中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)問題與

中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)問題與分析

主講人：張磊藥品審評(píng)中心1主要內(nèi)容前言中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)臨床設(shè)計(jì)中的主要問題及分析臨床報(bào)告中的主要問題及分析結(jié)語2前言中藥新藥研究的基本過程

中醫(yī)理論必要的臨床前研究臨床研究上市Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期3前言臨床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥代耐受性探索確證擴(kuò)大適應(yīng)癥、劑量、治療方案、初步效應(yīng)……隨機(jī)對(duì)照盲法重復(fù)臨床運(yùn)用4前言中藥新藥臨床研究應(yīng)符合臨床研究的一般原則中藥新藥有其特點(diǎn)，決定了臨床設(shè)計(jì)上有特別需要關(guān)注的地方5

前言

中藥新藥臨床為什么會(huì)有特殊考慮？1、有中醫(yī)理論的指導(dǎo)2、中藥物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜6中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)

一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用

二、不同分類與臨床設(shè)計(jì)

三、符合中醫(yī)特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)7一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用能提供什么？中醫(yī)理論對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)適應(yīng)癥臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)初步效應(yīng)對(duì)藥性、處方認(rèn)識(shí)劑量給藥方案……中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)8一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用

因此，中醫(yī)理論指導(dǎo)下開發(fā)的新藥：其非臨床研究和早期的臨床研究部分地被中醫(yī)理論所代替；其效應(yīng)特點(diǎn)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)體現(xiàn)中藥特點(diǎn)中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)9一、中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用但是：對(duì)于中藥新藥中醫(yī)理論三因制宜對(duì)群體用藥的有效性認(rèn)識(shí)不夠隨證加減對(duì)長期運(yùn)用的安全性認(rèn)識(shí)不夠傳統(tǒng)理論對(duì)現(xiàn)代疾病認(rèn)識(shí)有待深化中藥新藥臨床研究的特點(diǎn)10一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用因此此，，雖雖然然有有中中醫(yī)醫(yī)理理論論指指導(dǎo)導(dǎo)：：仍需需要要必必要要的的臨臨床床前前研研究究，，尤尤其其是是安安全全性性評(píng)評(píng)估估；；仍需需要要臨臨床床研研究究以以驗(yàn)驗(yàn)證證其其療療效效，，尤尤其其是是以以現(xiàn)現(xiàn)代代醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)疾疾病病為為研研究究對(duì)對(duì)象象者者；；仍需需要要足足夠夠樣樣本本量量，，以以觀觀察察群群體體、、長長期期用用藥藥的的安安全全性性。。中藥藥新新藥藥臨臨床床研研究究的的特特點(diǎn)點(diǎn)11一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用哪些些屬屬于于中中醫(yī)醫(yī)理理論論指指導(dǎo)導(dǎo)的的新新藥藥？？中藥復(fù)方制劑有效部位制劑有效效成成分制制劑劑中藥藥新新藥藥臨臨床床研研究究的的特特點(diǎn)點(diǎn)12一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用因此此，，對(duì)對(duì)于于中中醫(yī)醫(yī)復(fù)復(fù)方方制制劑劑----認(rèn)真真進(jìn)進(jìn)行行針針對(duì)對(duì)該該適適應(yīng)應(yīng)癥癥病病因因病病機(jī)機(jī)、、治治法法、、處處方方、、藥藥味味的的中中醫(yī)醫(yī)理理論論研研究究，，并并清清晰晰地地闡闡述述，，有有著著十十分分重重要要的的意意義義中藥藥新新藥藥臨臨床床研研究究的的特特點(diǎn)點(diǎn)13一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用進(jìn)行行理理論論研研究究的的目目的的1、、用用中中醫(yī)醫(yī)理理論論闡闡明明立立題題依依據(jù)據(jù)、、處處方方合合理理性性；；2、、說說明明對(duì)對(duì)于于臨臨床床前前有有效效性性的的支支持持3、、提提供供臨臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中所所需需的的信信息息中藥藥新新藥藥臨臨床床研研究究的的特特點(diǎn)點(diǎn)14一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用基本本內(nèi)內(nèi)容容：：1、、用中中醫(yī)醫(yī)理理論論對(duì)對(duì)所所治治疾疾病病的的病病因因病病機(jī)機(jī)進(jìn)進(jìn)行行論論述述；；2、、根根據(jù)據(jù)病病因因病病機(jī)機(jī)所所確確定定的的治治法法與與處處方方的的論論述述；；處處方方中中藥藥味味的的論論述述；；3、、臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)的的論論述述：：處處方方來來源源及及演演變變、、劑劑型型、、給給藥藥方方式式、、療療程程、、所所治治病病證證的的情情況況、、各各種種標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、、效效果果中藥藥新新藥藥臨臨床床研研究究的的特特點(diǎn)點(diǎn)15一、、中中醫(yī)醫(yī)理理論論的的指指導(dǎo)導(dǎo)作作用用問題題：：1、、不不重重視視中中醫(yī)醫(yī)理理論論研研究究：：表現(xiàn)現(xiàn)為為：：不不提提供供中中醫(yī)醫(yī)理理論論論論述述；；或或提提供供的的資資料料表表明明中中醫(yī)醫(yī)理理論論不不支支持持其其立立題題2、、理理法法方方藥藥不不一一致致表現(xiàn)現(xiàn)為為：：病病機(jī)機(jī)與與治治法法不不符符；；治治法法與與處處方方組組成成不不符符。。3、對(duì)處方方論述不考考慮其綜合合功效表現(xiàn)：僅是是單味藥物物的功效堆堆砌中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)16一、中醫(yī)理理論的指導(dǎo)導(dǎo)作用小結(jié)1、中醫(yī)理理論研究對(duì)對(duì)于研發(fā)中中藥新藥有有重要意義義2、臨床設(shè)設(shè)計(jì)時(shí)需考考慮中醫(yī)理理論和人用用經(jīng)驗(yàn)提供供的信息3、應(yīng)重視視理論研究究及文獻(xiàn)資資料的撰寫寫中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)17二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)中藥按注冊(cè)冊(cè)分類分為為11類，，新藥按物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)不同分為為中藥復(fù)方制制劑、有效部位制制劑、有效成分制制劑三大類不同的物質(zhì)質(zhì)基礎(chǔ)，中中醫(yī)理論對(duì)對(duì)其支持作作用程度不不同，需要要通過臨床床研究中回回答的問題題也不同，，因此其臨臨床設(shè)計(jì)思思路不同中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)18二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)復(fù)方制劑：中醫(yī)理論指指導(dǎo)下組方方和應(yīng)用；；多數(shù)原方或或處方中藥藥味有臨床床應(yīng)用歷史史；用藥方案已已初步確定定；對(duì)處方的耐耐受性已有有一定認(rèn)識(shí)識(shí)；對(duì)一些現(xiàn)代代醫(yī)學(xué)疾病病的認(rèn)識(shí)需需進(jìn)一步深深化中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)19二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)有效部位制制劑：多數(shù)來源于于中醫(yī)理論論，但一般般經(jīng)特殊工工藝提取富富集了某類類物質(zhì)；大部分無臨臨床應(yīng)用經(jīng)經(jīng)驗(yàn)；對(duì)劑量、給給藥方案等等均較少認(rèn)認(rèn)識(shí)；對(duì)毒性的認(rèn)認(rèn)識(shí)已不能能用其來源源的傳統(tǒng)藥藥材來推論論中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)20二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)有效成分制制劑：經(jīng)特殊工藝藝提取富集集了某種單單體成分，，純度高于于90%；；基本不能用用中醫(yī)理論論指導(dǎo)用藥藥；一般無臨床床用藥經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)；對(duì)用法用量量、耐受性性無認(rèn)識(shí)；；從研究的目目的看，在在于增強(qiáng)作作用強(qiáng)度，，集中作用用靶點(diǎn)，因因此，有必必要明確該該物質(zhì)在體體內(nèi)的吸收收、分布、、代謝、排排泄等過程程。中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)21二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)臨床研究需需要回答：：1、復(fù)方制制劑：驗(yàn)證中醫(yī)理理論指導(dǎo)的的臨床療效效和安全性性2、有效部部位制劑：：人體耐受性性；劑量研研究；有效效性的探索索和確證；；安全性3、有效成成分制劑：：人體吸收、、分布、代代謝、排泄泄規(guī)律；耐耐受性；劑劑量研究；；有效性的的探索和確確證；安全全性；必要要時(shí)進(jìn)行藥藥物相互作作用研究等等中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)22二、不同分分類與臨床床設(shè)計(jì)中藥新藥二二期臨床1、探索什什么？----根根據(jù)需要進(jìn)進(jìn)行探索例如：適應(yīng)應(yīng)癥，劑量量，初步效效應(yīng)，給藥藥方案………2、怎么探探索？----可可以設(shè)計(jì)多多個(gè)臨床試試驗(yàn)中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)23三、符合中中醫(yī)特點(diǎn)的的療效評(píng)價(jià)價(jià)治療目的：：陰平陽秘秘，使患者者以享天年年。重視癥狀療療效觀察：：包括與疾疾病相關(guān)的的和不相關(guān)關(guān)的癥狀改改善中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)24三、符合中中醫(yī)特點(diǎn)的的療效評(píng)價(jià)價(jià)-----對(duì)于一些些目前不能能治愈的疾疾病，觀察察患者生存存質(zhì)量的提提高是非常常有意義的的，也是中中醫(yī)療效特特點(diǎn)之一。。1、采用公公認(rèn)的QOL量表2、結(jié)合中中醫(yī)治療疾疾病特點(diǎn)中藥新藥臨臨床研究的的特點(diǎn)25臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析一、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡亩?、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性三三、、關(guān)關(guān)于于安安全全性性26一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡?、、試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡牟徊幻髅鞔_確。。2、、未未按按不不同同的的臨臨床床定定位位設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)不不同同的的方方案案臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析27一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡?、、各各試試驗(yàn)驗(yàn)的的目目的的不不明明確確目前前臨臨床床常常見見試試驗(yàn)驗(yàn)有有：：（1））耐耐受受性性試試驗(yàn)驗(yàn)（2））探探索索性性試試驗(yàn)驗(yàn)（3））確確證證性性試試驗(yàn)驗(yàn)（4））特特殊殊規(guī)規(guī)定定的的試試驗(yàn)驗(yàn)臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析28一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡牟煌牡脑囋囼?yàn)驗(yàn)應(yīng)應(yīng)有有不不同同的的目目的的，，因因而而有有不不同同的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析29一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡?、、未未按按不不同同的的臨臨床床定定位位設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)試試驗(yàn)驗(yàn)中藥藥新新藥藥可可根根據(jù)據(jù)開開發(fā)發(fā)目目的的（（臨臨床床定定位位））分分為為：：針對(duì)對(duì)病病因因和和發(fā)發(fā)病病機(jī)機(jī)理理的的治治療療用用藥藥；；針對(duì)對(duì)主主要要替替代代指指標(biāo)標(biāo)的的治治療療藥藥；；緩解解癥癥狀狀用用藥藥；；輔助助用用藥藥；；增效效、、減減毒毒藥藥等等臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析30一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡脑趺疵创_確定定？？----根根據(jù)據(jù)中中醫(yī)醫(yī)理理論論和和人人用用經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)；；----根根據(jù)據(jù)非非臨臨床床研研究究結(jié)結(jié)果果；；----根根據(jù)據(jù)二二期期臨臨床床研研究究結(jié)結(jié)果果；；----甚甚至至開開發(fā)發(fā)者者的的意意愿愿臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析31一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡睦缛纾海褐兄嗅t(yī)醫(yī)治治療療糖糖尿尿病病這這一一適適應(yīng)應(yīng)癥癥可可以以有有以以下下定定位位：：降糖糖藥藥緩解解癥癥狀狀藥藥針對(duì)對(duì)并并發(fā)發(fā)癥癥的的藥藥物物臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析32一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡妮o助助用用藥藥的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)考慮慮要要點(diǎn)點(diǎn)：：1、、明明確確用用藥藥目目標(biāo)標(biāo)；；2、、明明確確基基礎(chǔ)礎(chǔ)治治療療目目標(biāo)標(biāo)；；臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析33一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡呐e例例說說明明----一個(gè)個(gè)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)的的失失敗敗之之處處試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡模海河^觀察察XXXX丸丸對(duì)對(duì)甲甲狀狀腺腺機(jī)機(jī)能能亢亢進(jìn)進(jìn)癥癥陰陰虛虛火火旺旺證證候候的的臨臨床床療療效效及及安安全全性性。。治療療組組：：XXXX丸丸，，口口服服每每次次4克克，，每每日日3次次；；病情情為為輕輕度度、、中中度度的的患患者者，，加加服服他他巴巴唑唑，，每每次次5mg，，每每日日3次次；；病情情為為重重度度的的患患者者，，加加服服他他巴巴唑唑，，每每次次10mg，，每每日日3次次；；臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析34一、、關(guān)關(guān)于于試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡膶?duì)照照組組：：XXXX丸丸安安慰慰劑劑，，口口服服每每次次4克克，，每每日日3次次；；病情為為輕度度、中中度的的患者者，口口服他他巴唑唑，每每次10mg，，每日日3次次；病情為為重度度的患患者，，口服服他巴巴唑，，每次次15mg，每每日3次；；臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析35一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康寞煶虨?個(gè)個(gè)月。。在試驗(yàn)驗(yàn)期間間，當(dāng)當(dāng)癥狀狀減輕輕或消消失，，體重重逐漸漸恢復(fù)復(fù)，心心率減減慢至至80次/分左左右，，T3、T4檢檢查查在正正常范范圍以以內(nèi)，，開始始他巴巴唑減減量，，每4周左左右遞遞減他他巴唑唑5mg，保保持患患者的的甲狀狀腺功功能穩(wěn)穩(wěn)定在在正常常狀態(tài)態(tài)，逐逐步過過度到到維持持階段段。臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析36一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康脑u(píng)價(jià)者者的疑疑問：：在兩組組基礎(chǔ)礎(chǔ)有效效治療療不一一致的的情況況下（（即基基線不不可比比），，加載載中藥藥治療療，不不能評(píng)評(píng)價(jià)中中藥的的療效效臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析37一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康难芯空哒叩南胂敕ǎ海海?））一般般來說說，中中藥作作用緩緩慢，，而甲甲亢患患者如如不能能及時(shí)時(shí)控制制病情情，易易發(fā)生生甲亢亢危象象，危危及生生命安安全，，因此此，從從臨床床用藥藥安全全性角角度考考慮，，試驗(yàn)驗(yàn)組采采用合合并用用藥；；（2））正式式試驗(yàn)驗(yàn)前，，曾對(duì)對(duì)10例病病人進(jìn)進(jìn)行了了預(yù)試試驗(yàn)，，給服服XXXX丸，，未加加用他他巴唑唑，部部分受受試者者服藥藥一、、二周周T3、T4無無變化化因此此不愿愿繼續(xù)續(xù)用藥藥完成成試驗(yàn)驗(yàn)，提提示XXXX丸丸臨床床起效效較慢慢，因因此，，從受受試者者依從從性角角度考考慮，，試驗(yàn)驗(yàn)組采采用合合并用用藥；；臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析38一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康模?））他巴巴唑治治療甲甲亢存存在量量效關(guān)關(guān)系，，劑量量不足足不能能有效效控制制病情情，因因此，，從倫倫理學(xué)學(xué)角度度考慮慮，對(duì)對(duì)照組組用全全量他他巴唑唑；（4））他巴巴唑治治療甲甲亢，，只要要按規(guī)規(guī)定用用足劑劑量，，“據(jù)據(jù)文獻(xiàn)獻(xiàn)檢索索，其其有效效率幾幾乎都都在90%以上上”，，“如如試驗(yàn)驗(yàn)組采采用他他巴唑唑全劑劑量加加XXXX丸，，那么么所留留下的的可反反映XXXX丸丸效應(yīng)應(yīng)的空空間幾幾乎就就沒有有了””，因因此，，從體體現(xiàn)受受試藥藥的效效應(yīng)考考慮，，試驗(yàn)驗(yàn)組用用半量量他巴巴唑加加受試試藥物物；（5））“他他巴唑唑耗用用量減減少是是本項(xiàng)項(xiàng)目試試驗(yàn)中中評(píng)價(jià)價(jià)受試試藥的的一個(gè)個(gè)效應(yīng)應(yīng)指標(biāo)標(biāo)”。。臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析39一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康膶徳u(píng)人人員的的疑問問：1、半半量的的他巴巴唑?qū)?duì)患者者的療療效怎怎樣？？---無無試驗(yàn)驗(yàn)前的的評(píng)價(jià)價(jià)與篩篩選；；2、文文獻(xiàn)報(bào)報(bào)道該該劑量量（半半量））對(duì)部部分患患者是是有效效的；；3、該該試驗(yàn)驗(yàn)也不不能說說明此此中藥藥能在在多大大程度度上減減少他他巴唑唑的用用量。。臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析40一、關(guān)關(guān)于試試驗(yàn)?zāi)磕康囊虼?，，不同同的臨臨床定定位，，應(yīng)用用不同同的設(shè)設(shè)計(jì)臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析41關(guān)于于有有效效性性1、、未未按按確確定定的的目目的的進(jìn)進(jìn)行行設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)2、、基基線線可可比比性性方方面面3、、療療程程確確定定不不合合理理4、、病病例例選選擇擇方方面面5、、療療效效判判斷斷方方面面6、、對(duì)對(duì)照照藥藥選選擇擇臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析42二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性1、、不不根根據(jù)據(jù)確確定定的的目目的的進(jìn)進(jìn)行行設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)怎樣樣說說明明藥藥物物有有效效？？有以以下下三三種種方方式式：：（1））說明明一一種種治治療療的的效效果果優(yōu)優(yōu)于于另另一一種種治治療療的的效效果果----優(yōu)優(yōu)效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)。。如：：安慰慰劑劑對(duì)對(duì)照照的的有有效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)優(yōu)于于陽陽性性對(duì)對(duì)照照藥藥的的有有效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)康牡模海航Y(jié)結(jié)論論應(yīng)應(yīng)說說明明試試驗(yàn)驗(yàn)藥藥物物是是否否優(yōu)優(yōu)于于對(duì)對(duì)照照藥藥臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析43二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性（2））兩種種治治療療效效果果的的差差異異不不超超過過預(yù)預(yù)先先設(shè)設(shè)定定的的范范圍圍----等等效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)。。如：：仿制制藥藥時(shí)時(shí)證證明明兩兩者者具具有有相相同同的的效效果果證明明疫疫苗苗生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中批批間間的的一一致致性性臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析44二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性（3））證明明新新的的治治療療方方法法效效果果不不低低于于一一個(gè)個(gè)現(xiàn)現(xiàn)有有的的治治療療方方法法，，其其結(jié)結(jié)果果在在預(yù)預(yù)先先設(shè)設(shè)定定的的范范圍圍內(nèi)內(nèi)----非非劣劣性性試試驗(yàn)驗(yàn)。。如：：當(dāng)安安慰慰劑劑對(duì)對(duì)照照不不符符合合倫倫理理學(xué)學(xué)要要求求時(shí)時(shí)，，可可通通過過與與已已上上市市藥藥的的非非劣劣性性比比較較，，來來建建立立新新藥藥的的有有效效性性；；說明明一一個(gè)個(gè)藥藥物物在在具具有有更更好好的的耐耐受受性性的的同同時(shí)時(shí)，，療療效效不不低低于于其其他他藥藥物物臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析45二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性目前前的的問問題題：：在設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)方方案案時(shí)時(shí)不不知知道道將將進(jìn)進(jìn)行行的的是是哪哪一一類類型型的的試試驗(yàn)驗(yàn)臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)未未按按設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)類類型型完完成成等效效性性或或非非劣劣性性試試驗(yàn)驗(yàn)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)時(shí)時(shí)因因?yàn)闉殛栮栃孕詫?duì)對(duì)照照藥藥缺缺乏乏歷歷史史數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)而而遇遇到到困困難難臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析46二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性按優(yōu)優(yōu)效效性性試試驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行行設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)，，未未得得出出最最后后的的結(jié)結(jié)果果。。如如：：與與對(duì)對(duì)照照組組比比較較，，P>0.05，，得得出出與與對(duì)對(duì)照照藥藥療療效效相相似似的的錯(cuò)誤誤結(jié)論論應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行非非劣劣性性設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)的的試試驗(yàn)驗(yàn)按按優(yōu)優(yōu)效效性性設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)，，如如改改劑劑型型品品種種；；其結(jié)結(jié)果果是是回回答答不不了了想想要要回回答答的的問問題題臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析47二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性呼吁吁：：1、、有有效效性性是是藥藥品品的的生生命命，，應(yīng)應(yīng)重重視視中中藥藥新新藥藥的的有有效效性性研研究究；；2、、科科學(xué)學(xué)設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)，，為為注注冊(cè)冊(cè)提提供供充充分分的的有有效效性性依依據(jù)據(jù)；；3、、按按設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)完完成成試試驗(yàn)驗(yàn)，，不不要要局局限限于于最最低低病病例例數(shù)數(shù)。。臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析48二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性2、、基基線線可可比比性性問問題題--重重要要的的因因素素未未考考慮慮（1））病病情情：：在未未以以病病情情分分層層隨隨機(jī)機(jī)的的情情況況下下，，有有時(shí)時(shí)會(huì)會(huì)出出現(xiàn)現(xiàn)。。特殊殊的的情情況況是是：：某某些些反反映映病病情情的的指指標(biāo)標(biāo)以以均均數(shù)數(shù)來來進(jìn)進(jìn)行行兩兩組組比比較較時(shí)時(shí)，，常常不不能能反反映映其其實(shí)實(shí)際際情情況況，，建建議議可可用用分分組組的的計(jì)計(jì)數(shù)數(shù)資資料料比比較較，，如如血血脂脂、、血血壓壓等等臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析49二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性（2））合合并并治治療療：：在設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)階階段段，，合合并并治治療療常常設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)為為兩兩組組均均用用相相同同的的合合并并治治療療方方案案。。但一一些些情情況況下下，，相相同同的的治治療療方方案案并并不不意意味味著著對(duì)對(duì)療療效效評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)的的影影響響相相同同，，如如降降糖糖藥藥、、降降壓壓藥藥等等，，因因?yàn)闉槠淦溆糜盟幩幍牡膫€(gè)個(gè)體體化化要要求求，，建建議議以以對(duì)對(duì)病病情情的的控控制制作作為為可可比比性性考考慮慮的的因因素素臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析50二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性3、、療療程程確確定定不不合合理理：：表現(xiàn)現(xiàn)：：1、、未未考考慮慮疾疾病病的的發(fā)發(fā)展展規(guī)規(guī)律律，，不不能能排排除除疾疾病病自自愈愈的的影影響響2、、只只考考慮慮疾疾病病，，不不考考慮慮試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡呐R床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析51二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性4、、病病例例選選擇擇不不明明確確或或不不合合理理不明明確確：：僅僅有有診診斷斷、、辨辨證證標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，但但納納入入標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不不明明確確不合合理理：：未未考考慮慮臨臨床床的的實(shí)實(shí)際際情情況況，，納納入入病病人人太太重重或或太太輕輕，，或或太太寬寬，，增增加加了了臨臨床床觀觀察察的的難難度度臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析52二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性診斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)未未采采用用最最新新、、公公認(rèn)認(rèn)的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，導(dǎo)導(dǎo)致致對(duì)對(duì)納納入入病病例例的的懷懷疑疑診斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和和辨辨證證標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)存存在在矛矛盾盾或或不不可可操操作作性性臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析53二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性5、、療療效效評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)方方面面：：主要要療療效效指指標(biāo)標(biāo)與與試試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)磕康牡牟徊环虾希海喝缛缰沃委煰熖翘悄蚰虿〔〔⒉l(fā)發(fā)癥癥的的，，將將血血糖糖作作為為主主要要療療效效指指標(biāo)標(biāo)；；療效效評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)不不符符合合最最新新公公認(rèn)認(rèn)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)：：如自自行行設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)療療效效判判斷斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)而而又又未未提提供供充充分分證證據(jù)據(jù)說說明明其其科科學(xué)學(xué)性性臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析54二、、關(guān)關(guān)于于有有效效性性6、、對(duì)對(duì)照照藥藥選選擇擇不不合合理理：：如對(duì)對(duì)照照藥藥無無此此功功能能，，不不可可比比；；或或有有此此適適應(yīng)應(yīng)癥癥但但無無此此作作用用，，如如治治療療乙乙肝肝病病毒毒的的藥藥，，選選擇擇了了降降A(chǔ)LT的的藥藥作作為為對(duì)對(duì)照照等等不按按對(duì)對(duì)照照藥藥說說明明書書使使用用對(duì)對(duì)照照藥藥；；對(duì)照照藥藥不不是是公公認(rèn)認(rèn)有有效效的的藥藥物物；；臨床床設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)中中主主要要問問題題及及分分析析55關(guān)于安安全性性1、數(shù)數(shù)據(jù)不不充分分2、出出現(xiàn)檢檢測(cè)指指標(biāo)異異常時(shí)時(shí)不能能查找找原因因臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析56三、關(guān)關(guān)于安安全性性中藥新新藥臨臨床安安全性性審評(píng)評(píng)要點(diǎn)點(diǎn)安全性性指標(biāo)標(biāo)的制制定是是否符符合藥藥物特特點(diǎn)安全性性數(shù)據(jù)據(jù)是否否充足足對(duì)所有有不良良事件件解釋釋是否否符合合醫(yī)學(xué)學(xué)邏輯輯對(duì)嚴(yán)重重不良良事件件和其其它不不良事事件的的表述述與分分析與對(duì)照照藥物物進(jìn)行行風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)比較較的結(jié)結(jié)果同類藥物的安全全性問問題臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析57安全性性指標(biāo)標(biāo)應(yīng)根根據(jù)藥藥物的的特點(diǎn)點(diǎn)制定定疾病的的嚴(yán)重重程度度惡性腫腫瘤,更年年期綜綜合征征療效指指標(biāo)提高生生存率率?改改善癥癥狀?用藥途途徑口服?注射射?外外用?沒有絕絕對(duì)的的安全全評(píng)估風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)和和可能能得到到的益益處.在許多多情況況下,療效效和安安全性性終點(diǎn)點(diǎn)難以以區(qū)別別(如如致死死性疾疾病研研究中中的死死亡)臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析三、關(guān)關(guān)于安安全性性58安全性性數(shù)據(jù)據(jù)是否否充足足安全性性數(shù)據(jù)據(jù)集:受試試者數(shù)數(shù)量劑量療程不良事事件的的轉(zhuǎn)歸歸,結(jié)結(jié)局臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析三、關(guān)關(guān)于安安全性性59對(duì)所有有不良良事件件解釋釋是否否符合合醫(yī)學(xué)學(xué)邏輯輯不不僅是是回答答與藥藥物是是否有有關(guān)將試驗(yàn)驗(yàn)藥物物的發(fā)發(fā)生情情況與與對(duì)照照藥物物(安安慰劑劑與/陽性性對(duì)照照)比比較探討是是否該該不良良事件件與劑劑量相相關(guān)？？排除其其疾病病特點(diǎn)點(diǎn),合合并治治療等等歷史史背景景的干干擾臨床設(shè)設(shè)計(jì)中中主要要問題題及分分析三、關(guān)關(guān)于安安全性性601、安安全性性數(shù)據(jù)據(jù)不充充分：：病例數(shù)數(shù)不夠夠：很多病病例缺缺少安安全性性數(shù)據(jù)