況，需考慮采用探索性研究設(shè)計(jì)，包含科學(xué)有效劑量的探索。醫(yī)生和患者認(rèn)為中藥治療都是有益和安全的強(qiáng)烈信念可能會(huì)帶來(lái)偏見(jiàn)。通過(guò)仔細(xì)關(guān)注研究的設(shè)計(jì)，包括適當(dāng)?shù)膶?duì)照組，可以使這些偏見(jiàn)的影響最小化。3.研究階段的考量3.1臨床前研究已經(jīng)廣泛使用且沒(méi)有已知安全性問(wèn)題的傳統(tǒng)制劑的早期、小型研究可以無(wú)需動(dòng)物毒理研究。相對(duì)較新制劑的大型III期研究需要完整的常規(guī)動(dòng)物毒理研究。對(duì)于許多中藥制劑來(lái)說(shuō)，某些非臨床研究可能是必要的，但是可以和臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。3.2II期臨床研究：評(píng)價(jià)不同劑量用于患者的有效性如果科學(xué)文獻(xiàn)或先前研究并沒(méi)有包含科學(xué)有效的劑量探索數(shù)據(jù)，研究人員應(yīng)當(dāng)首先進(jìn)行II期試驗(yàn)以獲得這些數(shù)據(jù)。對(duì)于劑量探索研究，臨床研究者應(yīng)當(dāng)向生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家咨詢劑量探索方案的案例，并確定哪種方案最適合特定臨床問(wèn)題的需要。典型的II期研究的初始劑量為先前的I期健康志愿者研究所確定的最大耐受劑量。如果該劑量有效，則可以降低劑量進(jìn)行研究。如果I期研究得出的劑量無(wú)效，可能略高的劑量會(huì)顯示有效，并只有輕度的不耐受，則可以增加劑量進(jìn)行研究。II期劑量探索研究的每一劑量組采用少量病人?？梢园参縿┙M和標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)組。如果II期研究使用了替代指標(biāo)而不是疾病終點(diǎn)指標(biāo)，III期研究采用更為有效的疾病終點(diǎn)指標(biāo)重復(fù)劑量探索可能是必要的。雖然先前人體使用的數(shù)據(jù)可能提示對(duì)制劑臨床安全有信心，但是在II期試驗(yàn)病人中證實(shí)耐受性很重要。無(wú)論是文獻(xiàn)綜述還是研究方案的實(shí)施規(guī)定，都應(yīng)當(dāng)注重臨床安全性參數(shù)的完整評(píng)估。3.3III期臨床研究獲得干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行。劑量探索試驗(yàn)的證據(jù)顯示：所選擇的劑量在安全性和有效性方面可能是最佳選擇。應(yīng)當(dāng)注意III期試驗(yàn)不能過(guò)早地進(jìn)行，只有在獲得II期劑量探索的數(shù)據(jù)之后才能開(kāi)始。臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)對(duì)某種臨床狀況的干預(yù)。陽(yáng)性（或陰性）數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致推薦使用（或不使用）該治療。使用非最佳劑量雖然安全但無(wú)效，并不能滿足社會(huì)的需要。盡管試驗(yàn)僅僅顯示該干預(yù)方法的特定劑量無(wú)效，但是社會(huì)可能會(huì)得出該干預(yù)方法的所有劑量都無(wú)效的結(jié)論，病人將不能從該干預(yù)方法中得到可能的受益。因?yàn)樵贗II期試驗(yàn)之前沒(méi)有進(jìn)行II期試驗(yàn)，導(dǎo)致在III期試驗(yàn)使用次佳劑量，從而造成不適當(dāng)?shù)鼐芙^中藥干預(yù)是常見(jiàn)的。如果III期試驗(yàn)受試人群的納入標(biāo)準(zhǔn)比前期試驗(yàn)更寬，前期試驗(yàn)在有限的受試人群所顯示的有利的安全性結(jié)果未必適用于III期擴(kuò)大的人群。應(yīng)當(dāng)說(shuō)明制劑在擴(kuò)大的人群中使用是否安全存在爭(zhēng)議，因此III期臨床方案應(yīng)當(dāng)包括安全性參數(shù)的重新檢測(cè)。在III期臨床試驗(yàn)中重新檢測(cè)安全性參數(shù)的另一個(gè)理由是，III期臨床試驗(yàn)更多的病例數(shù)可以有更大的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)不良事件。4.中藥制劑臨床試驗(yàn)的不確定問(wèn)題制劑摻假：是否具備有文件證明？中藥療法和其他物質(zhì)之間的相互作用：很少知道。生殖和器官毒性數(shù)據(jù)：可能很少。前期劑量研究結(jié)果：可能是不完全的。這些問(wèn)題的不確定性應(yīng)向所有相關(guān)人員明確說(shuō)明，包括在知情同意過(guò)程中。第二章研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益原則在涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究中，個(gè)體研究受試者的安康必須優(yōu)于其他所有利益（赫爾辛基宣言2013年，第6條）。涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須遵循普通接受的科學(xué)原則，必須建立在對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的全面了解的基礎(chǔ)上，必須以充分的實(shí)驗(yàn)室研究和恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)（赫爾辛基宣言2013年，第12條）。每一項(xiàng)涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究開(kāi)始前，都必須仔細(xì)評(píng)估對(duì)參與研究的個(gè)人和社區(qū)帶來(lái)的可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，并將其與給受試者以及受所研究疾病影響的其他個(gè)人和社區(qū)帶來(lái)的可預(yù)見(jiàn)受益進(jìn)行比較（赫爾辛基宣言2013年，第18條）。除非醫(yī)生確信參與研究的風(fēng)險(xiǎn)已得到充分評(píng)估且能滿意處理，醫(yī)生不可進(jìn)行涉及人類受試者的研究。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了潛在的受益，或已經(jīng)得到了陽(yáng)性和有利結(jié)果的結(jié)論性證據(jù)時(shí)，醫(yī)生必須立即停止研究（赫爾辛基宣言2013年，第20條）。只有當(dāng)研究目的之重要性超過(guò)給受試者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)時(shí)，涉及人類受試者的研究才可進(jìn)行（赫爾辛基宣言2013年，第21條）。二、審查要點(diǎn)對(duì)于所有人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須保證潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)得到了合理地平衡，并且最小化了風(fēng)險(xiǎn)。1.研究風(fēng)險(xiǎn)的定義與評(píng)估1.1定義預(yù)期的研究風(fēng)險(xiǎn)鑒別研究風(fēng)險(xiǎn)與醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)研究風(fēng)險(xiǎn)：研究行為（包含研究干預(yù)和研究程序）可能造成的傷害。醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)：即使不參加臨床研究也將承受的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。只有研究風(fēng)險(xiǎn)才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。從研究干預(yù)、研究程序等方面，分析并定義預(yù)期的研究風(fēng)險(xiǎn)，如身體傷害，心理傷害，社會(huì)傷害和經(jīng)濟(jì)傷害。1.2研究風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)最小風(fēng)險(xiǎn)：研究預(yù)期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活、或進(jìn)行常規(guī)體格檢查和心理測(cè)試時(shí)所遇到的風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)：研究風(fēng)險(xiǎn)稍大于最小風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生可逆性的、輕度不良事件（如活動(dòng)引起的肌肉/關(guān)節(jié)疼痛或扭傷）的可能性增加。中風(fēng)險(xiǎn)：研究風(fēng)險(xiǎn)大于低風(fēng)險(xiǎn)，但概率不是非常高；發(fā)生可逆性的、中度不良事件（如低血糖反應(yīng)，支氣管痙攣或感染）的可能性增加，但有充分的監(jiān)督和保護(hù)措施使得其后果最?。粐?yán)重傷害的可能性非常小到幾乎沒(méi)有。高風(fēng)險(xiǎn)：研究風(fēng)險(xiǎn)大于中等度風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)生嚴(yán)重而持續(xù)的、與研究相關(guān)不良事件的可能性增加；或者關(guān)于不良事件的性質(zhì)或者可能性有很大的不確定性。1.3研究風(fēng)險(xiǎn)的影響因素依據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的臨床經(jīng)驗(yàn)、目標(biāo)受試人群特征（如疾病狀況、體質(zhì)差異等）、試驗(yàn)藥物的生物學(xué)特性，分析研究風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)程度的影響因素。風(fēng)險(xiǎn)在可能的范圍內(nèi)最小化針對(duì)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)及其易感因素，采取研究風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施，例如：排除對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)更敏感或更易受傷害的個(gè)體或群體參與研究。預(yù)期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓(xùn)。無(wú)法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)，準(zhǔn)許采用陽(yáng)性藥物治療的規(guī)定。緊急破盲的規(guī)定。提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查（參見(jiàn)第二章“五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查”）。疊加設(shè)計(jì)：當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)，可以考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行研究干預(yù)與安慰劑的對(duì)照設(shè)計(jì)。預(yù)期受益的評(píng)估受試者的受益：具有診斷、治療或預(yù)防的直接益處。作為激勵(lì)或報(bào)答向參加研究的受試者支持的報(bào)酬或其他形式的補(bǔ)償，不應(yīng)被考慮為研究的“受益”。個(gè)體研究受試者福祉必須高于所有其他利益?？茖W(xué)和社會(huì)的受益。風(fēng)險(xiǎn)與受益比是否合理的評(píng)估對(duì)受試者有直接受益前景的研究提供給受試者的具有直接診斷、治療、或預(yù)防益處的干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)于社會(huì)的預(yù)期受益（可概括為知識(shí)）而言必須是合理的。受試者的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)能被社會(huì)的預(yù)期受益所辨別，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于將要獲得的知識(shí)的重要性而言必須是合理的。知情同意：并不限制充分知情、能夠完全認(rèn)識(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益的志愿者，為了無(wú)私的理由或?yàn)榱诉m度的報(bào)酬而參加研究。倫理審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：充分告知風(fēng)險(xiǎn)。避免過(guò)度勸誘。對(duì)受試者沒(méi)有直接受益前景的研究跟蹤審查的頻率研究風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是基于已有證據(jù)的“預(yù)期”推斷，應(yīng)定期審查臨床研究進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的程度，確定定期跟蹤審查的頻率，最長(zhǎng)不超過(guò)1年。三、涉及不能給予知情同意受試者時(shí)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的特殊限定1.不大于最小風(fēng)險(xiǎn)涉及不能給予知情同意受試者的臨床研究，同時(shí)研究對(duì)受試者沒(méi)有直接受益前景時(shí)，研究風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，除了需要滿足所有涉及該特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意，有能力表達(dá)同意時(shí)的本人同意），無(wú)需專門的附加保護(hù)措施。2.略大于最小風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)存在非常重要的科學(xué)或醫(yī)學(xué)理由，并得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，略大于最小風(fēng)險(xiǎn)也是準(zhǔn)許的。倫理委員會(huì)必須判定：研究目的是針對(duì)受試者所患疾病，或針對(duì)他們特別易感的狀態(tài)；在研究所處條件下或相應(yīng)的臨床環(huán)境下，研究干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)近略大于對(duì)他們常規(guī)體格檢查或心理檢查的風(fēng)險(xiǎn)；研究目的十分重要，能證明受試者風(fēng)險(xiǎn)增大的合理性；研究干預(yù)措施與受試者在常規(guī)醫(yī)療情況下可能經(jīng)歷的臨床干預(yù)措施比較是相對(duì)的。略大于最小風(fēng)險(xiǎn)的判斷以這類檢查的臨床醫(yī)療常規(guī)適應(yīng)癥為判斷條件，要求研究的目的是針對(duì)受試者的有關(guān)疾病或癥狀。例如：腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受試者屬于該項(xiàng)檢查適應(yīng)癥范圍內(nèi)的患者，而不能對(duì)健康兒童使用這類干預(yù)措施。四、預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對(duì)照研究的風(fēng)險(xiǎn)最小化隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的受試者有被分配接受已被證明療效較差的治療的風(fēng)險(xiǎn)。為評(píng)價(jià)一種干預(yù)措施預(yù)防或推遲致命的、或致殘后果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為使其風(fēng)險(xiǎn)最小化：研究者決不能為了進(jìn)行試驗(yàn)而不使用已知的標(biāo)準(zhǔn)治療措施，除非這樣做可以用第一章“三、臨床研究中對(duì)照的選擇”所提出的標(biāo)準(zhǔn)證明其是合理的。應(yīng)在研究方案中規(guī)定一個(gè)獨(dú)立的委員會(huì)（數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)）負(fù)責(zé)監(jiān)查研究數(shù)據(jù)。已經(jīng)建立了提前終止研究的標(biāo)準(zhǔn)。五、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查的目的是保證受試者的安全，避免以往未知的不良反應(yīng)，保證數(shù)據(jù)的有效性，以及當(dāng)明顯的受益或風(fēng)險(xiǎn)被證實(shí)時(shí)，或試驗(yàn)不可能成功獲得結(jié)論時(shí)，適時(shí)終止試驗(yàn)，保護(hù)受試者不必要地長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療。1.原則所有的臨床試驗(yàn)都應(yīng)制訂數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查計(jì)劃。安全監(jiān)查的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)相當(dāng)。必要時(shí)需要建立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)。2.安全監(jiān)查的強(qiáng)度安全監(jiān)查的強(qiáng)度應(yīng)該與研究風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)相當(dāng)。對(duì)于處于二者之間的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，應(yīng)該就高級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行監(jiān)查。研究風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)，參見(jiàn)第二章“二、審查要點(diǎn)，1.研究風(fēng)險(xiǎn)的定義與評(píng)估”。2.1最小強(qiáng)度監(jiān)查。如：與研究干預(yù)有關(guān)的所有不良事件將被詳細(xì)記錄在受試者的醫(yī)療文件和病例報(bào)告表中，并且進(jìn)入研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。研究者負(fù)責(zé)：研究是在獲得了干預(yù)有效性的初步證據(jù)后進(jìn)行的。對(duì)每一不良事件的發(fā)生、持續(xù)時(shí)間、程度、所需治療、結(jié)果以及需要早期終止干預(yù)措施的情況提供文件證明。判斷不良事件與研究干預(yù)措施的相關(guān)性。所有不良事件都必須跟蹤到滿意緩解或事件的穩(wěn)定。及時(shí)向倫理委員會(huì)、申辦者和藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告非預(yù)期不良事件或嚴(yán)重不良事件。定期對(duì)所有不良事件進(jìn)行累積性審查。負(fù)責(zé)提交臨床研究年度報(bào)告，內(nèi)容包括：預(yù)期不良事件與非預(yù)期不良事件發(fā)生率；不良事件等級(jí)和歸因比例；不良事件處理的說(shuō)明；受試者退出研究數(shù)及其原因的說(shuō)明；違背方案數(shù)及其處理的說(shuō)明。雙盲臨床研究的監(jiān)查要在盲態(tài)下進(jìn)行，有可疑病例的揭盲程序。2.2低強(qiáng)度監(jiān)查。如：包括上述最小強(qiáng)度的監(jiān)查行為。定期召開(kāi)研究會(huì)議，討論研究的風(fēng)險(xiǎn)情況。2.3中等強(qiáng)度監(jiān)查。如：包括上述低強(qiáng)度的監(jiān)查行為。密切監(jiān)查研究，如：主要研究者對(duì)不良事件進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)查。研究干預(yù)后的規(guī)定時(shí)間內(nèi)隨訪病人，觀察臨床情況的變化。研究方案應(yīng)規(guī)定：最大耐受劑量的限定標(biāo)準(zhǔn)。終止研究或者終止受試者繼續(xù)研究的標(biāo)準(zhǔn)。外部監(jiān)查者的介入，如必須由安全監(jiān)查員或者數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)審查不良事件，并事先規(guī)定審查的頻率，確定多少比例的嚴(yán)重不良事件或非預(yù)期的不良事件是可以接受的。2.4高強(qiáng)度監(jiān)查。如：包括上述中等強(qiáng)度的監(jiān)查行為。研究數(shù)據(jù)報(bào)告的時(shí)限規(guī)定，如按觀察的隨訪時(shí)點(diǎn)進(jìn)入電子CRF系統(tǒng)或寄送書面CRF。建立緊急情況下受試者的呼救系統(tǒng)，以及與研究者的有效聯(lián)系方式。大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)臨床研究還需要有數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)，包括（但不限于）：高危、雙盲臨床研究。預(yù)防或推遲致命的或致殘后果的隨機(jī)對(duì)照研究。大于最小風(fēng)險(xiǎn)的多中心III期臨床研究。涉及轉(zhuǎn)基因或基因治療的臨床研究。3.數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查計(jì)劃數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查計(jì)劃至少應(yīng)包括：針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的安全監(jiān)查強(qiáng)度，負(fù)責(zé)監(jiān)查的人員和組織，不良事件處理和報(bào)告。3.1研究風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的評(píng)估，以及基于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的安全監(jiān)查強(qiáng)度。3.2負(fù)責(zé)監(jiān)查的人員或組織：在大多數(shù)涉及人類受試者的研究中，任命一個(gè)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)是不必要的。為了保證研究受到密切監(jiān)控，以早期發(fā)現(xiàn)不良事件，申辦者或主要研究者指定一個(gè)人負(fù)責(zé)，對(duì)認(rèn)為需要改善的不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)或知情同意過(guò)程、乃至對(duì)終止研究提出建議。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)的職責(zé)保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)。避免不必要地長(zhǎng)時(shí)間接受療效較差的治療。通過(guò)對(duì)有關(guān)干預(yù)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析，以保證研究性治療一旦被證明有效，研究就不再繼續(xù)進(jìn)行。通常在一個(gè)隨機(jī)化對(duì)照研究開(kāi)始時(shí)，已建立了提前終止的標(biāo)準(zhǔn)。有些情況下，通過(guò)設(shè)定檢驗(yàn)效能計(jì)算例數(shù)，用來(lái)判斷特定的臨床研究顯示研究性治療有效的概率。如果概率很小，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)應(yīng)建議終止臨床研究，因?yàn)槌^(guò)這個(gè)臨界點(diǎn)再繼續(xù)研究是不道德的。3.3不良事件處理和報(bào)告預(yù)期不良事件，以及不良事件風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施，包括不良事件的醫(yī)療計(jì)劃，揭盲程序，終止研究的規(guī)定等。不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和歸因標(biāo)準(zhǔn)。不同級(jí)別的不良事件報(bào)告程序。六、特定人群的風(fēng)險(xiǎn)某些領(lǐng)域的研究，如流行病學(xué)，遺傳學(xué)或社會(huì)學(xué)，可能對(duì)團(tuán)體、社會(huì)、或以人種或民族定義的人群的利益帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)?？赡馨l(fā)表的研究信息也許會(huì)給一個(gè)群體打上烙印，或使其成員受到歧視。這樣的信息，可能正確或錯(cuò)誤地提示，如某一人群的酒精中毒，精神病或性傳播疾病的發(fā)病率比平均發(fā)病率要高，或特別易患某些遺傳性疾病。實(shí)施這樣的研究計(jì)劃應(yīng)注意這類問(wèn)題：需要注意研究期間和研究之后的保密。需要注意要以一種尊重所有有關(guān)各方利益的方式發(fā)表研究結(jié)果，或者在某些情況下不發(fā)表研究結(jié)果。倫理委員會(huì)應(yīng)確認(rèn)所有有關(guān)各方的利益都得到了適當(dāng)考慮；明智的做法通常是征求個(gè)體知情同意、再輔以社會(huì)資詢。第三章受試者的招募一、原則應(yīng)通過(guò)公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的方式，選擇研究的受試的人群（CIOMS人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南2002，第12條）。在征得參與研究的知情同意時(shí)，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或者可能會(huì)被迫表示同意，則醫(yī)生應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。在這種情形下，應(yīng)該由一位完全獨(dú)立于這種關(guān)系的具有合適資質(zhì)的人員去征得知情同意（赫爾辛基宣言2013年，第26條）。二、審查要點(diǎn)招募合格的受試者是臨床試驗(yàn)過(guò)程中至關(guān)重要的、而且可能是最困難、最富有挑戰(zhàn)性的工作。作為倫理審查的一部分，招募材料必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，并且這些文件的任何修改都必須作為試驗(yàn)的正式修改再次提交審查。1.招募方式招募受試者的步驟，媒介（如廣告）或醫(yī)療過(guò)程。尊重隱私的原則在招募期間采取的保護(hù)隱私和機(jī)密的措施。合理說(shuō)服、自愿參加的原則醫(yī)生/研究者在知情同意過(guò)程中必須向受試者保證，不論他們決定參加研究與否，都不會(huì)影響醫(yī)患關(guān)系或他們應(yīng)得的其他利益。不可以誘導(dǎo)一位近親或行政領(lǐng)導(dǎo)去影響一個(gè)可能的受試對(duì)象的決定。避免強(qiáng)迫和不正當(dāng)?shù)挠绊懖豢梢钥浯笱芯康臐撛谑芤?，不可以承諾受益；不可以低估研究的風(fēng)險(xiǎn)。研究者不應(yīng)做出關(guān)于研究的受益、風(fēng)險(xiǎn)或不便的不合理的保證。招募者的身份是否會(huì)對(duì)受試者造成不正當(dāng)?shù)挠绊懀夯颊吲c醫(yī)生之間的依賴關(guān)系：患有嚴(yán)重的、可能致殘或致命疾病的患者，容易與醫(yī)生產(chǎn)生很強(qiáng)的依賴關(guān)系?；颊哌x擇醫(yī)生的自由度：如住院患者不能自由選擇管床醫(yī)生。如果患者與醫(yī)生之間有很強(qiáng)的依賴關(guān)系，且不能自由選擇診治醫(yī)生，就可能存在對(duì)受試者產(chǎn)生不正當(dāng)影響的情況。倫理委員會(huì)可以考慮由與患者不存在直接診治關(guān)系的研究者來(lái)獲取知情同意。2.受試人群的選擇公平的原則：對(duì)所有受試者，不分群體和等級(jí)，其負(fù)擔(dān)均不應(yīng)超過(guò)其參加研究公平承擔(dān)的負(fù)擔(dān)。同樣，任何人群都不應(yīng)被剝奪其公平地獲得研究利益，包括參加研究的直接受益，以及受益于研究所產(chǎn)生的新知識(shí)。受益和負(fù)擔(dān)的公平分擔(dān)的審查主要考慮：研究目的是否證明研究目標(biāo)人群的選擇是正當(dāng)?shù)?。僅因?yàn)楦F人更容易受到小額報(bào)酬的引誘而參加研究，就有選擇地招募窮人作為受試者是不公平的。有選擇地招募窮人作受試者參加針對(duì)該人群普通存在的問(wèn)題（如營(yíng)養(yǎng)不良）的研究就不是不公平的。研究的受益和負(fù)擔(dān)是否在目標(biāo)疾病人群中公平分配。從研究的整個(gè)地理區(qū)域內(nèi)的合格人群中招募受試者時(shí)，不應(yīng)考慮種族，人種，經(jīng)濟(jì)地位或性別，除非存在一個(gè)合理的科學(xué)理由需要以另外的方式去做。承擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)受試者/特定受試者群體是否從研究獲益。限制某些可能受益的人群參加研究的理由必須是合理的。弱勢(shì)群體的成員也有同樣的權(quán)利從對(duì)非弱勢(shì)群體顯示有治療效應(yīng)的研究干預(yù)措施中受益，特別是當(dāng)沒(méi)有更好的或等效的治療方法時(shí)。代表性的原則：代表性人群通常是指研究應(yīng)該包括男性、女性、少數(shù)民族和各年齡參加者，使其與試驗(yàn)疾病的人群分布比例保持一致。這樣研究的發(fā)現(xiàn)可以使具有所研究疾病風(fēng)險(xiǎn)的所有人受益。因此，研究包含人群的代表性不僅是重要的，而且有時(shí)是強(qiáng)制性的。研究人群的代表性的審查主要考慮：受試人群涉及弱勢(shì)群體，參見(jiàn)第八章“涉及弱勢(shì)群體的研究”。受試人群涉及弱勢(shì)群體，參見(jiàn)第八章“涉及弱勢(shì)群體的研究”。3.激勵(lì)與補(bǔ)償合理補(bǔ)償?shù)脑瓌t所有提供給受試者的報(bào)酬、補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)應(yīng)是合理的，并必須得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。補(bǔ)償合理性的評(píng)估根據(jù)研究的復(fù)雜程度，占用受試者的時(shí)間，預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)、不適和不便，受試者參加研究的額外開(kāi)支等，審查補(bǔ)償數(shù)目是否合理。根據(jù)特定的文化背景（當(dāng)?shù)厣鐣?huì)的禮物互贈(zèng)及其他風(fēng)俗和傳統(tǒng)）和被提供補(bǔ)償人群的經(jīng)濟(jì)狀況進(jìn)行評(píng)估，以確定補(bǔ)償是否構(gòu)成不適當(dāng)影響。是否只有貧困者同意參加，或具有良好醫(yī)療條件者是否也同意參加。當(dāng)不能提供直接受益前景的研究干預(yù)措施，或治療過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該謹(jǐn)慎地避免過(guò)度的物質(zhì)利誘?？山邮艿拿赓M(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償出于研究目的，而非常規(guī)醫(yī)療所必需的理化檢查和治療，一般被認(rèn)為是應(yīng)該免費(fèi)的。與研究有關(guān)的收入損失、路費(fèi)及其他開(kāi)支。沒(méi)有從研究中直接受益者，可因帶來(lái)的不便和花費(fèi)的時(shí)間而被付給報(bào)酬或得到其他補(bǔ)償。注意：方案和知情同意書所承諾的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償，應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)費(fèi)預(yù)算，確保承諾的落實(shí)。不可接受的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)和補(bǔ)償當(dāng)提供的錢或?qū)嵨锏难a(bǔ)償或報(bào)酬過(guò)大，或其他的免費(fèi)醫(yī)療服務(wù)過(guò)多，足以誘惑受試者愿意冒險(xiǎn)參加研究（過(guò)度勸誘）。不給予受試者激勵(lì)與補(bǔ)償是否合理沒(méi)有直接受益前景的研究，不給予受試者合理的補(bǔ)償，可能被認(rèn)為“剝削利用”了受試者。對(duì)無(wú)行為能力者的監(jiān)護(hù)人無(wú)行為能力的人容易被其監(jiān)護(hù)人為經(jīng)濟(jì)獲利而利用。代表無(wú)行為能力者的監(jiān)護(hù)人被要求給予其參加研究的許可，監(jiān)護(hù)人除了陪同參加研究的交通費(fèi)用和有關(guān)開(kāi)支外不應(yīng)得到其他補(bǔ)償。退出研究的補(bǔ)償支付受試者因與研究有關(guān)的原因（如藥物副作用、健康原因）退出研究，可作為完成全部研究而獲報(bào)酬或補(bǔ)償。受試者因其他理由退出研究，應(yīng)按參加研究工作量的比例而獲得報(bào)酬。因受試者故意不依從而必須從研究中淘汰、研究者有權(quán)扣除其部分或全部報(bào)酬。第四章知情同意書告知的信息一、原則在涉及有行為能力受試者的醫(yī)學(xué)研究中，每個(gè)潛在的受試者都必須被充分告知研究目的、方法、資金來(lái)源、任何可能的利益沖突、研究者所屬單位、研究的預(yù)期受益和潛在風(fēng)險(xiǎn)、研究可能引起的不適以及任何其他相關(guān)方面的信息。必須告知潛在的受試者，他們有權(quán)拒絕參加研究，或有權(quán)在任何時(shí)候撤回參與研究的同意而不受報(bào)復(fù)（赫爾辛基宣言2013年，第24條）。醫(yī)生必須充分告知病人醫(yī)療中的哪些方面與研究有關(guān)。醫(yī)生絕不能因?yàn)椴∪司芙^參與研究或決定退出研究而影響醫(yī)患關(guān)系（赫爾辛基宣言2013年，第34條）。二、審查要點(diǎn)1.實(shí)驗(yàn)性研究應(yīng)告知受試者的信息（ICHGCP）試驗(yàn)為研究性質(zhì)。研究目的。試驗(yàn)治療，以及隨機(jī)分到各組的可能性。所需遵循的試驗(yàn)程序，包括所有侵入性操作。受試者的責(zé)任。試驗(yàn)性干預(yù)措施/程序的說(shuō)明。與試驗(yàn)相關(guān)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和不適（必要時(shí)，包括對(duì)胚胎、胎兒或哺乳嬰兒）。應(yīng)十分客觀地告知試驗(yàn)干預(yù)的細(xì)節(jié)，它可能帶來(lái)的疼痛和不適，以及已知的風(fēng)險(xiǎn)和可能的傷害。HIV/AIDS疫苗的研究，受試者應(yīng)得到忠告，除非他們采取預(yù)防措施，否則仍有患病的風(fēng)險(xiǎn)。合理預(yù)期的受益。如果對(duì)受試者沒(méi)有預(yù)期受益，應(yīng)加以告知。受試者可能獲得的其他備選治療或療法，及其重要的受益和風(fēng)險(xiǎn)。如發(fā)生與試驗(yàn)有關(guān)的傷害事件，受試者可能獲得的補(bǔ)償和/或治療。對(duì)受試者參加研究所預(yù)定的、按比例支付的補(bǔ)償（如有）。受試者參加試驗(yàn)是自愿的，受試者可以拒絕參加或在任何時(shí)候退出試驗(yàn)而不會(huì)因此受到處罰或其應(yīng)得利益不會(huì)遭受損失。監(jiān)查員、稽查員、機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)/獨(dú)立倫理委員會(huì)和管理當(dāng)局應(yīng)被準(zhǔn)予在不違背適用法律和法規(guī)所準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，在不侵犯受試者的隱私的情況下，直接查閱受試者的原始醫(yī)療記錄以便核查臨床試驗(yàn)的程序和/或數(shù)據(jù)受試者或其合法代理人在簽署書面知情同意書時(shí)即授權(quán)這種查閱。在適用法律和/或法規(guī)準(zhǔn)許的范圍內(nèi)，有關(guān)識(shí)別受試者的記錄應(yīng)保密，不得公開(kāi)這些記錄，如公開(kāi)發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果，受試者的身份仍然是保密的。如果得到可能影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的信息，受試者或其合法代理人將及時(shí)得到通報(bào)。需要進(jìn)一步了解有關(guān)試驗(yàn)資料和受試者的權(quán)益時(shí)的聯(lián)系人以及如發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)的傷害時(shí)的聯(lián)系人。受試者參加試驗(yàn)可能被終止的預(yù)期情況和/或原因。受試者參加試驗(yàn)的預(yù)期持續(xù)時(shí)間。研究涉及受試者的大致人數(shù)。此外，審查還有考慮：知情同意書沒(méi)有任何要求受試者或其合法代表放棄其合法權(quán)益的內(nèi)容，沒(méi)有免除研究者、研究機(jī)構(gòu)、申辦者或其合法代表逃避過(guò)失責(zé)任的內(nèi)容。告知信息的語(yǔ)言表達(dá)適合受試者群體的理解水平。上述告知的信息（特別是受試人群、試驗(yàn)干預(yù)與試驗(yàn)程序）與方案一致。2.前瞻性研究受試者應(yīng)知曉的信息（CIOMS）在要求受試者同意參加研究之前，研究者必須以其能理解的語(yǔ)言或其他交流形式提供一下信息：受試者是受邀參加研究，適合參加該項(xiàng)研究的理由，以及參加是自愿的。受試者有權(quán)拒絕參加，并可在任何時(shí)候自由地退出研究而不會(huì)受到懲罰，也不會(huì)喪失其應(yīng)得利益。研究的目的，研究者和受試者要進(jìn)行的研究過(guò)程，以及說(shuō)明該研究不同于常規(guī)醫(yī)療之處。關(guān)于對(duì)照試驗(yàn)，要說(shuō)明研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)（例如隨機(jī)化，雙盲），在研究完成或破盲以前受試者不會(huì)被告知所分配的治療方法。預(yù)期個(gè)體參加研究的持續(xù)時(shí)間（包括到研究中心隨訪的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間，以及參加研究的總體時(shí)間），試驗(yàn)提前中止或受試者提前退出試驗(yàn)的可能性。是否有金錢或其他形式的物質(zhì)作為受試者參加研究的報(bào)酬，如果有，說(shuō)明種類和數(shù)量。通常在研究完成后，受試者將被告知研究的發(fā)現(xiàn)，每位受試者將被告知與他們自身健康狀態(tài)有關(guān)的任何發(fā)現(xiàn)。受試者有權(quán)利在提出要求時(shí)獲得他們的數(shù)據(jù)，即使這些數(shù)據(jù)沒(méi)有直接的臨床用途（除非倫理委員會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)暫時(shí)或永久地不公開(kāi)數(shù)據(jù)，在這種情況下受試者應(yīng)被告知，并且給予不公開(kāi)數(shù)據(jù)的理由）。與參加研究有關(guān)的、給受試者帶來(lái)的任何可預(yù)見(jiàn)到的風(fēng)險(xiǎn)、疼痛、不適，或不便，包括給受試者的配偶或伴侶的健康或幸福帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。受試者參加研究任何預(yù)期的直接受益。研究對(duì)于社區(qū)或整個(gè)社會(huì)的預(yù)期受益，或?qū)茖W(xué)知識(shí)的貢獻(xiàn)。受試者完成研究后，他們能否、何時(shí)、如何得到被研究證明是安全和有效的藥品或干預(yù)方法，他們是否要為此付款。任何現(xiàn)有的可替代的干預(yù)措施或治療措施。有關(guān)尊重受試者隱私、可識(shí)別受試者身份記錄保密性的規(guī)定。研究者保守機(jī)密能力受到法律和其他規(guī)定的限制，以及泄漏機(jī)密的可能后果。關(guān)于利用遺傳試驗(yàn)結(jié)果和家族遺傳信息的政策，以及在沒(méi)有受試者同意的情況下，防止將受試者的遺傳試驗(yàn)結(jié)果披露給直系親屬或其他人（如保險(xiǎn)公司或雇主）的適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。研究的申辦者，研究者隸屬的機(jī)構(gòu)，研究資金的性質(zhì)和來(lái)源。對(duì)受試者醫(yī)療過(guò)程中的病歷記錄和生物標(biāo)本的直接研究利用和二次研究利用的可能性。研究結(jié)束時(shí)是否計(jì)劃將研究中收集的生物標(biāo)本銷毀，如果不是，關(guān)于它們儲(chǔ)存的細(xì)節(jié)（地點(diǎn)，如何存，存多久，最后的處理）和將來(lái)可能的利用，以及受試者有權(quán)做出關(guān)于將來(lái)的使用、拒絕儲(chǔ)存和讓其銷毀的決定。是否會(huì)從生物標(biāo)本中開(kāi)發(fā)出商業(yè)產(chǎn)品，研究的受試者是否會(huì)從此類產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中獲得金錢或其他受益。研究者是僅作為研究者，還是既做研究者、又做受試者的醫(yī)生。研究者為研究受試者提供醫(yī)療服務(wù)的職責(zé)范圍。對(duì)研究相關(guān)損害或并發(fā)癥提供的免費(fèi)治療，這種治療的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間，提供治療的組織或個(gè)人名稱，以及關(guān)于這種治療的資金是否存在任何不確定因素。因此類損害引起的殘疾或死亡，受試者或受試者的家屬或受贍養(yǎng)人將以何種方式，通過(guò)什么組織得到賠償（或者，說(shuō)明沒(méi)有提供此類賠償?shù)挠?jì)劃）。我國(guó)對(duì)與試驗(yàn)相關(guān)的損害，受試者有獲得賠償權(quán)利的法律保證。倫理委員會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)研究方案。三、隱瞞信息為了保證研究的有效性，有時(shí)候研究者在知情同意過(guò)程中隱瞞某些信息，典型做法是隱瞞特定程序的目的，如不告知受試者藥物計(jì)數(shù)餓目的是監(jiān)測(cè)其依從性，因?yàn)槿绻麄冎榔湟缽男哉艿奖O(jiān)測(cè)，他們可能改變行為，使結(jié)果變得無(wú)效。不能隱瞞任何公開(kāi)后將導(dǎo)致有理智的人拒絕參加研究的信息。信息的任何隱瞞都必須得到倫理委員會(huì)明確的批準(zhǔn)。第五章知情同意的過(guò)程一、原則有行為能力的人作為受試者參加醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的。雖然征詢家庭成員或社區(qū)領(lǐng)導(dǎo)人的意見(jiàn)可能是合適的，但除非有行為能力的受試本人自由表達(dá)同意，否則他/她不可以被征召參加醫(yī)學(xué)研究（赫爾辛基宣言2013年，第22條）。在確保潛在的受試者理解信息之后，醫(yī)生或另一個(gè)具備合適資質(zhì)的人必須獲得潛在受試者自由給出的知情同意，最好是書面同意（赫爾辛基宣言2013年，第24條）。對(duì)于一個(gè)無(wú)行為能力的潛在受試者，醫(yī)生必須從合法授權(quán)的代表那里征得知情同意（赫爾辛基宣言2013年，第27條）。當(dāng)一個(gè)無(wú)行為能力的潛在受試者能夠贊同參與研究的決定時(shí)，除了獲得合法授權(quán)代表的同意外，醫(yī)生必須獲得潛在受試者的這種贊同。潛在受試者的不同意應(yīng)該得到尊重（赫爾辛基宣言2013年，第28條）。對(duì)于使用可識(shí)別身份的人體材料或數(shù)據(jù)進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究，醫(yī)生必須按正規(guī)程序征得受試者對(duì)于采集、分析、存儲(chǔ)和/或再使用材料或數(shù)據(jù)的同意。在獲得參與這類研究的同意已不可能或不現(xiàn)實(shí)，或會(huì)給研究的有效性帶來(lái)威脅的情況下，只有經(jīng)過(guò)研究倫理委員會(huì)的考慮和批準(zhǔn)后，研究才可進(jìn)行（赫爾辛基宣言2013年，第25條）。受試者在身體或精神上不能給予同意，例如無(wú)意識(shí)的病人，那么僅當(dāng)使這些受試者不能給出知情同意的身體或精神上的病情是研究人群必須具備的特征時(shí)，涉及這類受試者的研究才可進(jìn)行。在這種情況下，醫(yī)生應(yīng)該從法律授權(quán)代表那里征得知情同意。如果沒(méi)有這樣的代表，并且該研究不能被推遲，研究可以在沒(méi)有獲得知情同意的情況下進(jìn)行；這樣做的前提是，在研究方案中已經(jīng)說(shuō)明需要納入不能給予知情同意的病情的受試者參與研究的特殊理由，且該研究已被研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。應(yīng)盡快從受試者或法律授權(quán)代表那里征得繼續(xù)參與這項(xiàng)研究的同意（赫爾辛基宣言2013年，第29條）。二、審查要點(diǎn)1.基本規(guī)則所有的人體生物醫(yī)學(xué)研究，研究者必須獲得受試者自愿做出的知情同意。受試者不能給予知情同意的情況下，必須獲得其法定代理人的許可。免除知情同意被認(rèn)為是不尋常的和例外的，在任何情況下都必須經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2.個(gè)體的知情同意2.1規(guī)則知情同意是一項(xiàng)參加研究的決定，是由具有能力的個(gè)體獲取必要的信息后做出的；其充分理解這些信息；并且經(jīng)過(guò)考慮后，在沒(méi)有受到強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響下做出的決定。獲取知情同意是一個(gè)過(guò)程，開(kāi)始于和一個(gè)可能的受試對(duì)象的初次接觸，并繼續(xù)貫穿于研究的整個(gè)過(guò)程。研究者向受試對(duì)象告知信息，重復(fù)和解釋，回答他們提出的問(wèn)題，并保證每個(gè)人理解每項(xiàng)程序；必須給予每個(gè)人足夠的時(shí)間以做出決定，包括同家族或其他人商量的時(shí)間；研究者獲取他們的知情同意；并在這個(gè)過(guò)程中表現(xiàn)出對(duì)受試者的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。研究者應(yīng)為知情同意過(guò)程留有充分的時(shí)間和精力。2.2過(guò)程語(yǔ)言與文字表達(dá)采用受試者能夠理解的語(yǔ)言。文字表達(dá)適合個(gè)體受試者的理解能力，如安慰劑或隨機(jī)化科學(xué)概念的表達(dá)。理解研究者經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，能保證受試對(duì)象充分地理解這些信息。知情同意的場(chǎng)所應(yīng)避免干擾，有助于受試者理解研究信息。知情同意書應(yīng)有鼓勵(lì)受試者提問(wèn)以及對(duì)研究者回答評(píng)價(jià)的文字表達(dá)。知情同意書應(yīng)鼓勵(lì)受試者與親屬朋友商量，鼓勵(lì)受試者經(jīng)過(guò)充分的時(shí)間考慮后再做決定。知情同意書應(yīng)留有研究人員的聯(lián)系電話，方便隨時(shí)回答受試者的提問(wèn)。如果研究具有重大風(fēng)險(xiǎn)，而受試者的理解可能有困難，可以建議使用試聽(tīng)資料和小冊(cè)子幫助理解，或要求使用一個(gè)口頭的或書面的測(cè)驗(yàn)來(lái)判斷受試者是否充分理解了這些信息，或委派代表見(jiàn)證研究者與受試者之間的信息交流，并判斷受試者的理解程度。知情同意的文件受試者自愿參加研究的意愿必須有簽署姓名和日期的書面知情同意文件加以證明。對(duì)于無(wú)行為能力者，法定監(jiān)護(hù)人或經(jīng)正式授權(quán)的代表應(yīng)簽署知情同意書。免除知情同意以及免除知情同意書簽字必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究者與受試者應(yīng)各保存一份知情同意書。3.重新獲得知情同意研究的條件或程序發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化時(shí)。得到了可能影響受試者繼續(xù)參加研究意愿的新信息，例如：從該研究或其他途徑發(fā)現(xiàn)了有關(guān)試驗(yàn)產(chǎn)品非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響到研究的風(fēng)險(xiǎn)/受益比。替代產(chǎn)品的新信息。臨床試驗(yàn)中出于研究目的使用受試者的生物材料（包括遺傳物質(zhì)）的知情同意如果受試者的生物標(biāo)本用于另一項(xiàng)非臨床試驗(yàn)所需的基礎(chǔ)研究，知情同意書應(yīng)包括單獨(dú)的一個(gè)章節(jié)。研究者應(yīng)請(qǐng)求受試者對(duì)此給予“單獨(dú)的同意”。如果受試者的生物標(biāo)本是用于本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，則不必請(qǐng)求受試者給予“單獨(dú)的同意”。三、免除知情同意1.利用以往臨床診療中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究符合以下全部條件，倫理委員會(huì)可以部分或全部免除知情同意：研究造成的風(fēng)險(xiǎn)極小，病人的權(quán)利或利益不會(huì)受到侵犯。受試者的隱私和機(jī)密或匿名得到保證。研究的設(shè)計(jì)是回答一個(gè)重要的問(wèn)題。若規(guī)定需獲取知情同意，研究將無(wú)法進(jìn)行（病人/受試者拒絕或不同意參加研究，不是研究無(wú)法實(shí)施、免除知情同意的理由）。只要有可能，應(yīng)在研究后的適當(dāng)時(shí)候向受試者提供適當(dāng)?shù)挠嘘P(guān)信息。病人有權(quán)知道他們的病歷或標(biāo)本可能用于研究。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以通知所有新來(lái)病人，他們的病歷檔案可能會(huì)因研究目的被利用，給予患者同意或拒絕這種利用的機(jī)會(huì)。2.利用以往研究中獲得的醫(yī)療記錄和生物標(biāo)本的研究以往研究已獲得受試者的書面同意，準(zhǔn)許其他的研究項(xiàng)目使用其病歷或標(biāo)本。本次研究符合原知情同意的許可條件。受試者的隱私和身份信息的保密得到保證。病歷或標(biāo)本中是否含有個(gè)人標(biāo)識(shí)符，或能被聯(lián)系到此類標(biāo)識(shí)符以及通過(guò)誰(shuí)聯(lián)系。在最初的知情同意過(guò)程中最好能夠預(yù)見(jiàn)將來(lái)利用這些病歷或標(biāo)本用于研究的計(jì)劃（這在某種程度上是可行的），并與可能的受試對(duì)象討論，如有必要，請(qǐng)求其同意：將來(lái)是否肯定有或可能有二次利用，如有，這樣的二次利用是否局限于原知情同意的研究類型。在什么情況下要求研究者和受試者聯(lián)系，為二次利用尋求再次授權(quán)。研究者銷毀或去除病歷或標(biāo)本上個(gè)人標(biāo)識(shí)符的計(jì)劃。受試者有對(duì)生物標(biāo)本、或病歷、或他們認(rèn)為特別敏感的部分（如照片、錄像帶或錄音磁帶）要求進(jìn)行銷毀或匿名的權(quán)利。四、免除知情同意書簽字以下兩種情況，倫理委員會(huì)可以批準(zhǔn)免除簽署知情同意書。當(dāng)一份簽了字的知情同意書對(duì)受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{，聯(lián)系受試者真實(shí)身份和研究的唯一記錄是知情同意文件，并且主要風(fēng)險(xiǎn)就來(lái)自于受試者身份或個(gè)人隱私的泄漏。在這種情況下，應(yīng)該遵循每一位受試者本人的意愿是否簽署書面知情同意文件。對(duì)于批準(zhǔn)免除簽署書面知情同意文件的研究項(xiàng)目，倫理委員會(huì)可以要求研究者向受試者提供書面告知信息。五、緊急情況下無(wú)法獲得知情同意的研究1.定義研究應(yīng)同時(shí)滿足以下條件：處于危及生命的緊急狀況，需要在發(fā)病后很快進(jìn)行干預(yù)。在該緊急情況下，大部分病人無(wú)法給予知情同意，且沒(méi)有時(shí)間找到合法代表人。缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物或干預(yù)有望拯救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛。2.倫理的考量方案根據(jù)目前的科學(xué)證據(jù)，制定了必須給予試驗(yàn)干預(yù)的治療窗；該治療窗包括了一個(gè)合適的聯(lián)系合法代表人的時(shí)間段。研究者承諾在開(kāi)始研究之前，在治療窗的分段時(shí)間內(nèi)，盡力聯(lián)系患者的合法代表人，并有證明努力嘗試聯(lián)系的文件記錄。一旦病人的狀態(tài)許可，或找到其合法代表人，應(yīng)告知所有相關(guān)信息，并盡可能早地獲得其反對(duì)或繼續(xù)參加研究的意見(jiàn)。研究得到所在社會(huì)的支持。3.法律、規(guī)范與指南《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條：在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條：醫(yī)師進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療，應(yīng)當(dāng)經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)并征得患者本人或者其家屬同意?！秷?zhí)業(yè)醫(yī)師法》第三十七條：醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動(dòng)中，違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級(jí)以上人民政府衛(wèi)生行政部門給予警告或者責(zé)令暫停六個(gè)月以上一年以下執(zhí)業(yè)活動(dòng)；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷其醫(yī)師執(zhí)業(yè)證書；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任：……（八）未經(jīng)患者或者其家屬同意，對(duì)患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療的。CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》第六條：急診條件下，在未獲得受試者同意前就打算開(kāi)始的研究，……如果沒(méi)有所在社會(huì)有力的支持，研究不應(yīng)進(jìn)行。第六章受試者的醫(yī)療和保護(hù)一、原則促進(jìn)和維護(hù)病人的健康，包括那些參與醫(yī)學(xué)研究的人的健康是醫(yī)生的義務(wù)。醫(yī)生應(yīng)奉獻(xiàn)其知識(shí)和良知以履行這一義務(wù)（赫爾辛基宣言2013年，第3條）。醫(yī)生只有在以下條件下可以把醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療結(jié)合起來(lái)：研究的潛在預(yù)防、診斷或治療的價(jià)值可證明此研究正當(dāng)，而且醫(yī)生有很好的理由相信，參加這項(xiàng)研究不會(huì)給作為研究受試病人的健康帶來(lái)不良影響（赫爾辛基宣言2013年，第31條）。方案應(yīng)該包括下列信息：……對(duì)那些由于參加研究而遭受傷害的受試者提供的治療和/或補(bǔ)償（赫爾辛基宣言2013年，第14條）。方案應(yīng)該說(shuō)明，在研究結(jié)束后如何為研究受試者提供本研究確定為有益的干預(yù)措施或其他相應(yīng)的治療受益（赫爾辛基宣言2013年，第14條）。在治療病人的過(guò)程中，當(dāng)不存在經(jīng)過(guò)證明的干預(yù)措施或這些干預(yù)措施無(wú)效時(shí)，如果根據(jù)醫(yī)生的判斷，一項(xiàng)未經(jīng)證明的干預(yù)措施有挽救生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專家的建議后，獲得病人或其合法授權(quán)代表的知情同意，可以使用這種未被證明的干預(yù)?？赡軙r(shí)，應(yīng)該對(duì)該項(xiàng)干預(yù)進(jìn)行研究，旨在評(píng)價(jià)其安全性和有效性。在任何情況下，新的信息都應(yīng)該被記錄下來(lái)，并且在適當(dāng)時(shí)候使其公開(kāi)可及（赫爾辛基宣言2013年，第35條）。二、審查要點(diǎn)1.研究受試者的醫(yī)療與保護(hù)研究者具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，能勝任所承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。研究干預(yù)研究有充分的依據(jù)，具有潛在的預(yù)防、診斷或治療價(jià)值，而且有充分的理由相信研究對(duì)受試者的健康不會(huì)造成不良影響。對(duì)照干預(yù)一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對(duì)照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù)。安慰劑或不予治療的對(duì)照，應(yīng)符合第一章“三、臨床研究中對(duì)照的選擇”所提出的標(biāo)準(zhǔn)。如果研究剝奪了受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，這樣的研究顯然是不道德的。其他適當(dāng)?shù)尼t(yī)療和保護(hù)措施受試者自愿退出研究或提前中止研究時(shí)擬采取的措施恰當(dāng)。在研究過(guò)程中，為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療保健。為受試者提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療監(jiān)測(cè)、心理與社會(huì)支持。2.發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者的治療與補(bǔ)償2.1規(guī)則受試者因參加研究而受到傷害，應(yīng)保證其有權(quán)獲得對(duì)這類傷害的免費(fèi)醫(yī)療，以及經(jīng)濟(jì)或其他補(bǔ)助，作為對(duì)于造成的任何損失、殘疾或障礙的公正補(bǔ)償。如果由于參加研究而死亡，他們的受贍養(yǎng)人有權(quán)得到補(bǔ)償。受試者決不能被要求放棄獲得補(bǔ)償?shù)臋?quán)力。我國(guó)GCP規(guī)定倫理委員會(huì)應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：…..受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施（第12條）。研究者或其指定的代表必須向受試者說(shuō)明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況：…..如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者有權(quán)獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償（第14條）。申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，由醫(yī)療事故所致者除外（第43條）。2.2公正的補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療可獲得補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療的傷害類型，包括（但不限于）：完全為實(shí)現(xiàn)研究目的而執(zhí)行研究程序或干預(yù)措施造成的傷害，受試者有無(wú)可爭(zhēng)議的免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償?shù)臋?quán)利。非預(yù)期的或不可預(yù)見(jiàn)的不良反應(yīng)，必須被假定為是可獲得免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償?shù)?。藥物試?yàn)早期階段（I期試驗(yàn)和II期試驗(yàn)的早期），一般認(rèn)為研究藥物沒(méi)有把握會(huì)給個(gè)體受試者提供直接受益的前景；因此，作為這種研究的受試者受到傷害或殘疾，通常應(yīng)得到補(bǔ)償。受試者的死亡或殘疾是參加研究的直接后果，其受贍養(yǎng)人有獲得物質(zhì)和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)臋?quán)利?？梢圆唤o予補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療的傷害類型：研究性治療、診斷或預(yù)防干預(yù)措施的預(yù)期不良反應(yīng)，與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐中公認(rèn)的干預(yù)措施有關(guān)的不良反應(yīng)種類相同（以陽(yáng)性對(duì)照藥物的說(shuō)明書為準(zhǔn)），并且在知情同意書中告知此類不良反應(yīng)將不予補(bǔ)償或免費(fèi)醫(yī)療。2.3知情同意知情同意告知倫理委員會(huì)的審查決定：哪些傷害將獲得補(bǔ)償和免費(fèi)醫(yī)療，哪些傷害將不能得到補(bǔ)償。受試者決不能被要求放棄他們獲得賠償?shù)臋?quán)利，知情同意書不能暗示受試者可能放棄他們?yōu)閾p失、殘疾或障礙尋求賠償權(quán)利的文字。受試者決不能被要求必須指出研究者的疏忽或缺乏比較好的技能才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償，知情同意書不應(yīng)包含如果發(fā)生意外傷害研究者將免于責(zé)任的文字。受試者應(yīng)被告知他們將不需要提出訴訟以得到他們因傷害而有權(quán)獲得的免費(fèi)醫(yī)療或補(bǔ)償。受試者應(yīng)被告知負(fù)責(zé)對(duì)研究傷害提供醫(yī)療的機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)賠償?shù)慕M織。2.4申辦者的責(zé)任應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。研究申辦方非企業(yè)，研究者同時(shí)承擔(dān)申辦方的責(zé)任時(shí)，則研究者/研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)承保或賠償。2.5保險(xiǎn)申辦者為臨床研究受試者購(gòu)買的保險(xiǎn)，分擔(dān)了申辦者的賠償風(fēng)險(xiǎn)，但并不降低臨床研究受試者風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率。為受試者購(gòu)買了保險(xiǎn)，不能因此免除申辦者的責(zé)任。當(dāng)試驗(yàn)相關(guān)的損害不屬于保險(xiǎn)賠付范圍，申辦方應(yīng)提供免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償。不能免除申辦者向保險(xiǎn)公司索賠的責(zé)任。不能免除申辦者先性賠付的責(zé)任。倫理委員會(huì)應(yīng)審核保險(xiǎn)是否涵蓋本項(xiàng)臨床研究的受試者，損害賠償?shù)姆秶约氨ｋU(xiǎn)公司的免責(zé)條款。倫理委員會(huì)應(yīng)關(guān)注保險(xiǎn)是否涵蓋研究者執(zhí)行臨床試驗(yàn)過(guò)程中的職業(yè)性疏忽。申辦者應(yīng)尋求無(wú)需過(guò)錯(cuò)舉證的研究保險(xiǎn)。3.研究結(jié)束后的治療安排具備有效的常規(guī)治療方法常規(guī)治療的安排：方案應(yīng)說(shuō)明提供方式、負(fù)責(zé)支付費(fèi)用的個(gè)人或組織，以及提供多長(zhǎng)時(shí)間。研究后的常規(guī)治療安排，也可以不免費(fèi)，但應(yīng)告知受試者繼續(xù)醫(yī)療的途徑?？梢灾斡募毙约膊?，研究結(jié)束時(shí)沒(méi)有痊愈：可與申辦者商議，免費(fèi)提供受試者標(biāo)準(zhǔn)治療，直至疾病痊愈。這體現(xiàn)了受試者參加研究的受益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡。沒(méi)有被證明有效的干預(yù)措施，或受試者對(duì)已有的干預(yù)措施無(wú)效。受試者參加臨床試驗(yàn)后，研究者和專家都認(rèn)為，研究干預(yù)措施可能有益；研究結(jié)束后，疾病還需要繼續(xù)治療，能夠繼續(xù)給予研究干預(yù)措施嗎？根據(jù)赫爾辛基宣言，研究結(jié)束后，受試者可以獲得經(jīng)研究確定為有益的干預(yù)措施。根據(jù)我國(guó)藥品管理法，試驗(yàn)藥物在獲準(zhǔn)上市前不能用于臨床醫(yī)療。在這種情況下，如何既符合倫理準(zhǔn)則，又符合法律法規(guī)？應(yīng)針對(duì)沒(méi)有被證明有效的干預(yù)措施，或受試者對(duì)已有的干預(yù)措施無(wú)效，而研究干預(yù)可能有效的情況，設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，與為上市注冊(cè)而進(jìn)行臨床試驗(yàn)一起，申請(qǐng)CFDA臨床研究批件，并獲得批準(zhǔn)。在為上市注冊(cè)的臨床研究結(jié)束后，確認(rèn)受試者滿足以下條件：沒(méi)有被證明有效的干預(yù)措施，或已有的干預(yù)措施無(wú)效，研究者和專家都認(rèn)為，研究干預(yù)措施可能有益，并得到患者或法定代理人的知情同意。在這種情況下，可進(jìn)入第2項(xiàng)研究，繼續(xù)為此類受試者提供研究干預(yù)措施，評(píng)估其安全性和有效性。三、急診緊急醫(yī)療，出于同情使用研究性治療1.定義急診緊急醫(yī)療情況是指生命垂?；驀?yán)重傷害的情況。生命垂危是指死亡可能性很大的疾病或疾病狀況，除非該疾病進(jìn)程得以中斷。嚴(yán)重傷害是指可能導(dǎo)致重大不可逆性改變的疾病或疾病狀況，包括失明、肢體缺失、手腳缺失、失聰、偏癱或中風(fēng)。2.規(guī)則急診緊急醫(yī)療情況下，出于同情或人道主義使用研究性治療應(yīng)像研究一樣事先獲得倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)。3.未獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的特殊情況特殊情況下，如果滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，并且獲得受試者或其法定代理人的知情同意，醫(yī)生可以在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)前出于同情使用研究性治療：一個(gè)病人處于生命垂?；驀?yán)重傷害的狀況，需要緊急醫(yī)療。有證據(jù)證明該研究性治療可能有效。并且沒(méi)有其他可利用的被認(rèn)為是同樣有效或更有效的療法。出于同情使用研究性治療的合理性的報(bào)告與證明醫(yī)生必須在一星期之內(nèi)，書面向倫理委員會(huì)報(bào)告病例的詳細(xì)情況和所采取行動(dòng)的合理性。并且有獨(dú)立的醫(yī)療專業(yè)人員向倫理委員會(huì)書面證實(shí)，根據(jù)上述三條特定的標(biāo)準(zhǔn)，診治醫(yī)生使用研究性治療的判斷是合理的。倫理委員會(huì)對(duì)出于同情使用研究性治療合理性報(bào)告的審查，以確認(rèn)該研究性治療是否符合急診緊急醫(yī)療出于同情使用研究性治療的規(guī)則。如果該研究性治療沒(méi)有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，應(yīng)告知研究者，這個(gè)病人的數(shù)據(jù)不可用作研究數(shù)據(jù)，以后的類似研究性治療的使用，需要獲得倫理委員會(huì)的事先審查和批準(zhǔn)。第七章隱私和保密一、原則必須采取各種預(yù)防措施以保護(hù)研究受試者的隱私，必須對(duì)他們的個(gè)人信息給予保密，以及必須將研究對(duì)他們身體、精神和社會(huì)完整性的影響最小化（赫爾辛基宣言2013年，第23條）。二、審查要點(diǎn)1.基本規(guī)則研究者必須采取安全措施，保護(hù)受試者的隱私和個(gè)人信息的機(jī)密。受試者應(yīng)被告知，研究者保守機(jī)密的能力受到法律和其他規(guī)定的限制，以及機(jī)密泄露的可能后果。2.研究者和受試者之間的機(jī)密2.1研究者的責(zé)任研究者必須保護(hù)受試者的隱私和個(gè)人信息的機(jī)密，必要時(shí)，安全性措施包括（但不限于）：數(shù)據(jù)報(bào)告時(shí)隱藏可識(shí)別受試者身份的信息。限制接觸和使用這些信息的權(quán)限。數(shù)據(jù)匿名。2.2知情告知所采取的保守機(jī)密的防范措施。應(yīng)該告知受試者，由于法律和其他的原因，研究者嚴(yán)格保守機(jī)密的能力是有限制的，例如：研究者有責(zé)任向有關(guān)機(jī)構(gòu)報(bào)告某些傳染病。食品藥品監(jiān)督管理部門有權(quán)視查臨床試驗(yàn)記錄。申辦者派出的臨床試驗(yàn)監(jiān)查員、稽查員可以要求訪問(wèn)研究數(shù)據(jù)。倫理委員會(huì)可以要求訪問(wèn)研究數(shù)據(jù)。應(yīng)該告知受試者，泄漏機(jī)密可能產(chǎn)生的不良后果。2.3HIV/AIDS藥品和疫苗的臨床試驗(yàn)參加HIV/AIDS藥品和疫苗試驗(yàn)可使受試者受到嚴(yán)重的社會(huì)歧視或傷害的風(fēng)險(xiǎn)，這類風(fēng)險(xiǎn)與藥品、疫苗的不良醫(yī)學(xué)后果一樣值得考慮。必須努力減少風(fēng)險(xiǎn)的可能并減輕其嚴(yán)重后果。向參加HIV/AIDS疫苗試驗(yàn)的健康受試者提供文件證明他們參加了疫苗試驗(yàn)，他們的艾滋病病毒或血清抗體陽(yáng)性是由于接種疫苗而不是自然感染所致。3.醫(yī)生和病人之間的機(jī)密3.1醫(yī)生的責(zé)任負(fù)責(zé)病人診治的臨床主管醫(yī)生有責(zé)任嚴(yán)格保守病人信息的秘密，僅僅公開(kāi)給：有合法權(quán)利得到這些信息的人，如與執(zhí)行診療任務(wù)有關(guān)的其他主治醫(yī)師、護(hù)士、或其他衛(wèi)生保健工作人員等。臨床主管醫(yī)生不應(yīng)將任何可識(shí)別病人身份的信息公開(kāi)給研究者，除非同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件：獲得病人的同意。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)這類公開(kāi)行為。3.2利用醫(yī)療病歷記錄的研究醫(yī)生和其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員在病歷或其他檔案中記錄了他們的觀察和干預(yù)措施的詳細(xì)信息。流行病學(xué)研究可能經(jīng)常利用這些記錄。這類研究通常難以獲得每位可識(shí)別身份病人的知情同意；當(dāng)研究符合本指南第五章有關(guān)免除知情同意的規(guī)則，并有保守機(jī)密的安全措施，倫理委員會(huì)可以免除知情同意額要求。對(duì)于臨床醫(yī)療病歷的研究，應(yīng)在最初的知情同意時(shí)預(yù)見(jiàn)到將來(lái)的研究計(jì)劃，并請(qǐng)求同意。例如，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以通知所有新來(lái)病人，他們的病歷檔案可能會(huì)因研究目的被利用，給予患者同意或拒絕這種利用的機(jī)會(huì)。三、遺傳學(xué)研究的保密問(wèn)題1.利用可識(shí)別受試者身份的生物標(biāo)本，進(jìn)行已知臨床或預(yù)后價(jià)值的遺傳學(xué)研究必須獲得受試者的知情同意，或法定代理人的同意。如果符合免除知情同意的條件并得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，必須使生物標(biāo)本完全的匿名并脫離有關(guān)聯(lián)系，以保證從該研究不會(huì)得到有關(guān)具體個(gè)人的信息、或反饋給他們。2.生物標(biāo)本不是完全匿名，并且預(yù)料到可能有正當(dāng)?shù)呐R床或研究的理由，需要將遺傳學(xué)研究的結(jié)果和受試者相關(guān)聯(lián)研究者應(yīng)向受試者保證，受試者的身份將通過(guò)生物標(biāo)本的安全編碼、限制訪問(wèn)數(shù)據(jù)庫(kù)而得到保護(hù)。向受試者解釋這些過(guò)程。出于醫(yī)學(xué)的、或者研究的理由，要將遺傳試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告給受試者或受試者的醫(yī)生時(shí)，受試者應(yīng)該被告知將要發(fā)生這種公開(kāi)以及試驗(yàn)標(biāo)本將被清楚的標(biāo)記。未經(jīng)受試者同意，研究者不得將診斷性遺傳學(xué)研究結(jié)果公開(kāi)給受試者的親屬。研究方案應(yīng)說(shuō)明：沒(méi)有受試者同意情況下防止將結(jié)果公開(kāi)的措施。上述措施應(yīng)在知情同意過(guò)程中清楚地加以解釋。第八章涉及弱勢(shì)群體的研究一、原則醫(yī)學(xué)研究必須遵守的倫理標(biāo)準(zhǔn)是，促進(jìn)對(duì)人類受試者的尊重并保護(hù)他們的健康和權(quán)利。有些研究人群尤其脆弱，需要特別的保護(hù)。弱勢(shì)人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群，以及那些容易受到脅迫或受到不正當(dāng)影響的人群（赫爾辛基宣言2013年，第9條）。涉及處于不利地位或弱勢(shì)的人群或社區(qū)的醫(yī)學(xué)研究，僅當(dāng)該項(xiàng)研究是針對(duì)該人群或社區(qū)的健康需要和優(yōu)先事項(xiàng)，且該人群或社區(qū)有合理的可能從研究結(jié)果中獲益時(shí)，方能認(rèn)為這項(xiàng)研究是正當(dāng)?shù)模ê諣栃粱?013年，第17條）。對(duì)于一個(gè)無(wú)行為能力的潛在受試者，….不可將這些人包含在對(duì)他們不可能受益的研究?jī)?nèi)，除非這項(xiàng)研究意在促進(jìn)這些潛在受試者所代表的人群的健康；該研究不能在有行為能力的人身上進(jìn)行；以及該研究只包含最低程度的風(fēng)險(xiǎn)和最低程度的負(fù)擔(dān)（赫爾辛基宣言2013年，第27條）。二、審查要點(diǎn)1.定義弱勢(shì)人群是指那些相對(duì)地（或絕對(duì)地）沒(méi)有能力維護(hù)自身利益的人。更正式地說(shuō)，他們沒(méi)有足夠的權(quán)力、智力、教育、財(cái)力、力量、或其他必需的屬性來(lái)保護(hù)他們的自身利益。通常被認(rèn)為弱勢(shì)的群體，是指那些能力或自由受到限制而無(wú)法給予同意或拒絕同意的人。無(wú)能力自主決定同意或拒絕的人群，如：兒童。因?yàn)榫裾系K而不能給予知情同意的人。可能受到強(qiáng)迫或不正當(dāng)影響的人群，如：等級(jí)群體中處于下級(jí)或從屬地位的成員，如：醫(yī)學(xué)生和護(hù)理專業(yè)學(xué)生，實(shí)驗(yàn)室的工作人員，制藥公司的雇員，部隊(duì)的士兵等。該人群同意的性質(zhì)需要謹(jǐn)慎考慮，因?yàn)樗麄兺庾栽竻⒓涌赡苁艿讲贿m當(dāng)?shù)赜绊懀ú徽摵侠砼c否）。老人通常被認(rèn)為是弱勢(shì)對(duì)的，他們可能處在公共福利機(jī)構(gòu)照料之下，或有不同程度的癡呆。接受生活福利費(fèi)或社會(huì)援助的人，貧民和失業(yè)者，急診室的病人，少數(shù)民族。無(wú)家可歸者，流浪漢，難民或被迫流離者，服刑人員，患不治之癥的病人，以及不熟悉現(xiàn)代醫(yī)療概念的社會(huì)成員。患有嚴(yán)重的、可能致殘或致命疾病者。2.選擇弱勢(shì)群體參加研究的理由與特殊保護(hù)措施涉及弱勢(shì)群體臨床研究的中心問(wèn)題是，該研究可能導(dǎo)致參加研究的負(fù)擔(dān)和利益分配不公平。邀請(qǐng)弱勢(shì)群體參加臨床研究需要特殊的理由，如果選擇他們，必須切實(shí)履行保護(hù)他們權(quán)利和健康的措施。臨床研究納入弱勢(shì)群體受試者，倫理委員會(huì)需要確信：若以非弱勢(shì)人群為受試對(duì)象，無(wú)法達(dá)到預(yù)期的研究目的。研究是為獲得該弱勢(shì)群體（或者是受試者本人，或弱勢(shì)人群中其他相同處境的成員）特有的或獨(dú)特的疾病、或其他健康問(wèn)題的改良的診斷、預(yù)防或治療的知識(shí)。作為研究成果的診斷、預(yù)防或治療產(chǎn)品成為可利用時(shí)，通常要保證能合理地用于受試者以及從中招募受試者的弱勢(shì)群體中的其他成員。不能提供與健康相關(guān)的直接受益前景的研究干預(yù)措施或治療程序，所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)超過(guò)對(duì)這類人常規(guī)體格檢查或心理學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)，除非倫理委員會(huì)批準(zhǔn)可以比這個(gè)水平的風(fēng)險(xiǎn)略有增加。當(dāng)可能的受試對(duì)象無(wú)能力、或因其他原因不能充分地給予知情同意時(shí)，他們的同意要由他們的法定監(jiān)護(hù)人或其他合法代表的許可做補(bǔ)充。一般來(lái)說(shuō)，臨床研究必須先研究弱勢(shì)程度較小的人群，再涉及弱勢(shì)程度較大的人群。三、涉及兒童的研究1.背景我國(guó)《民法通則》的規(guī)定：18周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力，可以獨(dú)立進(jìn)行民事活動(dòng)，是完全民事行為能力人。16周歲以上不滿18周歲的公民，以自己的勞動(dòng)收入為主要生活來(lái)源的，視為完全民事行為能力人。10周歲以上的未成年人是限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與他的年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)；其他民事活動(dòng)由他的法定代理人代理，或者征得他的法定代理人的同意。不滿10周歲的未成年人是無(wú)民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動(dòng)。未成年人不具有完全民事行為能力，屬于弱勢(shì)群體，邀請(qǐng)他們參加臨床試驗(yàn)，倫理審查需要考慮一些特殊問(wèn)題。2.研究的合理性研究?jī)和诩膊『蛢和貏e易感的狀態(tài)（如疫苗試驗(yàn)）以及既用于兒童又用于成人的藥品的臨床試驗(yàn)，兒童的參與是絕對(duì)必要的?，F(xiàn)在已經(jīng)普遍公認(rèn)，作為一般規(guī)律，任何可能適用于兒童的新的治療、診斷或預(yù)防產(chǎn)品在上市前，申辦者必須評(píng)價(jià)其對(duì)兒童的安全性和有效性。涉及兒童的臨床研究，研究者必須確保：以成人為受試對(duì)象，研究不能同樣好地進(jìn)行。研究的目的是獲得有關(guān)兒童健康需要的知識(shí)。每位兒童的父母或法定代理人給予了同意。已獲得每位兒童在其能力范圍所給予的同意。兒童拒絕參加、或拒絕繼續(xù)參加研究的意見(jiàn)將得到尊重。3.風(fēng)險(xiǎn)的特殊考量痛苦最小化和風(fēng)險(xiǎn)最小化的設(shè)計(jì)原則。不大于最小風(fēng)險(xiǎn)。大于最小風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體受試者有直接受益前景的研究：受試者的預(yù)期受益證明所涉及的風(fēng)險(xiǎn)是正當(dāng)?shù)?。研究風(fēng)險(xiǎn)和受益比至少與現(xiàn)有備選的干預(yù)措施相當(dāng)。大于最小風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體受試者沒(méi)有直接受益前景的研究：風(fēng)險(xiǎn)稍大于最小風(fēng)險(xiǎn)。研究干預(yù)措施對(duì)受試者的影響與他們實(shí)際的醫(yī)療狀態(tài)相當(dāng)。研究干預(yù)有望對(duì)受試者人群的疾病和身體狀態(tài)產(chǎn)生普遍性知識(shí)，該知識(shí)對(duì)于理解和改善受試者人群的疾病和身體狀態(tài)非常重要。4.兒童的贊同4.1贊同（同意參加研究的肯定意見(jiàn)）兒童和未成年人參加臨床試驗(yàn)應(yīng)該獲得其父母或法定代理人的知情同意，并在兒童發(fā)育和智力程度準(zhǔn)許范圍內(nèi)告知其研究情況，征求兒童的合作意愿。10周歲以上的兒童，應(yīng)獲得他們本人的同意。通常，還沒(méi)有達(dá)到法定知情同意年齡的兒童可以理解知情同意的含意，并能履行必要的程序；因此他們能夠有意識(shí)的同意充當(dāng)受試者。沒(méi)有表示反對(duì)，但是也沒(méi)有給予肯定性同意，不應(yīng)該被解釋為贊同。如果兒童受試者在研究期間成長(zhǎng)為能夠給予獨(dú)立的知情同意，應(yīng)該征求他們繼續(xù)參加研究的知情同意并尊重他們的決定。4.2有意識(shí)的反對(duì)/明確的反對(duì)定義：相當(dāng)多的兒童發(fā)育尚不成熟，不能表示有理解力的同意或贊成，但可以對(duì)所提議的治療程度表達(dá)一種“有意識(shí)的反對(duì)/明確的反對(duì)”，即不贊成或拒絕的表情。年紀(jì)較大兒童明確的反對(duì)與嬰兒的行為不同，嬰兒可能對(duì)幾乎所有刺激餓反應(yīng)都是啼哭或者退縮。較大兒童更有能力給予同意，應(yīng)該優(yōu)先與幼兒或嬰兒被選為受試者，除非對(duì)先入選年幼兒童的年齡有合理的科學(xué)依據(jù)。即使有父母的同意，兒童有意識(shí)的反對(duì)/明確的反對(duì)參加研究應(yīng)無(wú)例外地得到尊重。4.2.1如果兒童需要的治療在研究以外的條件下不能獲得，研究干預(yù)措施預(yù)示有治療效果，并且沒(méi)有令人滿意的替代療法，孩子有意識(shí)的反對(duì)/明確的反對(duì)的處理可分為以下2類情況：如果孩子非常年幼或發(fā)育不成熟，父母或者監(jiān)護(hù)人可以不顧孩子的反對(duì)。如果孩子年齡較大并且?guī)缀跄軌蚪o予獨(dú)立的知情同意，除應(yīng)獲得父母或監(jiān)護(hù)人的同意外，還應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。4.2.2患有可能致命疾病，研究干預(yù)有希望維持或延長(zhǎng)生命，而且沒(méi)有令人滿意的替代療法，孩子有意識(shí)的反對(duì)/明確的反對(duì)的處理原則：父母可以違背孩子的意愿，堅(jiān)持要求研究者繼續(xù)實(shí)施研究干預(yù)措施。獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。5.父母或監(jiān)護(hù)人的同意未成年人參加臨床研究，必須獲得其父母或監(jiān)護(hù)人的同意。未成年人的父母是未成年人的監(jiān)護(hù)人。未成年人的父母已經(jīng)死亡或者沒(méi)有監(jiān)護(hù)能力的，由下列人員中有監(jiān)護(hù)能力的人擔(dān)任監(jiān)護(hù)人：①祖父母、外祖父母；②兄、姐；③其他符合《民法通則》規(guī)定的人員。只需要獲得父母一方的同意的臨床試驗(yàn)：不大于最小風(fēng)險(xiǎn)?；虼笥谧钚★L(fēng)險(xiǎn)，但受試者有直接受益的前景。如果父母一方去世，或身份無(wú)法確認(rèn)，或無(wú)民事行為能力，或經(jīng)過(guò)合理的努力仍無(wú)法聯(lián)系，或者只有父母一方對(duì)未成年人的照顧和監(jiān)管負(fù)有法律責(zé)任，可以只獲得父母一方的知情同意。父母雙方必須同時(shí)給予知情同意的臨床試驗(yàn)：大于最小風(fēng)險(xiǎn)，并且受試者沒(méi)有直接受益前景的研究。6.父母或監(jiān)護(hù)人的參與為兒童參加研究做出許可的父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)有機(jī)會(huì)，在適當(dāng)?shù)某潭壬蠀⑴c觀察研究的進(jìn)行，以便能使孩子退出研究，如果父母或監(jiān)護(hù)人判定這樣做是從孩子的最大利益出發(fā)。7.心理學(xué)和醫(yī)學(xué)支持涉及兒童的研究應(yīng)在兒童和父母能夠獲得充分的醫(yī)學(xué)和心理上支持的情況下實(shí)施。作為對(duì)兒童的加強(qiáng)保護(hù)，研究者可以就關(guān)于孩子參加該研究的問(wèn)題獲得孩子的家庭醫(yī)師，兒科醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健工作者的建議如果研究明顯不同于常規(guī)治療，應(yīng)該邀請(qǐng)父母一方或雙方在場(chǎng)給孩子安慰，必要時(shí)，代表兒童與未成年人處理相關(guān)事宜。如果研究不準(zhǔn)許父母在場(chǎng)，應(yīng)該加以解釋，并且在知情同意書明確說(shuō)明。8.知情同意的特殊考量?jī)和鳛槭茉囌?，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。提供給兒童和未成年人受試者的知情告知信息，應(yīng)以符合他們年齡和理解水平的語(yǔ)言和文字表達(dá)解釋研究信息。10周歲以上的未成年人，必須獲得其參加研究的同意：如果其具備相應(yīng)的閱讀和理解能力，應(yīng)要求其簽署知情同意書。10周歲以下的兒童，如果能做出同意參加研究的決定時(shí)，也應(yīng)獲得其參加研究的同意。告知兒童的父母或監(jiān)護(hù)人，他們可以在什么程度上觀察研究的進(jìn)行，并可以從孩子的最大利益出發(fā)，決定孩子退出研究。9.涉及公共福利機(jī)構(gòu)的兒童和未成年人的研究公共福利機(jī)構(gòu)中的兒童沒(méi)有父母，或其父母在法律上無(wú)權(quán)給予同意，關(guān)于招募這些兒童進(jìn)行研究的合理性，倫理委員會(huì)在審查中應(yīng)尋求熟悉公共福利機(jī)構(gòu)兒童情況的獨(dú)立顧問(wèn)的意見(jiàn)。應(yīng)獲得法定監(jiān)護(hù)人的同意。公共福利機(jī)構(gòu)的工作人員，即使是合法監(jiān)護(hù)人，一般不被認(rèn)為是代理知情同意的合適人選。對(duì)已經(jīng)由法院指令由公共福利機(jī)構(gòu)托管的兒童