藥物流行病學及其研究方法課件

藥物流行病學及其研究方法胡明四川大學華西藥學院主要內(nèi)容藥物流行病學基本概念及方法藥物流行病學在藥物不良反應監(jiān)測中的應用藥物利用研究基本概念及方法藥物經(jīng)濟學基本研究方法藥物流行病學基本概念及研究方法藥理學(Pharmacology):研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務是評價藥物在人體內(nèi)的安全有效性。流行病學(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學。應用流行病學知識、方法和推理研究人群中藥物的應用及效果藥物流行病學(Porta&Hartzema，1987).藥物流行病學從臨床藥理學中借鑒了研究內(nèi)容從流行病學中借鑒了研究方法臨床醫(yī)學流行病學藥理學藥物流行病學藥物流行病學的產(chǎn)生和發(fā)展20世紀30年代以來,藥害事件頻發(fā)，使監(jiān)管當局認識到必須加強藥品安全性和療效評價20世紀中葉，反應停事件——流行病學研究方法被用來證明母體“反應?！苯佑|和海豹胎出生缺陷之間的因果關系臨床試驗的有限性——不能發(fā)現(xiàn)發(fā)生率極小或后遺性的不良反應20世紀70年代早期,波士頓大學藥物流行病學部門(Slone藥物流行病學部門)成立,運用以醫(yī)院為基礎、系統(tǒng)收集藥品接觸史的方法進行病例對照研究。1976年,“處方藥使用聯(lián)合委員會”(JointCommissiononPrescriptionDrugUse,JCPDU)成立,對藥物流行病學領域的狀況進行評價并提供未來發(fā)展的建議。1977年,第一個醫(yī)療補充數(shù)據(jù)庫——計算機聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療補助藥物分析與監(jiān)測系統(tǒng)(ComputerizedOnlineMedicaidAnalysisandSurveillanceSystem,COMPASS)開發(fā)使用,通過這一系統(tǒng)收集的許多數(shù)據(jù),被用來進行藥物流行病學的研究。1980年,英國藥物監(jiān)測研究部門(DrugSurveillanceResearchUnit,DSRU)即現(xiàn)在的藥物安全性研究權威部門(DrugSafetyResearchTrust,DSRT)成立,實施對行處方事件的監(jiān)控藥物流行病學的產(chǎn)生和發(fā)展藥物流行病學的研究內(nèi)容不良反應監(jiān)測→不良事件監(jiān)測藥物利用研究→研究有益的藥物效應藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價生命質(zhì)量評價藥物流行病學的主要應用主要用于上市后研究補充上市前研究中未獲得的信息確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率了解藥物對特殊的人群組的作用研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)不良反應，并用流行病學的方法加以驗證了解人群中藥物利用的情況衛(wèi)生經(jīng)濟學評價藥物流行病學已經(jīng)成為上市藥品監(jiān)督的科學基礎。一、常規(guī)資料生命統(tǒng)計資料人口資料死亡資料疾病資料提供線索評價藥效的重要指標在判斷藥物與不良反應因果關系中起重要作用是藥物流行病學研究的重要內(nèi)容二、專題調(diào)查有關機構收集的資料藥廠及藥商擁有的資料醫(yī)院的資料三、數(shù)據(jù)庫和計算機的應用多功能數(shù)據(jù)庫——如美國醫(yī)療補助計劃(Medicaid)的數(shù)據(jù)庫專用數(shù)據(jù)庫——世界衛(wèi)生組織(WHO)的藥物不良反應數(shù)據(jù)庫、美國FDA的藥物和生物制品不良反應情報系統(tǒng)等根據(jù)數(shù)據(jù)類型不同：事實數(shù)據(jù)型、文獻資料型、結(jié)合型計算機的應用保存原始資料；加工整理數(shù)據(jù)精確統(tǒng)計分析；提供智能化服務醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)由數(shù)個特定群體的某方面特征信息集合(一般表現(xiàn)為數(shù)據(jù)庫的形式)和計算機系統(tǒng)組成,該系統(tǒng)能夠保存和處理數(shù)據(jù)、信息和知識,解答實際問題。——藥物流行病學的未來在于記錄聯(lián)動類型：管理信息系統(tǒng)：用于經(jīng)常性地收集特定人群的醫(yī)療資料,支持管理決策。臨床信息系統(tǒng)：包含了門診和住院患者的治療記錄,主要為患者的臨床治療提供必要的信息。用途①嚴重藥物不良反應信號的初步分析;②前瞻性隊列研究;③病例對照研究;④藥物利用評價;⑤成本-效益分析和生命質(zhì)量評估現(xiàn)行的醫(yī)療記錄聯(lián)動系統(tǒng)牛津的記錄聯(lián)動系統(tǒng)Tayside的MEMO系統(tǒng)Saskatchewan系統(tǒng)PugetSound團體健康合作社藥物流行病學的研究方法流行病學研究方法二次研究——META分析一、描述性研究分類病例報告生態(tài)學研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應初次報道多來自醫(yī)生的病例報告

特點病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結(jié)論對藥物與ADR或DID（藥源性疾病）的聯(lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小橫斷面研究研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關事件的關系研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查藥物利用研究中的應用了解某人群藥物使用的特點，研究醫(yī)生處方習慣的藥物利用回顧研究等病例對照研究case-controlstudy，以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問，實驗室檢查或復查病史，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學上的關聯(lián)。在評估各種偏倚對研究結(jié)果的影響之后，借助病因推斷技術，推斷出某個或某些暴露因素是疾病的危險因素，而達到探索和檢驗疾病病因假說的目的。研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小

時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg2002）研究示意圖病例病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標準等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得例1：反應停與短肢畸形的病例對照研究服用反應停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9例2：口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關系的病例對照研究結(jié)果病例(MI)對照合計服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

1966-1969年Vincent紀念醫(yī)院收治7例15-22歲女青年陰道癌患者描述性流行病學提示存在分布差異——類型異常；時間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常這些分布的差異提示了線索——該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關例3母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌Herbs進行了病例對照研究選病例組：8例，均經(jīng)病理確診；選對照組：每個病人配4個對照，共32個對照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過5天的女青年。調(diào)查：設計幾十種有關因素，對病例組、對照組及其她們的母親進行了調(diào)查。研究結(jié)果作者認為母親妊娠早期開始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險性。OR=28.0根據(jù)這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴重性，美國FDA撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準書。

隊列研究Cohortstudy：隊列研究，是將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。不良反應研究中，追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯(lián)N目標人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YN時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料研究類型例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現(xiàn)場選擇8家北京市藥品不良反應(ADR)監(jiān)測信息服務網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關的原因死亡或提前出院的病人研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率研究結(jié)果——ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無顯著性差異（P>0.05）研究結(jié)果——ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有研究結(jié)果——用藥合理性評價研究結(jié)果——ADR的經(jīng)濟學評價概念三實驗性研究將人群隨機分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評價(2)預防措施效果的評價(3)驗證各類病因假說，進行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評價主要類型

臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預試驗臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多稱為治療性試驗應盡可能用盲法隨機分配治療措施分配的治療不依從，應當測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較流行病學新方法在藥物流行病學中的應用20世紀70年代開始，提出混合型研究設計巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudy）病例-隊列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）隨訪患病率研究（follow-upprevalencestudy）兩階段病例對照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉設計（case-crossoverstudy）等設計效率高、花費少、適用范圍廣，便于計算機處理和分析數(shù)據(jù)巢式病例對照研究nestedcase-controlstudy1973年美國流行病學家Mantel提出的綜合式病例對照研究設計，1982年正式提出巢式病例對照研究。又稱套疊式或嵌入式病例對照研究，隊列內(nèi)病例對照研究（case-controlstudynestedinacohort）概念：

以隊列中所有的病例作為病例組，再根據(jù)病例發(fā)病時間，在研究隊列的非病例中隨機匹配（按年齡、性別、住址、民族等）一個或多個對照，組成對照組。

可采用傳統(tǒng)的個體匹配病例對照研究的分析方法或比例危險回歸模型分析方法。

分類：前瞻性巢式病例對照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）回顧性巢式病例對照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）特點:在疾病診斷前收集暴露資料，選擇偏倚和信息偏倚較??；研究中的病例與對照來自于同一隊列，其可比性好；統(tǒng)計效率和檢驗效率高于傳統(tǒng)病例對照研究，可以計算發(fā)病率研究樣本量小于經(jīng)典的隊列研究，節(jié)約人力和物力；符合因果推斷的時間順序，論證強度高實施方法確定某一人群作為研究隊列收集隊列內(nèi)每個成員的相關信息和生物標本隨訪一段預定的時間確定隨訪期內(nèi)發(fā)生研究病例的全部病例組成病例組用危險集抽樣為每個病例抽取一定數(shù)量的對照組組成對照組抽取已收集到的兩組成員相關信息和生物標本做必要的化驗作統(tǒng)計分析，計算發(fā)病率、相對危險度，進行分層分析，條件Logistic回歸分析或Cox回歸分析得出結(jié)論例：一項環(huán)氧化酶選擇性和非選擇性抑制非甾體類抗炎藥與嚴重性冠心病關系的巢式病例對照研究——（Lancet2005;365:475–81）研究目的：比較羅非昔布和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來昔布發(fā)生嚴重冠心病的危險性研究隊列：美國加利福尼亞州KaiserPermanente醫(yī)療保健機構1999年1月1日到2001年12月31日期間使用環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑（塞來昔布或羅非昔布）或非選擇性（其他）非甾體類抗炎藥物治療一次以上的所有18-84歲的人為觀察隊列。排除腫瘤、腎衰、肝衰、嚴重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。隊列成員共39639人（男24430，女15209）。資料收集：收集所有觀察對象人口學、治療、死亡狀態(tài)、死因等資料隨訪發(fā)現(xiàn)嚴重心臟疾病患者：研究隊列中1999年至2001年期間共隨訪2302029人年，出現(xiàn)8199個病例用匹配的方法選擇對照：每個病例從隊列中選擇4個對照，按照年齡、性別和衛(wèi)生計劃區(qū)域（南或北）配對，排除了56例病例和1300例對照，最后符合標準的有8143例病例和31496個對照。表1服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險性病例對照粗OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）P與既往使用NSAIDs比較既往使用4658187201.001.00近來使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004當前使用塞來昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05羅非昔布（所有劑量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066羅非昔布≤25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21羅非昔布＞25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03調(diào)整年齡、性別、衛(wèi)生計劃區(qū)，心血管危險性得分，非心臟不良的治療，給藥時間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強的松治療。病例對照粗OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）P與塞來昔布比較塞來昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12近來使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015當前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016羅非昔布（所有劑量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015羅非昔布≤25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054羅非昔布＞25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015續(xù)表1服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險性調(diào)整年齡、性別、衛(wèi)生計劃區(qū)，心血管危險性得分，非心臟不良的治療，給藥時間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強的松治療。聯(lián)系強度的計算比值比（oddsratioOR）

OR=1無關聯(lián)

95%CL

比值比與關聯(lián)強度的關系比值比關聯(lián)的強度

0.9—1.01.0—1.1無

0.7—0.81.2—1.4弱

0.4—0.61.5—2.9中等

0.1—0.33.0—9.9強

<0.1>10很強

應用條件logistic回歸進行分析結(jié)果：羅非昔布(各劑量)對塞來昔布調(diào)整OR為1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下羅非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生對既往NSAID的OR為1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）研究結(jié)論：結(jié)果表明羅非昔布較塞來昔布增加嚴重性冠心病的危險，而萘普生沒有抗嚴重性冠心病的作用。

病例-病例研究

（case-onlystudy）探討不同臨床類型或具有某方面標志的病例與無標志的病例與危險因素之間的關系和相互作用，按病例對照研究的方式處理資料，以探討不同臨床類型的危險因素的差異或者這個生物學標志物與該疾病之間的關系和相互作用。由于研究對象均為患病的病例，不另外設未患病的對照組，直接采取對患病的兩個亞組比較，并按病例對照研究的方式處理資料。特點可免除選擇對照，特別是免除從對照組中去收集資料，尤其是收集生物標本的麻煩。

例:復方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用

研究目的:分析復方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用，在影響出血性和缺血性腦卒中之間的差異,進一步澄清復方口服避孕藥（COC）對腦卒中可能的危險。研究人群:在江蘇太倉、如東兩地收集110例女性腦卒中患者進行病例-病例對照研究表1單因素分析結(jié)果

因素OROR95%CIχ2PCOC3.031.27-7.297.67〈0.01BMI≥242.991.17-7.756.470.01Logistic回歸模型顯示:與高血壓、高血脂、糖尿病、生活緊張程度、口味偏咸等無關（P>0.05)。最后進入模型的變量是服用COC和BMI≥24服用COC與出血性腦卒中的聯(lián)系幾乎是缺血性腦卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.28-6.72，χ2=6.48，P=0.01）

因素腦卒中例數(shù)OROR95%CI趨勢檢驗出血性缺血性χ2P服用時間（月）不服用28331.001~871.350.38-4.8160~952.120.56-8.3711.56〈0.001180~18210.612.07-72.65與從未使用COC相比，COC發(fā)生出血性腦卒中的危險性較發(fā)生缺血性腦卒中大，隨著使用年限的增加有增大的趨勢，特別是使用15年以上時，這種趨勢就更為明顯（OR=10.61）。表2使用COC時間與婦女腦卒中的關系因素腦卒中例數(shù)OROR95%CI趨勢檢驗出血性缺血性χ2P停藥時間（月）不服用28331.001~1126.481.19-46.4760~1162.160.63-7.644.070.043180~1362.550.77-8.78表6停用COC時間與婦女腦卒中的關系

隨著

停用年限的增加有下降的趨勢，但停用15年以上時，這種不良反應還存在（OR=2以上）藥物流行病學可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運用多種流行病學研究方法確定藥物與不良反應的關系。

藥物流行病學設計原則明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；在研究設計過程中要始終堅持四項原則代表性可靠性可比性顯著性藥物流行病學研究中需注意的問題明確定義藥物暴露

對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。藥物流行病學研究中需注意的問題明確定義異常結(jié)局

疾病發(fā)生的時間要明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴重程度。藥物流行病學研究中需注意的問題注意控制混雜因素

藥物暴露與不良反應之間的關系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關系，因此藥物流行病學調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。藥物流行病學研究中需注意的問題正確使用統(tǒng)計分析方法

各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論。藥物流行病學研究中需注意的問題謹慎地解說研究結(jié)果

藥物流行病學研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。藥物流行病學在藥物不良反應監(jiān)測中的應用沒有真正“安全的”有生物活性的藥物，只有“安全的”醫(yī)生 －HaroldA.Kaminetzsky,1963——所有藥物都會產(chǎn)生不良反應。藥物流行病學永遠不會阻止不良反應的發(fā)生，它只能發(fā)現(xiàn)這些不良反應，從而訓練醫(yī)生，使他們能夠更好地開具處方?！幬锪餍胁W能夠使藥物不良反應對公共衛(wèi)生的影響降到最低。同時，它能夠使市場上已有藥物的使用更加合理，防止有效藥物的浪費。ADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology)自發(fā)報告系統(tǒng)作用：產(chǎn)生風險信號（尚未完全證明的藥品與不良反應相關的信息），在監(jiān)測A型和B型不良反應時尤為有效?？杀O(jiān)測藥物相互作用和其它問題，如藥品本身的缺陷等；能監(jiān)測所有上市藥物和所有患者的用藥。缺陷：很少用于不良反應發(fā)生率高和因果關系沒有明確跡象的研究；對C型不良反應不敏感；在判定因果關系方面不足；漏報和報告偏異較普遍；缺乏量的概念等。因此，自發(fā)報告不能測定藥物不良反應發(fā)生率，也不能評價不同藥物間的安全性。自發(fā)報告系統(tǒng)的質(zhì)量取決于以下因素報告率（如報告的病例數(shù)/百萬人口/年）報告分布，如醫(yī)生報告比例報告人特征，如普通醫(yī)生、專家、藥師病例報告的質(zhì)量地理分布特殊地區(qū)的報告率報告效率，即相關病例報告的比例，如未知或嚴重不良反應處方事件監(jiān)測（Prescription-eventmonitoring）非干預性觀察隊列研究，是通過醫(yī)生開具的處方來跟蹤患者的反應，該方法對于監(jiān)測新上市藥品在廣泛人群中的安全性比較適合在英國所有居民都有一位固定醫(yī)生，并且登記在冊。患者憑處方到藥店取藥，這些處方都會上交到藥品報銷管理部門?；颊叩氖讖?zhí)幏缴辖?-12個月內(nèi)，開處方的醫(yī)生就會收到綠表問卷，這些問卷再由專家審核，最后存入數(shù)據(jù)庫中。問卷包括患者性別、年齡、適應癥、治療開始和結(jié)束日期、治療期間或治療后的不良事件、終止治療的原因。暴露數(shù)據(jù)就是調(diào)配出去的處方，事件發(fā)生率可根據(jù)所有報告的事件推算出來。如果出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應等，醫(yī)生就應提供更多的信息。記錄鏈接(Record-linkage)記錄鏈接的概念始于1946年，其核心思想是每個人都會有生命記錄，這些記錄記載了生命期間的各種疾病治療時間。記錄鏈接就是將這些分散的治療記錄整合，與上市藥品進行對應研究。將開出的處方藥數(shù)據(jù)庫與住院病例進行對應聯(lián)接，以期監(jiān)測和發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應。藥物流行病學方法病例對照監(jiān)測對研究由藥物引發(fā)的罕見、特性紊亂的不良反應有用，尤其是不良反應發(fā)生時間沒有預見性時更有用。隊列隨訪研究經(jīng)常限用于發(fā)生率高且嚴重的疾病，如糖尿病、風濕性關節(jié)炎或癲癇?！幬锊涣挤磻愋椭蠥類型反應是藥物正常效果過大的結(jié)果。A類型反應比較常見，依賴于藥物劑量，可以預測，而且不十分嚴重。通常A類型反應的治療只要減少藥物用量即可。B類型反應是藥物的非正常效果，它不常見，不依賴于劑量，不可預測，而且可能更加嚴重。B類型反應可能由過敏反應或免疫反應引起，也可能是一些對藥物的特異反應，可能由遺傳易感性或其它機制引起。B類型反應是最難預測甚至檢測到的，它代表了藥物流行病學對于藥物不良反應的研究的焦點問題。隨著分子生物學技術的發(fā)展和其在藥物基因組學上的應用，在確定先前認為的體質(zhì)特異性藥物不良反應的基因基礎方面有了很大進展藥物流行病學的研究重心將放在哪些人群有發(fā)生藥物不良反應的危險，而不是藥物是否會引起不良反應。因此在藥物不良反應危機發(fā)生的早期，藥物不良反應的風險因素可被認識得更清楚，該藥物會在市場中重新定位，從而保護了有很好療效的藥品。藥物流行病學研究展望研究內(nèi)容日益拓展藥物經(jīng)濟學評價藥物對生命質(zhì)量影響的評價循證評價研究領域日趨縱深ADR監(jiān)測從群體水平深入到分子水平研究設計逐漸完善病例交叉設計病例-時間-對照設計研究手段不斷豐富藥物基因組學和藥物遺傳學的應用藥物流行病學研究在其它方面的作用管理的角度藥政部門的要求生產(chǎn)者希望盡快批準藥物上市回答藥政部門提出的問題幫助申請在其他國家的上市法律的角度對可能出現(xiàn)的藥品責任訴訟未雨綢繆市場的角度幫助占有和擴大市場增加知名度幫助上市藥物重新定位采用不同的結(jié)局，如生命質(zhì)量評價和經(jīng)濟學評價針對不同的病人，如老年人發(fā)現(xiàn)新的治療指征減少藥品標簽上的限制保護安全有效的藥品免遭不良反應的指控臨床檢驗假設的需要基于藥物結(jié)構產(chǎn)生的問題基于臨床前動物實驗或上市前人體研究提出的問題基于自發(fā)報告提出的問題需要更好地定量不良反應的頻率產(chǎn)生假設一是否需要取決于下述因素是全新的化學物同類藥物的安全性該藥物在同類藥品中的相對安全性藥物的配方治療的疾病，如病程、患病率、嚴重性、是否有替代療法藥物利用研究基本概念及方法藥物利用研究與藥物流行病學一種觀點——藥物利用研究屬于藥物流行病學研究范疇藥物利用研究結(jié)果可為藥物流行病學研究提供數(shù)據(jù)藥物利用

（Drugutilization）狹義：

WHO關于藥物利用的定義：專指藥物的開方、調(diào)配給藥、攝入。藥物在社會中的銷售、分配、處方和使用，特別強調(diào)這些活動所產(chǎn)生的醫(yī)學、社會和經(jīng)濟的結(jié)果。藥物利用的影響因素1、藥物因素2、疾病因素3、人的因素4、社會因素（1）藥物的有效性（2）藥物的安全性（3）藥物的經(jīng)濟性（4）藥物的便捷性（1）病人（2）醫(yī)生（3）藥師（1）社會生產(chǎn)力、經(jīng)濟基礎和意識形態(tài)（2）藥品方針、藥事管理體制、法規(guī)、制度和政策（3）社會交往、教育狀況、傳播媒介（4）有關利益機構或集團藥物利用研究

(DrugUtilizationStudy，DUS)

1、WHO的定義2、狹義的含義：藥物利用研究是對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，其研究重點是藥物利用所引起的醫(yī)療的、社會的和經(jīng)濟的后果，以及各種藥物和非藥物因素對藥物利用的影響。指對藥物處方、調(diào)制及其攝入的研究藥物利用研究的內(nèi)容用藥的效果——藥物預防、緩解或治療疾病或其癥狀、合并癥的效用藥的風險——藥物不良反應效果-風險比

不恰當處方或用藥可能降低療效，增加風險的程度醫(yī)療方面特定社會、經(jīng)濟制度下或特定團體用藥習慣、特點用藥趨勢

藥物濫用、依賴及其原因和趨勢藥物的不適當使用

藥物滿足社會需求的情況社會方面新產(chǎn)品開發(fā)利用前景分析藥物成本-效果比較：進口藥/國藥；新/老藥；藥療方案/非藥療方案

預算藥物和衛(wèi)生醫(yī)療保健費用在國家資源中的比例和分配經(jīng)濟方面藥物利用研究的意義1、提示藥物消費的基本狀況，了解藥物臨床應用的實際消費2、提示藥物應用的模式，確定藥物治療的安全性、有效性、經(jīng)濟性3、提示藥物消費分布與疾病譜關系，預測藥品需求，為制定藥物生產(chǎn)銷售計劃提供依據(jù)4、為政府制定、調(diào)整衛(wèi)生保健政策、法規(guī)提供客觀資料。藥物利用研究的方法（一）定量研究與定性研究（二）描述性研究、分析性研究與評價性研究（三）調(diào)查研究、文獻研究與實驗性研究（四）前瞻性研究、同步性研究與回顧性研究藥物利用研究的常見應用

（一）藥品供給與消費情況分析：1、研究目的分析某區(qū)域某時期，或不同區(qū)域不同時期用藥特點和用藥趨勢，描述用藥發(fā)展動態(tài)，供制藥企業(yè)、營銷部門、醫(yī)療單位參考。2、研究方法定量研究。多采用文獻研究方法。（1）確定研究范圍（區(qū)域、時間）（2）確定所研究藥品品種（3）按一段時間內(nèi)醫(yī)院購買或消耗藥品的金額或數(shù)量，或藥店、醫(yī)藥公司或藥廠銷售藥品的金額或數(shù)量大小順序排列。（4）對此數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理，分析用藥特點或用藥趨勢。3、資料來源醫(yī)院或藥店藥品的進出庫記錄；醫(yī)藥公司或藥廠藥品銷售記錄等。（二）用藥頻度分析1、研究目的分析某醫(yī)院某時期藥物的使用頻度，評價藥物在臨床應用中的地位和醫(yī)生用藥的合理性。2、研究方法限定日劑量法（DefinedDailyDose,DDD），處方日劑量法（PrescribedDailyDoses,PDD）限定日劑量（DDD）是某一特定藥物為治療主要適應證而設定的用于成人的平均日劑量。總DDD數(shù)（DDDs）表示按DDD計算，消費某藥物總量的總用藥人次，可通過藥物的總劑量除以相應DDD值求得。DDDs=全年消耗總劑量（g）/DDD（g）處方日劑量法（PDD）是以從有代表性的處方樣本中得到的處方平均日劑量為標準劑量單位，對用藥頻度進行估算。3、研究步驟（1）確定限定日劑量（DDD）值或處方日劑量（PDD）值。DDD值可參閱藥典或權威性藥學書籍，如《新編藥物學》中規(guī)定的治療藥物劑量，結(jié)合臨床實踐，與臨床醫(yī)師共同討論制定。（2）計算總DDD數(shù)（DDDs）。以藥品的總購入量（或總消耗量）除以相應的DDD值，求得該藥的DDDs，即用藥人次，或稱用藥頻度。（三）處方行為分析1、資料來源：醫(yī)院處方資料2、研究目的：（1）評價處方書寫規(guī)范性；（2）評價某一種藥物的使用合理性：藥品選擇、用藥劑量、用藥方法是否恰當，聯(lián)合用藥是否恰當；（3）描述某一類疾病的用藥情況及趨勢：3、研究方法文獻分析方法或藥物利用指數(shù)（DrugUtilizationIndex,DUI）方法。DUI法是采用DUI作為分析技術指標，衡量醫(yī)生使用某藥的日處方劑量，對醫(yī)生用藥的合理性進行分析的一種方法。DUI=總DDD數(shù)/總用藥天數(shù)其中總DDD數(shù)（DDDs）=藥物的總劑量/相應DDD值當DUI>1.0時，說明醫(yī)生的日處方劑量大于DDD；DUI<1.0時，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD。（四）藥物經(jīng)濟學研究資料來源：病案資料研究方法：CMA、CEA、CBA、CUA分析研究目的：（1）藥品評價——同類進口藥品與國產(chǎn)藥品、新藥與老藥的價格、療效、費用、不良反應比較；（2）藥物治療方案評價——不同用藥方案或非藥物治療方案的風險、效果、費用比較；（3）用藥方案改良——通過改變用藥次數(shù)、用藥時間等，評價改變后的藥物治療成本與效果，優(yōu)選用藥方案。（五）藥物不良反應監(jiān)測資料來源：病案資料，藥品不良反應監(jiān)察報告研究方法：（1）一般性全面監(jiān)測：對一定時間內(nèi)所有住院病人進行ADR的統(tǒng)計分析，描述各種藥品的ADR情況及發(fā)生率；（2）重點監(jiān)測：對某種特定藥物的ADR，或某種特定的ADR反應進行統(tǒng)計分析，描述不同藥物ADR發(fā)生的必然性和發(fā)生率。藥物經(jīng)濟學基本研究方法藥物經(jīng)濟學與藥物流行病學藥物流行病學家常常參與經(jīng)濟產(chǎn)出研究的設計、實施和分析藥物流行病學研究結(jié)果可為藥物經(jīng)濟學研究提供數(shù)據(jù)藥物經(jīng)濟學的概念藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）是對衛(wèi)生保健系統(tǒng)和社會的藥物治療成本和效果的描述與分析，是一門評定藥物治療成本的科學。藥物經(jīng)濟學研究是應用現(xiàn)代經(jīng)濟學的研究手段，結(jié)合流行病學、決策學、生物統(tǒng)計學等多學科的研究成果，全方位地確定、測量、比較分析不同藥物治療方案間、藥物治療方案和其他方案（如手術治療）以及不同醫(yī)療或社會服務項目（如社會養(yǎng)老和家庭病床等）的成本與結(jié)果（效益、效果及效用）。

藥物經(jīng)濟學研究的核心：利用有限的醫(yī)療資源，產(chǎn)生最大的經(jīng)濟和社會效益藥物經(jīng)濟學研究的內(nèi)容：（藥物治療）成本（cost）和（健康產(chǎn)出）結(jié)果（healthoutcome）藥物經(jīng)濟學研究的目的從全社會角度和整個人群的利益出發(fā)，研究如何合理選擇和利用藥物，使能夠以最低的治療成本，得到最好的醫(yī)療保健效果，使有限的衛(wèi)生資源以最高的經(jīng)濟效率實現(xiàn)人類最大的健康改善。藥物經(jīng)濟學研究的任務鑒別、測量和對比不同藥物治療方案以及藥物治療方案與其它治療方案以及不同醫(yī)療社會服務項目所產(chǎn)生的經(jīng)濟效果的相對比值，為合理用藥和衛(wèi)生防治科學化提供科學依據(jù)，為醫(yī)藥衛(wèi)生資源的分配和使用決策提供客觀依據(jù)。開展藥物經(jīng)濟學研究的必要性

（一）藥品費用迅速增加的壓力導致藥品價格過高的因素藥品市場結(jié)構不合理

藥物信息不均衡、不通暢

研究和開發(fā)費用較高

藥品供應分配渠道繁多

政府藥品價格管理法規(guī)不夠健全

藥品價格管理不力（二）醫(yī)療衛(wèi)生資源供需矛盾的壓力

藥品費用上升過快的原因人口老齡化加劇

藥品價格上升幅度過大衛(wèi)生保健水平提高醫(yī)療單位醫(yī)療開支補償機制不健全不正當?shù)乃幤反黉N活動

（三）對醫(yī)療保障制度改革的要求（四）臨床醫(yī)療決策觀念的更新

（五）制藥企業(yè)生存發(fā)展的需要

澳大利亞和加拿大安大略省分別于1990年夏和1991年10月提出了在新藥申請列入政府醫(yī)療保險藥品目錄時要求制藥廠家提供藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果的新指南，并且澳大利亞的新指南于1993年1月開始實施。

藥物經(jīng)濟學研究開始逐步被越來越多的國家所鼓勵和采用，如在法國，有1/3的新藥申請自愿提供了該藥的經(jīng)濟學評價資料。2006年1月國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心與中國醫(yī)師協(xié)會藥物經(jīng)濟學評價中心共同開展“藥物經(jīng)濟學評價方法在國家基本藥物管理工作中的應用”的課題研究2008年提出《中國藥物經(jīng)濟學評價指南》草案2009年3月4日，“中共中央、國務院關于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見”——對新藥和專利藥品逐步實行上市前藥物經(jīng)濟性評價制度。2009年8月18日國家基本藥物目錄管理辦法（暫行）——國家基本藥物目錄的調(diào)整在保持數(shù)量相對穩(wěn)定的基礎上，實行動態(tài)管理，原則上3年調(diào)整一次。必要時，經(jīng)國家基本藥物工作委員會審核同意，可適時組織調(diào)整。調(diào)整的品種和數(shù)量應當根據(jù)以下因素確定：（一）我國基本醫(yī)療衛(wèi)生需求和基本醫(yī)療保障水平變化；（二）我國疾病譜變化；（三）藥品不良反應監(jiān)測評價；（四）國家基本藥物應用情況監(jiān)測和評估；（五）已上市藥品循證醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學評價；（六）國家基本藥物工作委員會規(guī)定的其他情況。應當從國家基本藥物目錄中調(diào)出的藥品（一）藥品標準被取消的；（二）國家食品藥品監(jiān)督管理部門撤銷其藥品批準證明文件的；（三）發(fā)生嚴重不良反應的；（四）根據(jù)藥物經(jīng)濟學評價，可被風險效益比或成本效益比更優(yōu)的品種所替代的；（五）國家基本藥物工作委員會認為應當調(diào)出的其他情形。藥物經(jīng)濟學的基本概念

成本（Costs）成本就是一種資源消耗。在藥物經(jīng)濟學中，成本系指社會在實施某項衛(wèi)生服務方案（藥物治療方案）的整個過程中所投入的全部財力資源、物質(zhì)資源和人力資源的消耗，包括公共支付的和個人支付的。直接成本（directcosts）用于衛(wèi)生服務中治療和預防所花的代價或資源的消耗。即：提供醫(yī)療服務所消耗的費用。1、直接醫(yī)療成本（directmedicalcosts）某種衛(wèi)生服務（治療方案）所消耗的醫(yī)藥資源。2、直接非醫(yī)療成本（directnon-medicalcosts）給衛(wèi)生服務提供的有關的非醫(yī)療成本，在藥物經(jīng)濟學中主要指因?qū)で笾委煻鴮е碌馁M用間接成本（indirectcosts）因疾病、傷殘或死亡導致的費用損失。隱性成本（無形成本，intangiblecosts）因病痛和不幸引起的費用。產(chǎn)出（Outcomes）在藥物經(jīng)濟學中，產(chǎn)出即所提供衛(wèi)生服務（治療方案）產(chǎn)生的結(jié)果。藥物經(jīng)濟學評價中有三種衡量結(jié)果的指標。效果效益效用效果（Effectiveness）效果是指所關注的特定衛(wèi)生服務（藥物治療方案）的臨床結(jié)果，即一項干預措施在一定人群實施后，達到預期目標的程度。如：人群健康的期望壽命，疾病的治愈率、好轉(zhuǎn)率，細菌轉(zhuǎn)陰率等。效益(Benefit)效益是指一項干預措施、衛(wèi)生服務（藥物治療方案）實施后，在理想情況下產(chǎn)生有用結(jié)果的貨幣表現(xiàn)。藥物經(jīng)濟學中，效益即干預措施采取后相對于不采取任何措施所挽回的損失或節(jié)省的費用。如：在檢查、診斷和治療等資源消耗過程中被節(jié)約的資源。效用（Utility）效用是指一個人在占有、使用或消費某種產(chǎn)品和服務（接受藥物治療方案）過程中得到的快樂或滿足。效用是一種主觀結(jié)果。不同決策者對同一期望值各有其獨特的看法或態(tài)度貼現(xiàn)率(Discountrate)與貼現(xiàn)（Discounting）貼現(xiàn)率：把未來一事實上時間的貨幣金額，折算成現(xiàn)在價值（即現(xiàn)值）的利率。貼現(xiàn)：在未來某一或若干規(guī)定時間收到或支付的款項，按一定利率（即貼現(xiàn)率）折算成現(xiàn)在價值的一種方法。藥物經(jīng)濟學分析方法最小成本分析（cost-minimizationanalysis,CMA）（一）成本分析（cost-analysis,CA）（二）最小成本分析在結(jié)果完全相等的情況下比較兩個或多個治療方案間成本差異的分析。在證實治療效果相等的情況下，其成本最低的治療方案就是最理想的方案。（三）CMA的特點和優(yōu)、缺點1、特點：效果相等，成本以貨幣單位衡量2、優(yōu)點：簡單易行3、缺點：以效果一致為前提，現(xiàn)實中很難達到

在實際運用中，只有首先證明兩個或多個藥物治療方案所得結(jié)果之間的差異無統(tǒng)計學意義，即p>0.05，方可應用此分析方法。一般多用于比較不同來源或不同劑型的同種藥物成本差異，或比較已知能產(chǎn)生相同病人效果的等效藥物的成本差異。成本—效益分析（cost-benefitanalysis,CBA）

（一）定義

成本—效益分析（CBA）是比較某一計劃或干預所耗費的全部資源成本的價值和由此產(chǎn)生的結(jié)果值（效益）的一種方法。（二）成本—效益分析的常用方法1、凈現(xiàn)值法（netpresentvalue,NPV，凈效益法）NPV=B—C=

Bt為時間段t內(nèi)的總效益，Ct為時間段t內(nèi)的總成本，r為貼現(xiàn)率，n為時間段的數(shù)目2、效益—成本比值法（B/C法）B／C1，效益超過成本，可接受；

B／C1，效益與成本相等；

B／C1，效益小于成本，不可接受。3、投資回收率法（B—C）／C×100%（三）成本—效益分析的特點1、特點成本和結(jié)果均以貨幣單位衡量；2、優(yōu)點：可對具類似或不相關的多重結(jié)果的不同方案進行比較，應用廣泛，可用于財政決策分析；3、缺點：對某些不能以貨幣單位衡量的結(jié)果（如血壓、壽命）不適用

成本-