消化系統(tǒng)藥物.課件

消化系統(tǒng)藥物P172

DigestiveSystemAgents1本章要求：1、熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制。掌握西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。熟悉奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途。2、熟悉止吐藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制。昂丹斯瓊、地芬尼多。3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途。4、熟悉聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途。5、了解：西咪替丁的合成路線；西沙必利的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)和現(xiàn)狀MainContents

Anti-ulcerAgents

Antiemtic

ProkineticsAdjuvantforHepaticandBilliaryDiseases消化功能調(diào)節(jié)藥防御因子:粘膜、粘液、局部粘膜的血流、十二指腸的反饋抑制攻擊因子：鹽酸、胃蛋白酶的分泌、胃竇部的體液性分泌、粘膜的損傷ParietalcellandacidregulationCanaliculus小管小溝fundus基底，底部vagus迷走神經(jīng)somatostatin生長激素抑制素抗酸藥胃黏膜保護(hù)藥：枸櫞酸鉍鉀、硫糖鋁抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑主要治療方法抗酸劑：Al(OH)3，MgO、胃舒平胃粘膜保護(hù)劑：米索前列醇、硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀、思密達(dá)、丙谷胺抗幽門螺桿菌：1982年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、慶大§１．抗?jié)兯嶢ntiulcerAgentsⅠ、H2受體拮抗劑

咪唑類：西咪替丁呋喃類：雷尼替丁噻唑類：法莫替丁

哌啶甲苯類：蘭替丁，羅沙替丁吡啶類：依可替丁1.咪唑類：西咪替?。ǖ谝淮㏄174[結(jié)構(gòu)特點(diǎn)]：咪唑環(huán)、胍基、含硫四原子鏈5-甲基：抑制側(cè)鏈的翻轉(zhuǎn)，使不能上翻與激動劑結(jié)合，但毒性大；

咪唑基團(tuán)：弱堿性；胍基：強(qiáng)堿性，在生理?xiàng)l件下幾乎完全電離，活性低；腈基：使堿性減弱。總的說來呈弱堿性。代謝：硫氧化物或羥甲基的產(chǎn)物臨床應(yīng)用：活動性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎等。缺點(diǎn)：復(fù)發(fā)率高；與雌激素受體有親和力，男子乳腺發(fā)育；婦女溢乳；抑制肝藥酶，影響許多藥物的代謝組胺的結(jié)構(gòu)4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，側(cè)鏈N=Nα西咪替丁的設(shè)計(jì)Cimetidine為合理藥物設(shè)計(jì)的成功典范。對組胺結(jié)構(gòu)改造.引入非極性親脂取代基-4-甲基組胺。

甲基的位阻作用，限制了組胺側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)，其相互作用小的構(gòu)象適合于與H2受體鍵合；

側(cè)鏈：4C，使之利于與拮抗作用部位鍵合；S：調(diào)整吸電子效應(yīng)作用，使咪唑環(huán)的pKa值接近于組胺，可以與受體更好的鍵合。雙重作用高選擇H2受體激動劑活性增強(qiáng)6～8倍，仍有激動作用無激動作用，但拮抗作用較弱高選擇性完全H2受體抑制劑O.P.無效拮抗活性增強(qiáng)甲硫米特選擇性活性增強(qiáng)但副作用較大高活性、高選擇性H2受體拮抗劑布馬立胺1.西咪替丁的體內(nèi)主要代謝途徑為（）N-去烷基化B.N-去羧乙氧基化C.S-氧化D.谷胱苷肽結(jié)合2.下列敘述中哪些與西咪替丁不符（）A.結(jié)構(gòu)中含有咪唑環(huán)B.結(jié)構(gòu)中含有硝基胍結(jié)構(gòu)部分C.與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀D.經(jīng)灼熱放出H2S，能使醋酸鉛試紙變黑色E.與雌激素受體有親和力3.西咪替丁的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是（）A.有呋喃基B.有胍基C.有硫醚基D.有咪唑基E.有腈基CBBCDE體內(nèi)代謝：o.p.吸收；肌注F為90%以上；代謝物為N-氧化、S-氧化和去甲雷尼替丁。應(yīng)用：胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎。優(yōu)點(diǎn)：呋喃環(huán)代替咪唑環(huán)，速效和長效，作用強(qiáng)度較西咪替丁強(qiáng)5-8倍；無抗雄性激素作用；與其它藥物相互作用較少。N-氧化物S-氧化物N-去甲基物

下列敘述中哪項(xiàng)與雷尼替丁不符

()A.結(jié)構(gòu)中含有呋喃環(huán)

B.結(jié)構(gòu)中含有二甲氨基甲基

C.結(jié)構(gòu)中含有

N-氨基胍基

D.代謝物為

N-氧化

S-氧化及去甲基物

E.作用比西咪替丁強(qiáng)

5-8倍

,具有速效長效特點(diǎn)

下列敘述中哪項(xiàng)與雷尼替丁不符

()A.結(jié)構(gòu)中含硝基乙烯二胺結(jié)構(gòu)部分

B.結(jié)構(gòu)中含噻唑環(huán)

C.為反式體

,順式體無活性

D.對胃及十二指腸潰瘍的療效高，比西咪替丁強(qiáng)5-8倍

E.鹽酸雷尼替丁在含氨基酸的注射液中，24小時可保持穩(wěn)定CB尼扎替丁Nizatidine：以噻唑環(huán)置換雷尼替丁中的呋喃環(huán)即是。作用為西米替丁的4.8～18倍，口服持續(xù)時間長達(dá)8h，分子親脂強(qiáng)，生物利用度很高，對心血管、CNS和內(nèi)分泌無不良反應(yīng)。

下列敘述中與法莫替丁不符的是()A.結(jié)構(gòu)中含有磺酰氨基B.結(jié)構(gòu)中含有呋喃環(huán)C.為高選擇性H2受體拮抗劑D.作用強(qiáng)度比西咪替丁強(qiáng)30～100倍E.作用強(qiáng)度比雷尼替丁強(qiáng)6～10倍

抗?jié)兯幏娑『械慕Y(jié)構(gòu)是()A.含有噻唑環(huán)

B.含有硝基C.含有咪唑環(huán)

D.含有呋喃環(huán)E.含有氨磺?；鵅AEII.質(zhì)子泵抑制劑

（ProtonPumpInhibitors,PPI)苯并咪唑類：如奧美拉唑(不可逆型PPI）雜環(huán)并咪唑：如咪唑并吡啶衍生物（可逆型PPI）H+/K＋-ATP酶－質(zhì)子泵：排H＋Cl－，重吸收K＋胃酸分泌過程Omeprazole的開發(fā)命名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑環(huán)、含有亞磺?；?,5-二甲基吡啶基理化性質(zhì)：1、兩性化合物；水溶液不穩(wěn)定，故應(yīng)低溫避光保存。一般作成腸溶膠囊–奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定2、作用持久（選擇性濃縮在胃壁細(xì)胞，可存留24h）代謝：苯并咪唑環(huán)6位羥基化；脫甲基；吡啶環(huán)甲基羥基化硫上兩個烴基不同時，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性左旋體有活性，藥用外消旋體比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑SAR*吡啶環(huán)：2-取代活性增強(qiáng)苯并咪唑：取代效應(yīng)不明顯，但供電子取代基比吸電子取代基更好，尤其親脂供電基連接鏈：以SOCH2為佳，與吡啶2位相連了解：本類藥物還有蘭索拉唑Lansoprazole等等。含氟，抑制胃酸分泌作用為Omeprazole的2-10倍，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，親脂性更強(qiáng)，易透過細(xì)胞膜，o.p.F比奧美拉唑高。埃索美拉唑Esomeprazole（商品名為耐信）是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，為全球第一個異構(gòu)體PPI，具有更高的F，通過肝臟時首過代謝率更低，因此血藥濃度更高，作用更加高效，變異度更小，使胃內(nèi)pH>4的時間更長，療效優(yōu)于前兩代PPI。?？赡嫘再|(zhì)子泵抑制劑在pH值較低時，發(fā)揮抑酸作用，當(dāng)pH值升高時，不再抑制H+／K+-ATP酶，通過這一可逆型抑制作用的調(diào)節(jié)，使胃酸穩(wěn)定在一定水平。H+／K+-ATP酶有兩個鉀離子結(jié)合部位1.與K+結(jié)合而活化的部位（K+高親和性部位）2.與H+交換而輸出K+的部位（K+低親和性部位）可逆性質(zhì)子泵抑制劑是通過和鉀離子高親和性部位的作用，而達(dá)到抑制胃酸分泌作用.發(fā)現(xiàn)SCH-32651具有胃酸分泌抑制作用和細(xì)胞保護(hù)作用。動物實(shí)驗(yàn)表明SCH-32651通過直接影響質(zhì)子泵部位或靠近質(zhì)子泵部位的胃壁細(xì)胞而起作用。了解：可逆性質(zhì)子泵抑制劑下列敘述中對奧美拉唑不符的是()A.本身無活性屬前體藥物

B.在體內(nèi)經(jīng)H+

催化重排形成活性形式的化合物

C.水溶液不穩(wěn)定D.為質(zhì)子泵抑制劑 E.屬抗組胺藥物奧美拉唑與下列敘述中哪項(xiàng)不符()A.結(jié)構(gòu)中含有苯并咪唑環(huán)

B.結(jié)構(gòu)中含有亞磺?；鵆.結(jié)構(gòu)中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下經(jīng)重排而顯示生物活性E.本身為堿性化合物,在強(qiáng)酸性水溶液中很快分解EE§2.止吐藥Antiemtic昂丹司瓊

P183命名：1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮強(qiáng)效、高選擇性阻斷中樞及迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：芳環(huán)、羰基和堿性中心，3位手性C（R體活性大）應(yīng)用：抗化療如順鉑、阿霉素等、放療及手術(shù)后嘔吐優(yōu)點(diǎn)：用量少，作用強(qiáng)，毒副作用極小。昂丹司瓊是由英國葛蘭素公司于1990年開發(fā)成功的，1991年2月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，我國于1990年起進(jìn)口該產(chǎn)品。鹽酸地芬尼多（眩暈停）命名：α,α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽鑒別：在含枸櫞酸的醋酸液中，加熱呈玫瑰紅色（叔胺特征反應(yīng)）應(yīng)用：抗膽堿止吐藥，抗暈鎮(zhèn)吐優(yōu)點(diǎn)：副作用小。§3.促動力藥（Prokinetics）以抗膽堿藥西沙必利、多巴胺D2受體拮抗劑甲氧氯普胺和多潘立酮為例西沙必利Cisapride

P189美國食品及藥品管理局（FDA）在1999年底宣布西沙必利可引起昏厥、心電圖QT間期延長、室性心律不齊等嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中80余例病人死亡。鑒于問題的嚴(yán)重性，生產(chǎn)廠家主動將西沙必利撤離美國市場，歐洲及其他一些國家也相繼宣布將該藥撤出醫(yī)藥市場。在我國限制在醫(yī)院使用。我國有關(guān)部門對西沙必利在國內(nèi)上市6年多的安全性狀況進(jìn)行了評價，發(fā)現(xiàn)并無引起死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床報道，僅有腹瀉、遺精、頭痛、尿頻等不良反應(yīng)病例。國內(nèi)使用西沙必利較國外安全的原因，初步認(rèn)為在于臨床用藥對象、用藥方法和用藥劑量等方面存在差別。甲氧氯芐胺P191

Metoclopramide命名：N-[(2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺理化性質(zhì)：具有堿性（含叔胺和芳伯胺）鑒別：1.與H2SO4共熱，顯黑紫色，加水有熒光，堿化后消失；2.重氮化反應(yīng)作用機(jī)理：為中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑應(yīng)用：促進(jìn)胃動力（治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動障礙），止吐缺點(diǎn)：明顯的錐體外系癥狀：嗜睡、倦怠、焦慮、抑郁多潘立酮

P192

Domperidone命名：5-氯-1-[1-[3-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-吡啶]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮又名：嗎丁啉外周性多巴胺D2受體拮抗劑應(yīng)用：治療各種輕度胃癱，加速胃排空，尤其用于治療慢性食后消化不良等優(yōu)點(diǎn)：CNS副作用（錐體外系癥狀）較少比利時楊森（Jassen）公司開發(fā);我國1991年投產(chǎn)§4.肝膽疾病輔助治療藥物

AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases以聯(lián)苯雙酯為例了解護(hù)肝利膽藥物的進(jìn)展

中國目前1.2億乙肝病毒攜帶者，其中有3000萬慢性乙肝患者，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，全球患者數(shù)字高達(dá)3.5億。慢性乙肝可導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞性肝癌甚至是死亡。治療慢性乙肝的主要藥物有兩類：干擾素核苷類藥物聯(lián)苯雙酯

P193

Bifendate本品是我國研制的治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素的一種中間體命名：4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-二次甲二氧-2,2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯藥理作用：對四氯化碳引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高有明顯的降低作用，減輕肝臟的變性、壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝功能的改善。鑒別：其異羥肟酸鐵鹽紫色與濃硫酸作用，應(yīng)用：用于急慢性肝炎，降低ALT的作用快，幅度大。但停藥后有反跳現(xiàn)象。黃酮類化合物；又名乙肝靈改善肝功能，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜適用于急、慢性肝炎，早期肝硬化及肝中毒等。雙飛薊賓利膽藥熊去氧膽酸：甾體化合物，膽酸類似物半合成制備：選用