chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室吳慧哲基礎(chǔ)二樓332E-mail:wuhuizhe2003@臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室1體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。臨床藥代動(dòng)力學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排2定義的區(qū)分：藥物代謝動(dòng)力學(xué)（亦稱藥動(dòng)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics，PK）是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程中，隨著時(shí)間不同，不斷進(jìn)行運(yùn)動(dòng)變化規(guī)律的科學(xué)。PK是研究機(jī)體對(duì)藥物影響（處置Disposition）的一門科學(xué)。亦是藥理學(xué)中的一部分。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（ClinicalPharmacokine－tics，CPK）是一門藥物代謝動(dòng)力學(xué)與臨床藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合的一門科學(xué)知識(shí)，是以人體為為對(duì)象，研究藥物在人體的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化的規(guī)律。定義的區(qū)分：3

臨床藥動(dòng)學(xué)的主要任務(wù)通過(guò)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)藥物的安全性和有效性做出科學(xué)評(píng)價(jià)通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），制定與調(diào)整給藥方案對(duì)藥物不良反應(yīng)的定量研究，保障用藥安全合理使用藥物，提高藥物治療水平臨床藥動(dòng)學(xué)的主要任務(wù)4臨床藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)TDM藥物相互作用研究新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)臨床藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容5一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究人體生物利用度（bioavailability）是反映制劑中主藥吸收進(jìn)入人體體循環(huán)的相對(duì)量和速度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。生物等效性（bioequivalancy）指一種藥物的不同制劑，在相同實(shí)驗(yàn)條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無(wú)顯著性差異。兩者概念不盡相同，但試驗(yàn)方法基本一致。一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究人體生物利用度（bioav6遵循的原則《藥物試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice，GCP）是人體藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度試驗(yàn)必須遵循的原則1998年衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布保障受試者的權(quán)益保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性遵循的原則《藥物試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinic7受試者入選條件：一般情況應(yīng)選擇健康男性志愿者特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試志愿者如婦科用藥，選擇健康女性志愿者試驗(yàn)藥品可能引起受試者精神或軀體依賴性反應(yīng)時(shí)，則應(yīng)選擇需要該類藥品治療的患者。受試者入選條件：8一般情況下，受試者應(yīng)具備的條件男性18～40周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：一般要求在標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)；或體重指數(shù)BMI(Bodymassindex)在20～24范圍內(nèi)。BMI=體重（kg）/身高2（m2）身體狀況：無(wú)心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無(wú)異常。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件9試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用任何其它藥物。簽署知情同意書。受試者例數(shù)為18～24例絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件10

對(duì)受試者的要求受試者于試驗(yàn)前1日和試驗(yàn)期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲料；試驗(yàn)前禁食過(guò)夜10小時(shí)。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150～200ml溫開水送服；服藥2小時(shí)后方可再飲水，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一餐。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長(zhǎng)時(shí)間臥床

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件11

生物等效性評(píng)價(jià)對(duì)受試制劑與參比制劑的生物等效性評(píng)價(jià)，應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進(jìn)行。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行交叉試驗(yàn)的方差分析與雙單側(cè)t檢驗(yàn)處理。若受試制劑AUC的90％可信限落在參比制劑80%~125％范圍內(nèi)，Cmax的90％可信限落在70%~143％范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。生物等效性評(píng)價(jià)12特異性首選色譜法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍必須用至少5個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不得用線性范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件13高效液相色譜儀（HPLC）Waters600

多溶劑傳送系統(tǒng)有兩個(gè)工作泵組成,可控制兩種溶劑相互之間的比例，進(jìn)行梯度洗脫

最大限度的提高色譜柱的選擇性，從而達(dá)到實(shí)驗(yàn)所需的分離純化效果高效液相色譜儀（HPLC）Waters60014二、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群新生兒兒童老年人妊娠婦女病態(tài)者二、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群新生兒兒童老年人妊娠婦女15

三、治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeuticdrugmonitoringTDM).

個(gè)體化用藥的科學(xué)依據(jù)在臨床上，TDM最早用于抗癲癇藥物。由于藥理遺傳學(xué)的環(huán)境千差萬(wàn)別，造成了藥代動(dòng)力學(xué)的明顯個(gè)體差異。同樣的血藥濃度，有人可有效控制癲癇，有人則可能出現(xiàn)中毒癥狀。在臨床上應(yīng)用了TDM后，小兒癲癇的完全控制率由39.2％提高到78.9％，初治癲癇患兒完全控制率可達(dá)83.3％，難治癲癇完全控制率可提高至55.7％。通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，一些原來(lái)治療無(wú)效者，并非對(duì)所有藥物不敏感，而是其血藥濃度過(guò)低或過(guò)高所致，經(jīng)ＴＤＭ調(diào)整獲得有效血藥濃度后，仍能有效控制臨床發(fā)作。

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件16正確診斷理想療效合理方案正確診斷理想療效合理方案17

四、藥物相互作用研究（druginteraction）同服幾種藥品小心相互“打架”

長(zhǎng)期以來(lái)，藥物相互作用一直沒有引起關(guān)注，成為了藥物不良反應(yīng)中的一大元兇。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物評(píng)價(jià)中心孫忠實(shí)教授介紹，由于中藥的相互作用研究仍屬空白，醫(yī)學(xué)界將首先關(guān)注中藥之間以及中西藥之間的相互作用。

四、藥物相互作用研究（druginteraction）18

五、

新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)《藥品管理法實(shí)施條例》對(duì)“新藥”做出權(quán)威界定：“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品就是新藥”，這與原《藥品管理法》中關(guān)于新藥是指“在我國(guó)首次生產(chǎn)的藥品”的規(guī)定有很大的不同。

按照對(duì)“新藥”的這一規(guī)定，今后我國(guó)制藥企業(yè)首次生產(chǎn)國(guó)外已經(jīng)在中國(guó)上市銷售過(guò)的藥品將按照仿制藥品的要求申報(bào)審批。五、新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)19國(guó)家新藥審批辦法第十二條

規(guī)定新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期Ⅰ期臨床試驗(yàn)是指初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是指隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件20Ⅲ期臨床試驗(yàn)是指擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是指新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）

為保證受試者的安全臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要的措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告在新藥完成臨床研究之后就可以按國(guó)家有關(guān)規(guī)定上市銷售了

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件21第2章藥物的體內(nèi)過(guò)程第2章藥物的體內(nèi)過(guò)程22藥物的體內(nèi)過(guò)程：從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過(guò)程ADME四大體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄。吸收、分布、與排泄機(jī)體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件23ADME過(guò)程ADME過(guò)程24§1藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

載體轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散§1藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散25轉(zhuǎn)運(yùn)的形式：轉(zhuǎn)運(yùn)的形式：26一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差從高濃度一側(cè)通過(guò)通過(guò)物理擴(kuò)散過(guò)程經(jīng)生物膜向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。特點(diǎn)：（1）不消耗能量（2）無(wú)飽和現(xiàn)象（3）無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依27

（一）濾過(guò)（filtration）

藥物通過(guò)親水膜孔的轉(zhuǎn)運(yùn)在流體靜壓或滲透壓的作用下，許多小的、水溶性的極性物質(zhì)和非極性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（一）濾過(guò)（filtration）28

（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的一種最常見、最重要的形式速度取決于脂溶性越大（油水分布系數(shù)越大）、濃度梯度越高，擴(kuò)散就越快。膜兩側(cè)的藥物濃度梯度藥物的脂溶性（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）膜兩側(cè)的29解離度：多數(shù)藥物是弱酸性和弱堿性化合物在體內(nèi)以解離和非解離形式存在非解離型是脂溶性，易于通過(guò)生物膜解離型，難溶于脂質(zhì)，不易通過(guò)生物膜在考慮擴(kuò)散速度時(shí)，必須了解非解離型和解離型的濃度比，這個(gè)比值取決于藥物本身的pKa和環(huán)境的pH值，其相互關(guān)系可用Handerson－Hasselbalch公式表示chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件30體液pH對(duì)弱酸類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱酸類藥物pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH值。體液pH對(duì)弱酸類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱pKa：弱酸弱堿類藥物31體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱堿類藥物體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱32pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時(shí)溶液的pH值。當(dāng)pH與pKa之差的數(shù)字值增減時(shí)，解離型與非解離型藥物的濃度比相應(yīng)地以指數(shù)變化。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，容易經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物在堿性環(huán)境中解離度小，容易經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件33膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：例：弱酸性藥物丙璜舒pKa=3.4

分子型離子型藥物總量（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]1000010001[HA]1[A-]0.01

1.01膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃34GastricjuiceplasmaurinepH1.47.48.4Aciddrug:pKa=3.4[A-]/[HA](10pH-pKa)0.01(101.4-3.4)10000(107.4-3.4)100000(108.4-3.4)Wheninbalance111[HA][HA][HA][A-][A-][A-]0.0110000100000total1.01100001100001GastricjuicepH[A-]/[35Answer：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比弱酸類弱堿類Answer：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平36練習(xí)題：某藥的pKa為4.4，血中pH為7.4，藥物濃度是胃中（pH1.4）多少倍？服堿性藥物使胃中pH成4.4，此時(shí)血藥濃度是胃藥濃度多少倍？練習(xí)題：37二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：“上山”或逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物從低濃度一側(cè)經(jīng)生物膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。特點(diǎn)：

1.需要載體2.消耗細(xì)胞能量3.有飽和現(xiàn)象4.有競(jìng)爭(zhēng)性抑制二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)38載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)39（二）易化擴(kuò)散特點(diǎn)：

不耗能（因?yàn)椴荒鏉舛忍荻龋┯酗柡同F(xiàn)象有競(jìng)爭(zhēng)性抑制（因?yàn)樾枰d體）（二）易化擴(kuò)散40易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散41臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室吳慧哲基礎(chǔ)二樓332E-mail:wuhuizhe2003@臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室42體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。臨床藥代動(dòng)力學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排43定義的區(qū)分：藥物代謝動(dòng)力學(xué)（亦稱藥動(dòng)學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics，PK）是研究藥物及其代謝物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程中，隨著時(shí)間不同，不斷進(jìn)行運(yùn)動(dòng)變化規(guī)律的科學(xué)。PK是研究機(jī)體對(duì)藥物影響（處置Disposition）的一門科學(xué)。亦是藥理學(xué)中的一部分。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（ClinicalPharmacokine－tics，CPK）是一門藥物代謝動(dòng)力學(xué)與臨床藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合的一門科學(xué)知識(shí)，是以人體為為對(duì)象，研究藥物在人體的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間的變化的規(guī)律。定義的區(qū)分：44

臨床藥動(dòng)學(xué)的主要任務(wù)通過(guò)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)藥物的安全性和有效性做出科學(xué)評(píng)價(jià)通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），制定與調(diào)整給藥方案對(duì)藥物不良反應(yīng)的定量研究，保障用藥安全合理使用藥物，提高藥物治療水平臨床藥動(dòng)學(xué)的主要任務(wù)45臨床藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)TDM藥物相互作用研究新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)臨床藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容46一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究人體生物利用度（bioavailability）是反映制劑中主藥吸收進(jìn)入人體體循環(huán)的相對(duì)量和速度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。生物等效性（bioequivalancy）指一種藥物的不同制劑，在相同實(shí)驗(yàn)條件下以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度無(wú)顯著性差異。兩者概念不盡相同，但試驗(yàn)方法基本一致。一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究人體生物利用度（bioav47遵循的原則《藥物試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinicalPractice，GCP）是人體藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度試驗(yàn)必須遵循的原則1998年衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布保障受試者的權(quán)益保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性遵循的原則《藥物試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodClinic48受試者入選條件：一般情況應(yīng)選擇健康男性志愿者特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試志愿者如婦科用藥，選擇健康女性志愿者試驗(yàn)藥品可能引起受試者精神或軀體依賴性反應(yīng)時(shí)，則應(yīng)選擇需要該類藥品治療的患者。受試者入選條件：49一般情況下，受試者應(yīng)具備的條件男性18～40周歲。同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：一般要求在標(biāo)準(zhǔn)體重±10％范圍內(nèi)；或體重指數(shù)BMI(Bodymassindex)在20～24范圍內(nèi)。BMI=體重（kg）/身高2（m2）身體狀況：無(wú)心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無(wú)異常。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件50試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用任何其它藥物。簽署知情同意書。受試者例數(shù)為18～24例絕對(duì)生物利用度試驗(yàn)選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物靜脈注射劑作為參比制劑。相對(duì)生物利用度試驗(yàn)選用經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件51

對(duì)受試者的要求受試者于試驗(yàn)前1日和試驗(yàn)期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲料；試驗(yàn)前禁食過(guò)夜10小時(shí)。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用150～200ml溫開水送服；服藥2小時(shí)后方可再飲水，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一餐。受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長(zhǎng)時(shí)間臥床

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件52

生物等效性評(píng)價(jià)對(duì)受試制劑與參比制劑的生物等效性評(píng)價(jià)，應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進(jìn)行。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行交叉試驗(yàn)的方差分析與雙單側(cè)t檢驗(yàn)處理。若受試制劑AUC的90％可信限落在參比制劑80%~125％范圍內(nèi)，Cmax的90％可信限落在70%~143％范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)無(wú)差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。生物等效性評(píng)價(jià)53特異性首選色譜法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍必須用至少5個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，應(yīng)使用與待測(cè)樣品相同生物介質(zhì)，線性范圍要能覆蓋全部待測(cè)濃度，不得用線性范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件54高效液相色譜儀（HPLC）Waters600

多溶劑傳送系統(tǒng)有兩個(gè)工作泵組成,可控制兩種溶劑相互之間的比例，進(jìn)行梯度洗脫

最大限度的提高色譜柱的選擇性，從而達(dá)到實(shí)驗(yàn)所需的分離純化效果高效液相色譜儀（HPLC）Waters60055二、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群新生兒兒童老年人妊娠婦女病態(tài)者二、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群新生兒兒童老年人妊娠婦女56

三、治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeuticdrugmonitoringTDM).

個(gè)體化用藥的科學(xué)依據(jù)在臨床上，TDM最早用于抗癲癇藥物。由于藥理遺傳學(xué)的環(huán)境千差萬(wàn)別，造成了藥代動(dòng)力學(xué)的明顯個(gè)體差異。同樣的血藥濃度，有人可有效控制癲癇，有人則可能出現(xiàn)中毒癥狀。在臨床上應(yīng)用了TDM后，小兒癲癇的完全控制率由39.2％提高到78.9％，初治癲癇患兒完全控制率可達(dá)83.3％，難治癲癇完全控制率可提高至55.7％。通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，一些原來(lái)治療無(wú)效者，并非對(duì)所有藥物不敏感，而是其血藥濃度過(guò)低或過(guò)高所致，經(jīng)ＴＤＭ調(diào)整獲得有效血藥濃度后，仍能有效控制臨床發(fā)作。

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件57正確診斷理想療效合理方案正確診斷理想療效合理方案58

四、藥物相互作用研究（druginteraction）同服幾種藥品小心相互“打架”

長(zhǎng)期以來(lái)，藥物相互作用一直沒有引起關(guān)注，成為了藥物不良反應(yīng)中的一大元兇。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥物評(píng)價(jià)中心孫忠實(shí)教授介紹，由于中藥的相互作用研究仍屬空白，醫(yī)學(xué)界將首先關(guān)注中藥之間以及中西藥之間的相互作用。

四、藥物相互作用研究（druginteraction）59

五、

新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)《藥品管理法實(shí)施條例》對(duì)“新藥”做出權(quán)威界定：“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品就是新藥”，這與原《藥品管理法》中關(guān)于新藥是指“在我國(guó)首次生產(chǎn)的藥品”的規(guī)定有很大的不同。

按照對(duì)“新藥”的這一規(guī)定，今后我國(guó)制藥企業(yè)首次生產(chǎn)國(guó)外已經(jīng)在中國(guó)上市銷售過(guò)的藥品將按照仿制藥品的要求申報(bào)審批。五、新藥開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)60國(guó)家新藥審批辦法第十二條

規(guī)定新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期Ⅰ期臨床試驗(yàn)是指初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是指隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件61Ⅲ期臨床試驗(yàn)是指擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是指新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）

為保證受試者的安全臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要的措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告在新藥完成臨床研究之后就可以按國(guó)家有關(guān)規(guī)定上市銷售了

chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件62第2章藥物的體內(nèi)過(guò)程第2章藥物的體內(nèi)過(guò)程63藥物的體內(nèi)過(guò)程：從藥物進(jìn)入機(jī)體至排出體外的過(guò)程ADME四大體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄。吸收、分布、與排泄機(jī)體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件64ADME過(guò)程ADME過(guò)程65§1藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

載體轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散§1藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散66轉(zhuǎn)運(yùn)的形式：轉(zhuǎn)運(yùn)的形式：67一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差從高濃度一側(cè)通過(guò)通過(guò)物理擴(kuò)散過(guò)程經(jīng)生物膜向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。特點(diǎn)：（1）不消耗能量（2）無(wú)飽和現(xiàn)象（3）無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：又名“下山”或順流轉(zhuǎn)運(yùn)，它是指藥物依68

（一）濾過(guò)（filtration）

藥物通過(guò)親水膜孔的轉(zhuǎn)運(yùn)在流體靜壓或滲透壓的作用下，許多小的、水溶性的極性物質(zhì)和非極性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（一）濾過(guò)（filtration）69

（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的一種最常見、最重要的形式速度取決于脂溶性越大（油水分布系數(shù)越大）、濃度梯度越高，擴(kuò)散就越快。膜兩側(cè)的藥物濃度梯度藥物的脂溶性（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）膜兩側(cè)的70解離度：多數(shù)藥物是弱酸性和弱堿性化合物在體內(nèi)以解離和非解離形式存在非解離型是脂溶性，易于通過(guò)生物膜解離型，難溶于脂質(zhì)，不易通過(guò)生物膜在考慮擴(kuò)散速度時(shí)，必須了解非解離型和解離型的濃度比，這個(gè)比值取決于藥物本身的pKa和環(huán)境的pH值，其相互關(guān)系可用Handerson－Hasselbalch公式表示chapter12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)概述課件71體液pH對(duì)弱酸類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱酸類藥物pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH值。體液pH對(duì)弱酸類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱pKa：弱酸弱堿類藥物72體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱堿類藥物體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響：弱73pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時(shí)溶液的pH值。當(dāng)pH與pKa之差的數(shù)字值增減時(shí)，解離型與非解離型藥物的濃度比相應(yīng)地以指數(shù)變化。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，