臨床生物化學

第十章肝膽疾病的生物化學與實驗診斷

附院檢驗科李興武第十章臨床生物化學1第一節(jié)概述

一、肝細胞的正常代謝功能肝臟是人體內(nèi)體積最大的實質(zhì)性腺體,代謝功能復雜(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核蛋白體及大量酶類）線粒體—三羧酸循環(huán)、呼吸鏈、氧化磷酸化等溶酶體—與肝細胞溶解與壞死、膽紅素分泌等高爾基體—分泌排泄代謝產(chǎn)物及合成糖蛋白等肝細胞膜構成：蛋白質(zhì)與磷脂等,指狀突起使相鄰肝細胞相互連接;有利于物質(zhì)交換;膽汁成份的排泄肝細胞合成功能:血漿蛋白質(zhì)(ALBFibPT)第一節(jié)一肝細胞的正常代謝功能第十章臨床生物化學2豐富的氨基酸代謝酶類：食物吸收及組織蛋白分解的AA肝臟→攝取→轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、轉(zhuǎn)甲基、脫硫和脫羧→酮酸及其它化合物；肝功嚴重障礙→血AA↑,血氨↑,尿素↓維持血糖濃度:糖元的合成與分解;糖異生:甘油,乳酸,AA→GLU或糖原第一節(jié)一肝細胞的正常代謝功能第十章臨床生物化學3脂類代謝:消化,吸收,運輸,合成及分解;可合成TG,PL,CHO,進一步合成VLDL,HDL與維生素及激素的代謝:A,D,E,K及B在肝內(nèi)儲存；類固醇激素在肝內(nèi)滅活，肝功能受損時激素在體內(nèi)堆集，造成激素調(diào)節(jié)功能紊亂第一節(jié)一肝細胞的正常代謝功能第十章臨床生物化學4二、枯否細胞(Kupffercell,KC)的功能即肝竇內(nèi)的巨噬細胞特點:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜上有內(nèi)源性過氧化物酶功能：分泌多種細胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子TGF、肝細胞HGF、IL-6、IL-1)；吞噬消滅病原微生物、清除機體內(nèi)毒素，調(diào)節(jié)免疫功能及炎癥反應等；調(diào)控組織和基質(zhì)修復、調(diào)控肝細胞、肝儲脂細胞的增殖和合成細胞外基質(zhì)等。第一節(jié)二枯否細胞的功能第十章臨床生物化學5三、肝細胞損傷時的代謝障礙

（一）肝細胞損傷時蛋白質(zhì)代謝的變化正常人：每天合成10g左右肝功受損時：ALB及A/G

、-G、血氨、尿素重癥肝炎及急性黃色肝萎縮：、及球蛋白肝細胞損傷：胞質(zhì)、線粒體內(nèi)酶血血液中多種酶活性第一節(jié)三、肝細胞損傷時的代謝障礙第十章臨床生物化學6（二）肝細胞損傷時的脂類代謝變化脂肪肝的形成：TG在肝中合成及向循環(huán)中釋放脂肪在肝臟中蓄積磷脂酰膽鹼磷脂及VLDL合成障礙肝脂肪體循環(huán)TG在肝細胞內(nèi)堆積重度肝C損傷CHO合成，如肝C炎癥及變性壞死等慢性肝損傷:糖利用,脂肪分解↑酮癥第一節(jié)三、肝細胞損傷時的代謝障礙第十章臨床生物化學7*酶活性改變：有部分，部分

*特點：磷酸戊糖途徑及糖酵解相對，有氧氧化及三羧酸循環(huán)血丙酮酸

*慢肝時酮戊二酸。

*不同肝病時糖耐量曲線呈低平，高峰高坡型，第一節(jié)三、肝細胞損傷時的代謝障礙（三）肝C損傷時糖代謝的變化第十章臨床生物化學8第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化功能生物轉(zhuǎn)化作用：外來異物(毒物、藥物、胺類)及內(nèi)生物質(zhì)大部分在肝內(nèi)有關酶的催化下，使上述物質(zhì)的極性或水溶性增加，有利于從尿中排出，同時改變了它們的毒性或藥理作用，這些物質(zhì)在體內(nèi)（肝細胞微粒體內(nèi)）的代謝轉(zhuǎn)變過程；第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化功能第十章臨床生物化學9種類：

人體接觸各種化學物質(zhì)(63000種),有藥物、毒物或致癌物；

生物轉(zhuǎn)化部位：

肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)功能最強，其次還有腎、胃腸道、肺、神經(jīng)、皮膚等，均含有生物轉(zhuǎn)的酶系。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化功能第十章臨床生物化學10一、生生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化的的反應應類型型分兩相相反應應：見見表10－－1P230第一相相：氧氧化、、還原原、水水解反反應:毒物物、藥藥物肝細胞胞先氧氧化，，有些些水解解，有有些還還原使非非極性性物質(zhì)質(zhì)有有極性性物質(zhì)質(zhì)，使使其易易溶于于水增增加其其排泄泄，使使毒物物解毒毒或活活化，，藥物物，藥藥物活活化或或滅活活。第二相相：結(jié)結(jié)合反反應第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學11第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學12(一)第第一一相反應應1、氧化化反應：：肝C的的微粒體體、線粒粒體及胞胞液中進進行，酶酶系以加加單氧酶酶系、胺胺氧化酶酶系、脫脫氫酶系系；以細細胞色素素P450為重重要成份份的加單單氧酶系系：氧分分子中的的一個氧氧原子摻摻入到底底物中，，另一個個氧原子子使NADPH氧化生生成水，，一種氧氧分子發(fā)發(fā)揮兩種種功能，，只有一一個氧原原子參加加反應。。第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學132、還原原反應：：偶氮還原原酶：在在微粒體體內(nèi),NADPH供氫氫,在有有氧條件件下生成成胺,酶酶屬P450酶酶類。硝基還原原酶:在在肝腎肺肺微粒體體中,FAD型型還原酶酶,厭氧氧條件下下由NADH供供氫使硝硝基苯及及氯霉素素還原成成-NH2。3、水解解作用:酶類,酰胺類類及糖苷苷類藥物物在酯酶酶,酰胺胺酶,糖糖苷酶作作用下水水解.第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學14(二)第第二相相反應概念:具具有極性性基因的的有機毒毒物或藥藥物,大大多與與體內(nèi)其其他化合合物或基基因相結(jié)結(jié)合,從從而遮蓋蓋了藥物物或毒物物分子中中的功能能基因,使其生生物活性性,分子子大小及及溶解度度等發(fā)生生改變,即生物物轉(zhuǎn)化中中的結(jié)合合反應.作用:耗耗能反應應,保護護機體,維持內(nèi)內(nèi)環(huán)境.場所:微微粒體,胸液和和線粒體體內(nèi).形式:葡葡萄糖醛醛酸結(jié)合合,硫酸酸結(jié)合,乙?；Y(jié)合,甲基結(jié)結(jié)合,谷谷胱甘肽肽給等.P232表10-4第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學15二致癌癌物質(zhì)的的生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化(一)致致癌物的的分類:1.人工工合成:芳香類化化合物:苯并芘芘(烴類類),二二甲基氨氨基偶氮氮苯(偶偶氮類,奶油黃黃).雜環(huán)化合合物:1-氧-4-硝硝基喹啉啉脂肪族化化合物:芥子氣氣有機鹵化化物及無無機物:666及砷化化物亞硝基化化合物:二乙基基亞硝胺胺及亞硝硝酸鹽類類第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學162.微生生物產(chǎn)生生:黃曲曲霉素B1最強強(真菌菌毒素)

3.植物中中:蘇鐵鐵苷,香香樟素4.食食物加熱熱中產(chǎn)生生:谷氨氨酸加熱熱Glu-p-25.腸道道菌作用用產(chǎn)生:如胺類類與亞硝硝酸鹽亞硝胺胺類··致癌物物在體內(nèi)內(nèi)需經(jīng)過過轉(zhuǎn)化,加上人人體內(nèi)細細胞基因因突變,基因表表達紊亂亂，表型型異常，，細胞形形態(tài)及生生物活性性改變細胞癌癌變（（二））致癌癌物的生生物轉(zhuǎn)化化

主要要在肝細細胞微粒粒體內(nèi)，，可被激激活成為為致癌物物，也可可被滅活活而排泄泄（P233表10-5）第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學17三、藥物物的生物物轉(zhuǎn)化場所：肝肝細胞滑滑面內(nèi)質(zhì)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學18四、毒物物的生物物轉(zhuǎn)化P235表10-7過程：第第一相單單氧酶系系氧化而活化,第二相相與毒物物結(jié)合后后排泄體外。1、毒物物代謝活活化二甲基苯苯CytP450系對-甲基基苯甲醛醛樂果CytP450系氧樂果2、毒物物解毒樂果酰胺酶樂果酸＋＋甲胺甲苯苯甲甲酸甘氨酸、、ATP、CoA馬尿酸酸第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學19五、有關關生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化與排排泄功能能的肝功功能試驗驗（一）溴溴酚排泄泄試驗（（BSP，磺溴溴酞鈉））主要看肝肝細胞功功能是否否障礙,急,慢慢性肝炎炎及肝硬硬化,肝肝昏迷時時滯留.（二）靛靛青（ICC））排泄試試驗內(nèi)源物如如:肝汁汁酸,肝肝紅素,肝固醇醇等及外外源物如如藥物,毒物,染料等等在肝內(nèi)內(nèi)適當代代謝后排排出體外外,若肝肝細胞損損害則排排泄功能能減退.第二節(jié)肝肝的生生物轉(zhuǎn)化化功能第十章臨臨床生生物化學學20第三節(jié)肝肝與膽膽汁酸代代謝按膽汁中中的存在在形式分分類:五五種按來源分分類:初級膽汁汁酸:膽膽酸(CA)及及鵝脫氧氧膽酸(CDCA)次級膽汁汁酸:脫脫氧膽酸酸(DCA),石膽酸酸(LCA)及及熊脫氧氧膽酸(UDCA)。。合成:以膽固固醇為原料合合成初級膽汁汁酸腸道形成次次級膽汁酸.作用:具有親親水性和疏水水性,對脂類類的消化吸收收及膽汁中膽膽固醇溶解起起重要作用第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學21膽汁酸的腸肝肝循環(huán)：腸管內(nèi)初級及及次級膽汁酸酸被重吸收入入血(回腸部部主動，其余余被動)，吸吸收的膽汁酸酸經(jīng)門靜脈入入肝，被肝細細胞攝取，游游離型膽汁酸酸被重新合成成結(jié)合型膽汁汁酸，再隨膽膽汁排入腸管管。可可反復利用用膽汁酸，最最大限度地發(fā)發(fā)揮其作用。。第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學22一膽汁酸代代謝異常與疾疾病的關系肝細胞損傷或或膽道阻塞時時:肝膽疾病時,肝實質(zhì)細細胞病變(CA/CDCA)變小小.例：石膽酸毛細膽管膜膜上的Na+,K+-ATP酶活活性;使膽汁汁粘度膽汁淤滯.第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學23膽汁酸與高脂脂蛋白血癥:1在肝細胞胞內(nèi)由膽固醇醇轉(zhuǎn)變而來，，是內(nèi)源性膽膽固醇的主要要代謝去路。。

2膽汁汁酸的代謝影影響膽固醇的的代謝（CHO1～5g/d,0.4~0.6g轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔?對食物中中CHO的吸吸收起協(xié)調(diào)作作用,吸收的的CHO影響響體內(nèi)CHO的合成。第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學24二、血清膽汁汁酸測定的臨臨床意義1、方法：①氣-液色譜譜(GLU):火焰離子子化、電子捕捕獲、碎片質(zhì)質(zhì)譜法、質(zhì)量量色譜法。②放射免疫(RIA)③高效液相層層析法(HPLC):折折射計、電化化學、紫外④酶聯(lián)免疫(EIA):分光光度、、熒光法⑤酶法：分光光度、熒光法、生生物發(fā)光（測血清總膽膽汁酸TBA）第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學252測定意意義:(1)CA：參考值值:<4.6umol/L①急性病毒性性肝炎:與ALT平行,治療后ALT正常,但CA仍高高,評價急性性肝炎恢復情情況.②慢肝:慢遷遷肝時較ALT敏感,③肝硬化:常常規(guī)肝功正常常,但CA高高于正常.④肝癌:明顯顯,陽性率率達100%,40±10umol/L⑤餐后2小時時:膽汁在回回腸末端被吸吸收進入肝循循環(huán),若肝細細胞受損時此此功能低下,而進入血液液,其比空腹腹更能反映肝肝C輕微損傷傷第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學26(2)CA,CDCA及CA/CDCACDCA參考考值0.46~5.9umol/L,比值0.34~1.22①急性肝炎早早期:CA,CDCA急劇。②慢性肝炎:CA/CDCA<1表示示預后不良,CA/CDCA>1表示好轉(zhuǎn)或或肝功改善。。③膽道阻塞時時:CA及CDCA(CA/CDCA>1)④肝實質(zhì)細胞胞損傷：CA/CDCA<1.故故CA/CDCA比值可可作為肝膽阻阻塞性疾病與與肝實質(zhì)性疾疾病的鑒別指指標。第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學27(3)TBA測定:方法:酶法;正常值:0~20umol/L肝臟疾病及孕孕婦體檢(4)膽汁汁酸負荷試驗驗:(熊去氧氧膽酸UDCA)檢出率:肝硬硬化100%,慢活肝92%~100%,慢肝肝(非活動型型)70%~82%.(5)尿膽膽汁酸測定:血中則尿中以每gCr含量報告第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學28第三節(jié)肝與與膽汁酸代謝謝第十章臨床床生物化學29第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸一、膽紅素的的來源、生成成與運輸(一)膽紅素素的來源與生生成用14C標記的甘氨氨酸的示蹤實實驗及其他實實驗研究的結(jié)結(jié)果表明，膽膽紅素來源有有：1、大部分膽膽紅素是由衰衰老的RBC破壞、降解解而來。由衰衰老RBC中中Hb的輔基基血紅素降解解而產(chǎn)生的占占75％。2、小部分來自自組織（主要要肝細胞）中中非血紅蛋白白的血紅素蛋蛋白質(zhì)（細胞胞色素P450、b5、過氧化物酶酶等）第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學303、極小部分是是在造血過程程中，骨髓內(nèi)內(nèi)作為造血原原料的Hb或或血紅素在未未成為成熟RBC之前少少量分解，即即無效造血產(chǎn)產(chǎn)生的膽紅素素。膽紅素的生成成：

1、衰衰老的RBC在網(wǎng)狀內(nèi)皮皮系統(tǒng)被破壞壞，去除蛋白白后而分離出出血紅素。第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學312、血紅素在在網(wǎng)狀內(nèi)皮系系統(tǒng)微粒體內(nèi)內(nèi)的血紅素加加氧酶的作用用下將血紅素素卟啉環(huán)氧化化斷裂，釋出出CO和鐵，，產(chǎn)生膽綠素素。

3、膽膽綠素在膽綠綠素還原酶催催化下生成膽膽紅素Ⅸa.血紅素→膽綠綠素→還原為為膽紅素→進進一步被結(jié)合合,排泄,整整個過度1~2分鐘.第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學32(二)膽膽紅素的運輸輸*運輸形式:膽紅素與ALB結(jié)合(可逆的)及及少部分α2-球蛋白結(jié)結(jié)合,20~25mg/100ml血漿ALB.

*與與ALB結(jié)合合的價值:一一是改變了膽膽紅素的脂溶溶性;二是限限制它自由通通過生物膜,不會使游離離膽紅素→組組織細胞產(chǎn)生生細胞毒作用用.

*膽紅紅素在血漿中中存在形式(高效液相色色譜法):BαBβBγBδ等第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學33δ-膽紅素：：可能與ALB分子中賴賴氨酸殘基的的ε-氨基與膽紅紅素一個丙酸酸基的羧基形形成酰胺鍵，，在血中停滯滯時間長。檢測方法：與與重氮試劑呈呈直接反應，，可用離子交交換柱層析法法或高效液相相色譜法第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學34檢測意義：①①急性黃疸型型肝炎恢復期期觀察的可靠靠指征：恢復復期總膽紅素素↓，主要是是結(jié)合膽紅素素↓↓，但δδ-膽紅素占占總膽80％％～90％以以上.②判斷斷嚴重肝病預預后的指征：：δ-膽紅素素小于總膽的的35％，恢恢復期為40％～90％％（恢復期下下降慢）。第四節(jié)膽紅紅素代謝與黃黃疸第十章臨床床生物化學35二、肝對膽紅紅素的攝取、、轉(zhuǎn)化及排泄泄1、攝?。耗懠t素血液運輸肝臟并被肝細細胞攝取機制：①膽紅素特異的載體蛋蛋白系統(tǒng)→進入膜內(nèi)面面，再與ALB解離②膽紅素肝細胞內(nèi)色素素受體Y與Z蛋白與膽紅紅素的高親和和力→從細胞膜上上接受進入胞胞漿膽紅素2、轉(zhuǎn)化：膽紅素滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)內(nèi)，葡萄糖醛醛酸基轉(zhuǎn)移酶酶→不易透過生生物膜的葡萄萄糖醛酸膽紅紅素(水水溶溶性性極極性性較較強強)即起起到到解解毒毒作作用用，，又又可可使使其其從從膽膽汁汁中中排排出出第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學363、、排排泄泄：：結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素內(nèi)質(zhì)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)、、高高爾爾基基體體及及溶溶酶酶體體→毛細細膽膽管管（（需需載載體體參參與與，，見見下下圖圖））三三、、膽膽紅紅素素在在腸腸管管中中的的變變化化及及其其腸腸肝肝循循環(huán)環(huán)結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素膽汁汁→腸管管腸管管菌菌叢叢作作用用，，水水解解，，還還原原→二氫氫膽膽紅紅素素,中中膽膽紅紅素素,二二氫氫中中膽膽紅紅素素,中膽膽素素原原,糞糞膽膽原原及及少少量量d-尿尿膽膽原原(膽膽素素原原,與與重重氮氮試試劑劑直直接接反反應應)腸管管下下端端氧氧化化→尿膽膽素素,糞糞膽膽素素和和d-尿尿膽膽素素(膽膽素素)→體體外外腸肝肝循循環(huán)環(huán):10%~20%膽膽素素原原→→腸腸吸吸收收肝門門靜靜脈脈→肝肝→→膽膽道道→→小小腸腸第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學37第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學38四、、黃黃疸疸發(fā)發(fā)生生機機制制黃疸疸：：高高膽膽紅紅素素血血癥癥引引起起的的皮皮膚膚、、鞏鞏膜膜和和粘粘膜膜等等組組織織黃黃染染的的現(xiàn)現(xiàn)象象。。正常常參參考考值值：：總總膽膽紅紅素素2～～20umol/L(0.1~1.2mg/L),直直膽膽0～～6umol/L隱性性黃黃疸疸：：<34umol/L，，體體檢檢外外觀觀看看不不出出顯性性黃黃疸疸：：>34umol/L,可可見見上上述述組組織織黃黃染染的的現(xiàn)現(xiàn)象象第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學39分類類:產(chǎn)生生原原因因:溶溶血血性性,肝肝細細胞胞性性,梗梗阻阻性性發(fā)發(fā)病病機機制制:產(chǎn)產(chǎn)生生過過多多性性,滯滯留留性性,反反流流性性病病變變部部位位:肝肝前前性性,肝肝性性,肝肝后后性性治治療療觀觀點點:內(nèi)內(nèi)科科性性,外外科科性性血血中中膽膽紅紅素素類類型型:高高未未結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素,高高結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素發(fā)生生機機制制:(一一)膽膽紅紅素素形形成成過過多多(二二)肝肝細細胞胞處處理理膽膽紅紅素素的的能能力力下下降降(三三)膽膽紅紅素素在在肝肝外外的的排排泄泄障障礙礙,逆逆流流入入血血第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學40第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學41高未未結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素血血癥癥：（一一））膽膽紅紅素素生生成成增增加加1、、溶溶血血性性黃黃疸疸：：（1））新新生生兒兒溶溶血血性性黃黃疸疸：：（2））遺遺傳傳性性異異常常Hb病病:(3)RBC膜膜異異常常癥癥:遺遺傳傳性性(4)先先天天性性RBC酶酶異異常常癥癥2、、早早期期膽膽紅紅素素的的增增加加（1））原原發(fā)發(fā)性性早早期期高高膽膽紅紅素素血血癥癥（2）先先天天性性骨骨髓髓性性卟卟啉啉癥癥第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學42高未未結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素血血癥癥：（二二））肝肝內(nèi)內(nèi)膽膽紅紅素素處處理理能能力力下下降降1、、結(jié)結(jié)合合酶酶活活性性↓（1））新新生生兒兒高高膽膽紅紅素素血血癥癥（2））新新生生兒兒黃黃疸疸（（肝肝未未成成熟熟））（3））葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶缺缺隱隱2、、結(jié)結(jié)合合障障礙礙（1））哺哺乳乳性性黃黃疸疸：：（2））Lucey-Driscoll綜綜合合征征：：3、、肝肝攝攝取取及及向向肝肝內(nèi)內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運障障礙礙（1））Gilbert綜綜合合征征：：（2））先先天天性性甲甲減減：：4、、胃胃腸腸道道狹狹窄窄或或閉閉鎖鎖第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學43高結(jié)結(jié)合合膽膽紅紅素素疾疾病?。ㄒ灰唬└胃渭毤毎麚p損傷傷1、、乳乳兒兒肝肝炎炎2、、急急性性肝肝炎炎（1））病病毒毒性性肝肝炎炎：：血血清清性性、、傳傳染染性性、、水水皰皰疹疹性性、、風風疹疹、、腺腺病病毒毒、、巨巨細細胞胞病病毒毒等等（2））細細菌菌感感染染并并發(fā)發(fā)的的肝肝炎炎、、敗敗血血癥癥、、肺肺炎炎、、腎腎盂盂腎腎炎炎等等3、、慢慢性性肝肝炎炎4、、肝肝硬硬化化第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學44（二））肝肝細細胞胞向向毛毛細細肝肝管管排排泄泄異異常常1、、Dubin-Johnson綜綜合合征征2、Rotor綜合合征征（三三））肝肝內(nèi)內(nèi)膽膽汁汁淤淤滯滯1、、先先天天性性肝肝內(nèi)內(nèi)膽膽管管閉閉鎖鎖癥癥2、、總總膽膽管管性性肝肝炎炎3、、原原發(fā)發(fā)性性膽膽汁汁性性肝肝硬硬化化4、、Byler病病引引起起的的先先天天性性肝肝內(nèi)內(nèi)膽膽管管閉閉鎖鎖第四四節(jié)節(jié)膽膽紅紅素素代代謝謝與與黃黃疸疸第十十章章臨臨床床生生物物化化學學45（四四））肝肝外外膽膽汁汁淤淤滯滯1、、肝肝外外膽膽道道閉閉鎖鎖癥癥2、、總總膽膽管管擴擴張張癥癥（（五五））先先天天性性代代謝謝異異常常所所引引起起的的非非溶溶血血性性黃黃疸疸1、、半半乳乳糖糖血血癥癥2、、酪酪氨氨酸酸血血癥癥3、、α1－－抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶缺缺乏乏癥癥4、果果糖糖血血癥癥第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學46五、黃疸疸的鑒別別試驗1、高結(jié)結(jié)合膽紅紅素與高高未結(jié)合合膽紅素素黃疸的的鑒別①血液測測定結(jié)果果②尿液高高結(jié)合合膽紅素時尿尿膽紅素素(+),高未未結(jié)合膽膽紅素時時，尿膽膽紅素(-),尿膽原原(+)2、梗阻阻與非梗梗阻(肝肝細胞性性)高結(jié)結(jié)合膽紅紅素黃疸疸的鑒別別①梗阻性性：ALP、LAP、、Y-GT、CHO、、TBA↑②肝細胞胞性：ALT、、AST、LDH↑,TP、、ALB↓第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學473、肝內(nèi)內(nèi)淤滯與與肝外梗梗阻性黃黃疸的鑒鑒別第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學483、肝內(nèi)內(nèi)淤滯與與肝外梗梗阻性黃黃疸的鑒鑒別（繼上表表）第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學494、溶血血性、肝肝細胞性性及梗阻阻性黃疸疸鑒別第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學504、溶血血性、肝肝細胞性性及梗阻阻性黃疸疸鑒別（繼上表表）第四節(jié)膽膽紅素素代謝與與黃疸第十章臨臨床生生物化學學51第五節(jié)某某些肝肝病的生生化機制制一、乙醇醇在肝內(nèi)內(nèi)的代謝謝及乙醇醇性肝損損傷來源：指指飲酒而而進入人人體內(nèi)的的吸收部位位：胃30％，，小腸70％代謝器官官：肝代代謝90％～98%，，尿液及及呼吸排排出2％％～10％每日代謝謝量：240g/成人人每日乙醇與脂脂肪肝、、肝炎、、肝硬化化密切相相關（指指長期大大量飲酒酒者）了解乙醇醇代謝及及對其檢檢測第五節(jié)某某些肝肝病的生生化機制制第十章臨臨床生生物化學學52(一)乙乙醇在體體內(nèi)的代代謝乙醇的代代謝特征征：主要要在肝臟臟中；同同時釋放放熱能（（7Kcal/g）；；不能在在體內(nèi)儲儲存；氧氧化速度度無特殊殊的調(diào)節(jié)節(jié)機制。。1、ADH乙醇醇氧化體體系：即即乙醇脫脫氫酶催催化的乙乙醇氧化化體系CH3CH2OH+NAD+ADH（（肝臟胞胞液及線線粒體內(nèi)內(nèi)）→CH3CHO+NADH+HCH3CHO乙醛脫氫氫酶→CH3COOH――→乙酰輔輔酶A――→三羧酸酸循環(huán)占75％％～80％，釋釋能第五節(jié)某某些肝肝病的生生化機制制第十章臨臨床生生物化學學532、微粒粒體乙醇醇氧化體體系（MEOS）CH3CH2OH+NADPH+H++O2MEOS→CH3CHO+NADP+H2O占20％～25％，耗能能具有以下下特征：①pH在在生理范范圍（6.8~7.4)②②Km為為8.2mmol/L

③需需要NADPH和O2作輔因因子④④不被H2O2酶及ADH酶酶抑制⑤⑤長期期飲酒對對MEOS系統(tǒng)統(tǒng)明顯產(chǎn)產(chǎn)生誘導導第五節(jié)(一)乙乙醇在體體內(nèi)的代代謝第十章臨臨床生生物化學學54(二)、、乙醇代代謝對機機體的影影響1、NADH/NAD＋比值↑：：①在ADH乙醇醇氧化體體系中，，NAD＋生成NADH↑↑→NADH/NAD＋比值↑→→乳酸利利用↓。。②NADH使丙丙酮酸還還原為乳乳酸→酸酸中毒→→腎對尿尿酸的排排泄↓→→高尿酸血血癥2、乙醛醛對機體體的影響響：(1)、、大量飲飲酒可引引起體內(nèi)內(nèi)乙醛的的↑→腦腦內(nèi)胺代代謝、線線粒體呼呼吸功能能、心肌肌蛋白質(zhì)質(zhì)合成功功能等有有抑制作作用。第五節(jié)某某些肝肝病的生生化機制制第十章臨臨床生生物化學學55(2)乙乙醛的的藥理或或毒性作作用。①與內(nèi)源源性兒茶茶酚胺釋釋放的刺刺激交感感神經(jīng)樣樣作用→→乙醇性性心肌病病

②與與兒茶酚酚胺縮合合成似嗎嗎啡喊類類物質(zhì)→→酒隱發(fā)發(fā)病③③使5－－羥色胺胺代謝發(fā)發(fā)生障礙礙→幻覺覺作用④④使慢慢飲酒者者→ViteB6缺乏⑤抑制腦腦內(nèi)K+、Na+-ATP酶第五節(jié)(二二)乙醇醇代謝對對機體的的影響第十章臨臨床生生物化學學56第五節(jié)(二二)乙乙醇代謝謝對機體體的影響響3、乙醇醇對血糖糖、氨基基酸、水水電解質(zhì)質(zhì)平衡、、維生素素D代謝謝及藥物物代謝的的影響：：①血糖↓:NADH↑→→丙酮酸酸氧化性性脫羧、、脂肪酸酸氧化、、三羧酸酸循環(huán)障障礙→糖糖異生障障礙,糖糖原儲備備↓②氨基酸:蛋白質(zhì)質(zhì)代謝障障礙,Y－GT↑,谷谷氨酸脫脫氫酶活活性↑③水電解質(zhì)質(zhì):脫水水→↑,也可有有酸中毒毒發(fā)生④維生素D↓:→→腸道吸吸收↓→→攝取不不足⑤藥物:影影響或改改變藥物物的效果果，有抗抗藥性或或藥物中中毒作用用第十章臨臨床生生物化學學57(三)乙乙醇性肝肝損傷與與胎兒乙乙醇綜合合征1、乙醇醇性脂肪肪肝：原因因:大大量量攝攝取取乙乙醇醇,使使脂脂肪肪在在肝肝臟臟內(nèi)內(nèi)增增加加。。發(fā)生生率率；；長長期期飲飲酒酒者者為為70％％～～80％％脂肪肪來來源源:飲飲食食中中攝攝取取,外外周周組組織織和和肝肝內(nèi)內(nèi)合合成成發(fā)生生機機制制：：大大量量飲飲酒酒兒茶茶酚酚胺胺→儲儲存存脂脂肪肪動動員員→→高高脂脂血血癥癥（（主主要要TG）同時時NADH↑NAD＋↓↓→三三羧羧酸酸循循環(huán)環(huán)及及脂脂肪肪酸酸氧氧化化受受抑抑制制加之之脂脂蛋蛋白白的的合合成成及及分分泌泌減減少少→脂脂肪肪在在肝肝中中沉沉積積第五五節(jié)節(jié)第十十章章臨臨床床生生物物化化學學58第五五節(jié)節(jié)(三三)乙乙醇醇性性肝肝損損傷傷與與胎胎兒兒乙乙醇醇綜綜合合征征2、、乙乙醇醇性性肝肝炎炎:病病理理表表現(xiàn)現(xiàn)以以肝肝細細胞胞壞壞死死為為主主,發(fā)發(fā)生生機機制制：：①①肝肝內(nèi)內(nèi)蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)分分泌泌障障礙礙及及貯貯留留,肝肝內(nèi)內(nèi)脂脂肪肪增增加加②②線線粒粒體體及及內(nèi)內(nèi)質(zhì)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)的的損損傷傷：：主主要要是是由由于于乙乙醇醇及及乙乙醛醛的的作作用用；；③③乙乙醇醇在在微微粒粒體體氧氧化化時時，，使使氧氧自自由由基基↑↑→→過過氧氧化化脂脂質(zhì)質(zhì)↑↑④④代代謝謝亢亢進進→→使使耗耗氧氧量量↑↑⑤由由于于IgA↑，，WBC粘附附力力↓↓等等免免疫疫功功能能異異常常第十十章章臨臨床床生生物物化化學學59第五五節(jié)節(jié)(三三)乙乙醇醇性性肝肝損損傷傷與與胎胎兒兒乙乙醇醇綜綜合合征征3、、胎胎兒兒性性乙乙醇醇綜綜合合征征定定義義：：是是指指孕孕婦婦飲飲酒酒過過量量導導致致胎胎兒兒發(fā)發(fā)育育異異常常,出出現(xiàn)現(xiàn)中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)功功能能障障礙礙－－智智力力障障礙礙,出出生生以以前前就就開開始始的的發(fā)發(fā)育育障障礙礙以以及及特特有有容容貌貌和和畸畸形形為為特特征征的的綜綜合合征征。。這是是長長期期大大量量飲飲酒酒帶帶來來的的危危害害。。第十十章章臨臨床床生生物物化化學學60二、、肝肝硬硬化化的的生生化化肝硬硬化化的的發(fā)發(fā)生生與與病病毒毒性性肝肝炎炎、、慢慢性性酒酒精精性性肝肝炎炎、、中中毒毒性性肝肝損損傷傷有有密密切切的的關關系系，，→→可可發(fā)發(fā)展展為為肝肝癌癌。。肝硬硬化化與與三三大大物物質(zhì)質(zhì)代代謝謝：：①糖糖代代謝謝：：肝肝糖糖原原↓↓，，線線粒粒體體代代謝謝障障礙礙→→乳酸酸、、丙丙酮酮酸酸及及αα-酮酮戊戊二二酸酸↑↑②脂脂類類代代謝謝：：CHO酯酯合合成成障障礙礙，，晚晚期期CHO合合成成障障礙礙③蛋白代謝謝：ALB、Fib合成↓，，AA及尿尿素合成異異?！蛑兄蠥A↑及及血氨↑第五節(jié)某某些肝病的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學61第五節(jié)二二、肝硬硬化的生化化肝硬化與肝肝纖維化：：①肝硬化時時的形態(tài)學學變化是纖纖維組織形形成；②②枯否細胞胞(Kupffercell,KC)、儲脂脂細胞(fat-storing,FSC)與與肝纖維化化的形成有有關

③一一些活化因因子：如IL-1、、腫瘤壞死死因子、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因因子β(TGF-ββ)、干擾擾素、前列列腺素2等等與肝纖維維化有關第十章臨臨床生物化化學62第五節(jié)二二、肝硬硬化的生化化肝硬化常見見生化改變變：

①血血清膽紅素素（結(jié)合與與未結(jié)合））↑

②AST、ALT反映映肝細胞壞壞死情況③③ALP（AKP）、5’’-核苷酸酸酶、亮氨氨酸氨肽酶酶因膽汁淤淤滯而↑④④γ-GT輕度↑↑，癌變時時↑

⑤血血清ALB↓⑥β、γ球球蛋白↑第十章臨臨床生物化化學63第五節(jié)二二、肝硬硬化的生化化⑦鐵結(jié)合力↓↓

⑧血氨氨↑

⑨血血清Na+↓

⑩BUN↓⑾⑾小細胞胞低色素性性貧血血象象

⑿血血小板、Fib、ⅤⅤ因子↓、、PT↑第十章臨臨床生物化化學64三、肝昏迷迷的生化機機制肝昏迷：即即肝性腦病病，同嚴重重的肝病所所致的中樞樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)功能紊亂亂，出現(xiàn)一一系列精神神病狀直至至進入昏迷迷。原因：機制：氨中中毒，假神神經(jīng)遞質(zhì)，，氨基酸平平衡三種機機制生化改變：：第五節(jié)三三肝肝昏迷的生生化機制第十章臨臨床生物化化學65第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學66（一）氨中中毒與肝昏昏迷☆血氨來源源：腸菌產(chǎn)產(chǎn)生(4g/d)、、腎泌氨、、肌肉組織織產(chǎn)氨等，，通過肝內(nèi)內(nèi)合成尿素素解氨毒。。☆肝功能嚴嚴重受損時時，血中AA及尿素素代謝障礙礙，血氨來來源增多去去路減少→血氨氨↑，腦組組織對氨敏敏感→腦功功能障礙→→昏迷，說說明肝昏迷迷與氨中毒毒有密切的的關系。第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學67（一）氨中中毒與肝昏昏迷☆氨對腦細細胞的毒性性：干擾腦腦的能量代代謝，使高高能磷酸化化合物（ATP）濃濃度下降。。有五個方方面（P249）?！顕乐馗尾〔≌邞ㄆ谄跈z測血氨氨。第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學68（二）假神神經(jīng)遞質(zhì)學學說☆AA腸菌氨基酸脫羧羧酶→苯丙氨酸酸及酪氨酸酸脫羧→苯乙胺及及酪胺→體體循環(huán)羥化→苯乙醇胺胺及魚章胺胺→兩者與與神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)兒茶酚胺胺遞質(zhì)（多多巴胺、去去甲腎上腺腺素）結(jié)構構相似，但但不正常傳傳遞沖動故故名?！罴偕窠?jīng)遞遞質(zhì)釋放后后使神經(jīng)系系統(tǒng)功能發(fā)發(fā)生紊亂→→使大腦深深度抑制→昏迷迷第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學69(三)氨基酸不平平衡與肝昏昏迷氨基酸代謝謝異常：引引起腦功能能障礙血支鏈氨基基酸↓(纈氨酸,亮氨酸,異亮氨酸酸)芳香氨基酸酸↑↑(苯丙氨酸酸,酪氨酸酸,色氨酸酸)原因:肝功功損傷,門門腔靜脈短短路第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學70第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制機制:芳香AA↑↑→腦腦組織→假假神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)如5-羥羥色氨↑（抑制性神神經(jīng)遞質(zhì)））→抑制中樞樞；

支鏈鏈AA↓↓血腦屏障上上芳香AA占優(yōu)執(zhí)→大量進入入腦內(nèi)→引引起嚴重后后果第十章臨臨床生物化化學71肝昏迷的實驗驗室所見：：①BIL>40mg/L(680mmol/L):膽膽汁排泄障障礙

②ALB↓,肝合成能能力↓③③CHO↓,肝合成成能力↓↓

④AST及ALP高高值→↓,肝C破破壞

⑤BUN↓↓,肝合合成能力↓↓第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制第十章臨臨床生物化化學72第五節(jié)三三肝肝昏迷的的生化機制制肝昏迷的實驗驗室所見:⑥GLU↓↓，肝糖元元貯備↓↓

⑦PT↑,ⅡⅡⅦⅨⅨⅩ↓↓⑧⑧Fib合合成↓⑨⑨血NH3↑→BUN↓⑩⑩血pH↑腦腦水腫→過度換氣氣第十章臨臨床生物化化學73四膽石癥癥的生物化化學膽石癥:膽結(jié)結(jié)石,其主要要成份為:CHO類,BIL類,鈣鈣及其他無機機元素類，膽膽汁酸等。分類：CHO系結(jié)石石BIL系結(jié)石石其他類膽石結(jié)石成份分析析第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學74（一）CHO系結(jié)石形成機機制①膽汁中CHO↑膽汁酸酸鹽量↓→→由于CHO代謝失調(diào)使使二者的比例例失衡②膽汁酸組成成改變:CA,UDCA,DCA中中UDCA減低③磷脂↓,磷磷脂/CHO=6.6,結(jié)石為2.3④電位↓微團電荷多多，穩(wěn)定性大大第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學75（二）BIL系膽石形成成機制第五節(jié)某些些肝病的生化化機制①蛔蟲帶細胞胞入膽道→感感染②膽汁中葡萄萄糖二酸-1,4-內(nèi)酯酯含量↓③電位↓,Ca2+,Na+,K+,Mg2+及高分子有機機物的影響第十章臨床床生物化學761乙酰氨芴芴（AAF)：：轉(zhuǎn)化→硫酸酸AAF,與與AA或堿基基結(jié)合,引起起結(jié)構及功能能的異常2黃曲霉霉素:肝微粒粒體→環(huán)氧化化黃曲霉素B1，與DNA及RNA結(jié)合后可致致癌3二甲基基氨基偶氮苯苯（DAB，奶油黃）：：五肝癌的生生化機制（一）某些致致癌物質(zhì)與肝肝癌發(fā)生的關關系第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學77（二）肝癌時時的代謝變化化1蛋白及AA代謝變化化癌組織中與增增殖有關的酶酶活性↑→蛋白合成成↑,與肝C特異功能的的酶活性↓(色氨酸吡咯咯酶,酪氨酸酸轉(zhuǎn)氨酶,尿尿素合成酶類類等);肝癌時:γ-GT↑,A-FP↑第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學782肝癌時時糖代謝：糖異生關鍵酶酶活性↓(果糖-1,6-二磷酸酸酶,G-6-P酶等),與惡性程程度負相關糖酵解酶系活活性↑(已糖激酶,磷酸果糖激激酶,丙酮酸酸激酶等),與腫瘤惡性性程度正相關關同功酶譜變化化:與糖酵解有有關的酶↑第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學79表10-17示:糖酵解解酶及磷酸戊戊糖途徑酶活活性均↑↑↑；糖異生酶酶類↓↓3肝癌時脂脂類代謝：磷磷脂↓，TG↑4其他：Na+,K+-ATP酶活活性↑第五節(jié)某些些肝病的生化化機制第十章臨床床生物化學80（三）肝細胞胞癌變原理肝C原癌基因因第五節(jié)某些些肝病的生化化機制物理,化學生物性等致癌因素點突變,基因易位基因擴增C內(nèi)基因表達達失控C癌變激活激活此過程還伴有有抑癌基因的的缺失或失活活癌基因產(chǎn)物(癌蛋白)↑第十章臨床床生物化學81乙肝及丙肝病病毒與肝癌第五節(jié)某些些肝病的生化化機制正常肝C慢性肝炎飲酒HBV感染HCV感染腺瘤性增生生早期肝癌HBVX蛋蛋白N-ras表達異常C-mycC-ets-2進行性肝癌肝癌轉(zhuǎn)移P53基因失失活RB基因失活活16q基因缺缺失第十章臨床床生物化學82第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗一肝細胞胞損傷時的肝肝功能檢驗指指標蛋白質(zhì)：TP－嚴重肝肝炎或肝硬化化↓A/G－肝硬硬化時↓蛋白電泳:急急性肝炎ALB,2-球↓肝硬化ALB,2-球↓,-球↑Ig:肝硬化化G,A,MA-FP：原原發(fā)肝癌↑↑↑第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗第十章臨床床生物化學83血尿AA：嚴嚴重肝細胞壞壞死時↑血BUN：嚴嚴重肝功不全全時↓血氨：嚴重肝肝損傷,肝硬硬化,肝昏迷迷↑↑糖代謝；GLUC：肝肝功不全時↓↓葡萄糖耐量：：肝病時異常常血丙酮酸：肝肝昏迷時↑血乳酸：清除除能力下降第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗第十章臨床床生物化學84脂類代謝：CHO：阻黃黃時↑嚴重肝肝損傷↓CHO酯：肝肝C損傷↓CHO酯／CHO：肝C損傷↓磷脂:膽道阻阻塞時↑肝實實質(zhì)損害↓TG:脂肪肝肝及膽道阻塞塞↑α-脂蛋白:重癥肝炎,阻黃↓β-脂蛋白:慢性脂肪肝肝及肝炎↑第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗第十章臨床床生物化學85前β-脂蛋白白：急性脂肪肪肝及肝炎時時↑HDL2：實質(zhì)C損傷傷，膽管炎↓↓LDL:肝硬硬化時↓APOA1、、2：急性肝肝炎↓↓阻黃黃時↓↓APOB：阻阻黃時↑APOE：原原發(fā)性膽汁性性肝硬化↑↑↑↑肝炎↑↑↑膽汁酸（CA，UDCA）：肝炎，，肝硬化，肝肝細胞癌↑第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗第十章臨床床生物化學86二、急性肝細細胞損傷的檢檢驗指標（一）血清酶酶：ALT、AST、LDH、谷氨酸脫氫氫酶(GLDH)、腺苷苷脫氨酶(ADA)、鳥鳥嘌呤酶(GU)等。反映肝C損傷傷時：ALT反應肝C損傷傷程度：AST，因AST主要存在在于線粒體中中(ASTm)第六節(jié)肝細細胞損傷時的的肝功能試驗驗第十章臨床床生物化學87AST/ALT比值，正正常人比值為為1.15：：(當兩者均均大于正常20倍的情況況下)<1:急性病病毒性肝炎、、藥物性肝損損傷；可降至至0.56，，恢復期時↑↑.>1：重癥肝