T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件

T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞

(Tlymphocyte)一般概念：

T淋巴細(xì)胞是一群具有免疫活性的小淋巴細(xì)胞。來源于骨髓或胚肝淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育的祖T細(xì)胞（pro-T），在未到達(dá)胸腺（thymus）皮質(zhì)前又稱前胸腺淋巴細(xì)胞（pre-T）,pre-T進(jìn)入胸腺后在胸腺內(nèi)微環(huán)境中多種因素的共同作用下分化、成熟，故T細(xì)胞又稱胸腺依賴淋巴細(xì)胞（thymus－dependentlymphocyte)。成熟的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、脾等外周淋巴組織，接受APC表面特異性抗原肽及其它信號的共同刺激，成為效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)。

T淋巴細(xì)胞(Tlymphocyte)一般概念：大顆粒淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞光鏡圖大顆粒淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞光鏡圖T細(xì)胞電鏡圖T細(xì)胞電鏡圖T細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育一、發(fā)育過程T細(xì)胞在胸腺微環(huán)境中的發(fā)育成熟(95%凋亡)1.胸腺微環(huán)境包括胸腺基質(zhì)細(xì)胞(thymusstromacell,TSC）、細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellularmatrix,ECM)和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的胸腺素、胸腺生成素等2.細(xì)胞因子IL-7,SCF,CSF等3.細(xì)胞內(nèi)分子重組活化基因（recombinationactivatinggenes1/2,RAG1/RAG2）和末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶（TdT）。參與TCR基因重排，重排后失活。T細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育祖T細(xì)胞（pro-T)胸腺被膜下（pre-T)naiveTcell血液循環(huán)高內(nèi)皮靜脈外周淋巴組織

定居、接受抗原信息、活化、增殖、分化成為Th、CTL或Tm,介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫功能。Tm歸巢胸腺祖T細(xì)胞（pro-T)胸腺被膜下（pre-T)naiveTT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件Figure7-12Figure7-12T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、陽性選擇和陰性選擇（一）特點：1.TCR基因重排并表現(xiàn)多樣性后，才進(jìn)行選擇。2.選擇發(fā)生在DP→SP階段。3.TCR傳遞選擇信號，且與MHC有關(guān)。（二）意義：去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞（TCR針對自身），保留具有多樣性的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞。二、陽性選擇和陰性選擇（三）陽性選擇：

1.胸腺皮質(zhì)的上皮細(xì)胞介導(dǎo)陽性選擇。2.TCR(能結(jié)合)自身MHC→→細(xì)胞成活

TCR(不結(jié)合)自身MHC→→細(xì)胞凋亡3.MHC-Ⅰ類分子選擇CD8+T細(xì)胞

MHC-Ⅱ類分子選擇CD4+T細(xì)胞意義：產(chǎn)生自身MHC限制性T細(xì)胞（三）陽性選擇：（四）陰性選擇：

1.胸腺髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和髓質(zhì)上皮細(xì)胞介導(dǎo)陰性選擇。2高親和力TCR→自身Ag/MHC→→凋亡低親和力TCR→自身Ag/MHC→→成活意義：克隆排除或克隆不應(yīng)答(中樞耐受)，去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞。（四）陰性選擇：T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3復(fù)合物(TCR/CD3）

TCR是兩條不同肽鏈由二硫鍵連接構(gòu)成的異二聚體，構(gòu)成TCR的肽鏈有四種類型:a,b,g,d

，屬于IgSF。TCRab:(TCRⅡ)占外周血T細(xì)胞的90%～95%以上,a,b鏈由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞漿區(qū)組成，胞外區(qū)包含一可變區(qū)（Ｖ區(qū)）和一恒定區(qū)（C區(qū)），V區(qū)是識別Ag/MHC復(fù)合物的功能區(qū)，是參與特異性免疫應(yīng)答的主要表面分子。TCRgd:(TCRⅠ)占外周血T細(xì)胞的5%～10%，識別Ag/非經(jīng)典MHC，主要存在于粘膜上皮中，是粘膜上皮免疫的主要成分。一、TCR-CD3復(fù)合物(TCR/CD3）

CD3分子：

是由五種不同肽鏈組成的六聚體，五種肽鏈分別命名為g，d，e，z，h，該六聚體是以三個二聚體(ge,de,zz或zh)組合的形式存在。γ,δ,ε屬IgSFC2亞家族。

各肽鏈的胞漿區(qū)均含有可傳遞細(xì)胞活化信號的免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)。該基序由18個AA殘基組成(其中包括兩個YxxL/V樣的保守序列),γ,δ,ε各有一個,z有三個,h有兩個。

在TCR復(fù)合物中，TCR識別配體后發(fā)生變構(gòu)，引起CD3分子變化，CD3分子主要通過ITAM傳遞細(xì)胞內(nèi)信號。CD3分子：TCRabCD3zz

CD3gedeITAMCD8CD4+-CD3zh-TCRCD3CD3ITAMCD8CD4+-CD3-complexcomplex二、CD4和CD8分子CD4:單鏈，屬IgSFV亞家族，胞外有四個Ig樣結(jié)構(gòu)域，V1含有CDR

功能:與MHC-Ⅱ分子b2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，穩(wěn)定T細(xì)胞和APC之間的相互作用(粘附分子)。參與傳遞細(xì)胞活化信號。CD4分子還是HIV囊膜糖蛋白gp120的受體。CD8:雙鏈，屬IgSFV亞家族，胞外各有一個Ig樣結(jié)構(gòu)域。

功能：與MHC-Ⅰ分子a3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，穩(wěn)定T細(xì)胞和靶細(xì)胞之間的相互作用(粘附分子)。參與傳遞細(xì)胞活化信號。二、CD4和CD8分子三、協(xié)同刺激分子

T細(xì)胞的活化需要多種信號。TCR(BCR、FcR、MHC等)傳遞的信號啟動細(xì)胞活化，但細(xì)胞的完全活化需要其他細(xì)胞膜上信號傳遞分子的協(xié)同。如果沒有這些協(xié)同刺激分子，T細(xì)胞進(jìn)入無反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致免疫無反應(yīng)性。協(xié)同刺激分子包括多種粘附分子，例如CD28、CTLA-4、CD2、CD40L、ICAM-1/LFA-1、LFA-2/LFA-3及ICOS：expressedonactivatedTcell(ligand:B7-H2,function:toactivateTcell))三、協(xié)同刺激分子T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（一）CD28和CTLA-4(CD152)

CD28和CTLA-4:雙鏈，屬IgSFV亞家族。APC表面的B7.1/B7.2(CD80/CD86)分子是其天然配體。CD28提供協(xié)同刺激信號，參與初始T細(xì)胞的活化增殖和IL-2等細(xì)胞因子的生成。CTLA-4只表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，與配體親和力高。其胞漿區(qū)有I/VxYxxL基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM)，ITIM中的酪氨酸殘基被磷酸化后，可與蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1)和肌醇5-磷酸酶（SHIP)結(jié)合，向活化的T細(xì)胞內(nèi)傳遞抑制信號，避免T細(xì)胞的過度激活。同時允許Tm生成和參與CTL對靶細(xì)胞的殺傷作用。（一）CD28和CTLA-4(CD152)T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（二）CD2分子

CD2即LFA-2（lymphocytefunctionassociatedantigen-2),又稱綿羊紅細(xì)胞受體(SRBCR),屬IgSF。配體是LFA-3(人CD58或小鼠CD48)。胞漿區(qū)有信號傳遞相關(guān)的SH3(Src-homology3)功能區(qū)。

功能:1.加強T細(xì)胞與其它細(xì)胞間的粘附，促進(jìn)T細(xì)胞的活化；

2.旁路激活T細(xì)胞；

3.形成E花結(jié)。（二）CD2分子

CD2即LFA-2（lympho（三）CD40L(CD154)CD40L也稱gp39、TNF相關(guān)激活蛋白（TRAP)或T細(xì)胞-B細(xì)胞活化分子（T-BAM)，是II型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的CD4＋T細(xì)胞和部分活化的CD8＋T細(xì)胞。功能：1.與B細(xì)胞上的CD40結(jié)合，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化，并促進(jìn)記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生，挽救凋亡的B細(xì)胞；

2.CD40/CD40L交聯(lián)對T細(xì)胞的功能和記憶T細(xì)胞的生成具有調(diào)節(jié)作用；

3.CD40/CD40L相互作用可刺激胸腺上皮細(xì)胞、DC及其它APC表達(dá)B7，參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇。（三）CD40L(CD154)CD40L也稱gp3（四）ICOS（induciblecostimulator）

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，人的ICOS配體為ICOS/B7-H2。初始T細(xì)胞的活化主要依賴CD28提供協(xié)同刺激信號；而ICOS則在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)T細(xì)胞的增值。（四）ICOS（induciblecostimulator

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L2。PD-1與相應(yīng)配體結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制B細(xì)胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1還參與外周免疫耐受的形成。(五)PD-1（programmeddeath1）表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L（六）LFA-1分子

LFA-1屬于白細(xì)胞整合素家族的一類粘附分子，是由a和b亞單位通過二硫鍵連接而成的異二聚體。其配體是ICAM-1。不同狀態(tài)的LFA-1在淋巴細(xì)胞表面的分布是不同的，靜止淋巴細(xì)胞分布分散，而活化的外周血淋巴細(xì)胞及效應(yīng)T細(xì)胞呈集中分布，在局部形成高密度的LFA-1分子區(qū)域，大大提高其與配體結(jié)合時的親和力。

LFA-1/ICAM-1的結(jié)合參與T細(xì)胞的活化、增殖、分化及歸巢等多種生理過程，并促進(jìn)T細(xì)胞在受到外來抗原等信號刺激后的相互凝集。（六）LFA-1分子LFA-1屬于白細(xì)胞整合素家族四、CD45分子

CD45有多種異構(gòu)體，它們細(xì)胞外長度不同，胞漿區(qū)相同。CD45的異構(gòu)體是鑒定細(xì)胞類型的重要標(biāo)志，例如初始T細(xì)胞為CD45RA+，記憶T細(xì)胞為CD45RO+。CD45胞漿區(qū)有酪氨酸磷酸酶活性，對T、B細(xì)胞的活化有雙向調(diào)節(jié)作用。四、CD45分子

五、絲裂原結(jié)合分子

T細(xì)胞表面還表達(dá)多種能結(jié)合絲裂原的膜分子，其結(jié)合絲裂原的特異性由糖基特點決定。與絲裂原結(jié)合后，可直接誘導(dǎo)靜止T細(xì)胞的活化、增殖和分化。刀豆素A（ConA）、植物血凝素（PHA）是最常用的T細(xì)胞絲裂原，常用其刺激的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗來檢測T細(xì)胞功能。五、絲裂原結(jié)合分子T細(xì)胞表面還表達(dá)多種

六、其它表面分子

T細(xì)胞活化后還表達(dá)許多與效應(yīng)功能有關(guān)的分子，如與其活化、增殖和分化密切相關(guān)的細(xì)胞因子受體（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL12R和IFN-gR等）及可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的FasL（CD95L）等。T細(xì)胞也表達(dá)Fc受體（如FcgR等）和補體受體（CR1）等。六、其它表面分子T細(xì)胞活化后T細(xì)胞亞群一、初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞T細(xì)胞亞群一、初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、abT細(xì)胞和gdT細(xì)胞

我們通常所說的T細(xì)胞都是abT細(xì)胞，成熟的abT細(xì)胞多是CD4+或CD8+T單陽性細(xì)胞，而gdT細(xì)胞多是CD4-CD8-雙陰性細(xì)胞,也有部分是CD8+gdT細(xì)胞。gdT細(xì)胞具有如下特點：1.組成TCR的gd鏈較ab鏈更象Ig；2.gdT細(xì)胞對抗原識別的特異性較低，識別多肽抗原時無MHC限制性，且多肽不需要處理成小分子肽斷，可被整體識別；二、abT細(xì)胞和gdT細(xì)胞

3.gdT細(xì)胞能識別一些非多肽抗原：如脂類、多糖等，同時對HSP有特殊的親和力；4.gdT細(xì)胞不識別抗原肽-MHC復(fù)合物,但對某些MHC-I類樣分子(如CD1)所結(jié)合提呈的抗原能產(chǎn)生應(yīng)答;5.gdT細(xì)胞可能是機體非特異性免疫防御的重要組成部分,尤其是在皮膚粘膜局部及肝的抗感染免疫中起重要作用。3.gdT細(xì)胞能識別一些非多肽抗原：如脂類、多糖等，同時對HT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件三、CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞CD4＋細(xì)胞主要識別外源性抗原肽，受MHCII類分子的限制。活化后分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為Th和遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（TDTH），也有少數(shù)CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用和免疫抑制作用(Ts)。而CD8＋T細(xì)胞識別內(nèi)源性抗原肽，受MHCI類分子的限制。活化后分化的效應(yīng)細(xì)胞為Tc(CTL)細(xì)胞和Ts，CTL具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺傷靶細(xì)胞。三、CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞

四、Th、CTL細(xì)胞

Th細(xì)胞：

Th0：Th1和Th2前體，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。

Th1：產(chǎn)生IL-2、IFN-γ；輔助T、MΦ；抑制Th2。

Th2：產(chǎn)生IL-4、IL-10和IL-13；輔助B；抑制Th1。

Th3:產(chǎn)生TGF-b,抑制Th1和Th2,對免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。

Tr1:多在IL-10的誘導(dǎo)下生成，增殖能力強，具有旁觀者抑制效應(yīng)和免疫記憶力。

Th17:通過分泌IL-17參與炎癥的發(fā)生和自身性免疫疾病的發(fā)生。

Treg,TfH,Th9，Th22等

四、Th、CTL細(xì)胞T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件CTL細(xì)胞：

CTL細(xì)胞表達(dá)CD8，產(chǎn)生IL-2、TNF-b、IFN-γ等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)CTL的胞毒活性。而同樣具有細(xì)胞毒作用的gdT細(xì)胞和NKT細(xì)胞不屬于CTL。

NKT細(xì)胞：NK1.1是其主要表面標(biāo)記。經(jīng)典NKT一般為CD4＋和DNNKT細(xì)胞；非經(jīng)典NKT一般為CD8＋NKT細(xì)胞。功能：1.免疫調(diào)節(jié)作用分泌大量IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13等細(xì)胞因子，IL-4可誘導(dǎo)Th0向Th2分化，參與體液免疫應(yīng)答或誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換，參與速發(fā)型超敏反應(yīng)；IFN-γ與IL-12協(xié)同作用，可使Th0向Th1分化，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答。此外還可分泌趨化因子，參與炎癥反應(yīng)。

2.細(xì)胞毒作用表達(dá)IL-12、IL-2和IFN-γ等受體。在相應(yīng)抗原或細(xì)胞因子作用下，NKT細(xì)胞活化，并通過分泌穿孔素使某些病毒、胞內(nèi)寄生菌感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解；也可經(jīng)Fas/FasL使上述細(xì)胞發(fā)生凋亡。CTL細(xì)胞：

CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr)CD4+CD25+Tr細(xì)胞是1995年由日本學(xué)者Sakaguchi等首次報道，占正常人和小鼠外周血、脾臟CD4+T細(xì)胞中的5％-10％，細(xì)胞表面高表達(dá)CD25（IL-2受體的α鏈）、和轉(zhuǎn)錄因子foxp3及CTLA-4、CD28等分子，Tr在正常情況下可以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和自身免疫性應(yīng)答；在腫瘤發(fā)生的過程中，抑制效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；在移植之后，抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的過度活化，從而抑制機體對異體移植物的排斥應(yīng)答?？偟膩碚f，Tr細(xì)胞的作用是免疫負(fù)向調(diào)控。CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr)

目前認(rèn)為其通過以下機制發(fā)揮抑制作用：（1）通過細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；（2）通過其細(xì)胞上的CTLA-4與T細(xì)胞表面的CD80、CD86相結(jié)合，引發(fā)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的活化的直接接觸方式改變T細(xì)胞的表型甚至功能；（3）通過下調(diào)APC表達(dá)CD80、CD86，而導(dǎo)致APC無法活化效應(yīng)T細(xì)胞；（4）通過穿孔素、顆粒酶直接殺傷效應(yīng)性T細(xì)胞。CD4+CD25+Tr細(xì)胞作為一個具有免疫負(fù)向調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，在維持自身免疫耐受過程中有著不可替代的作用和應(yīng)用前景。目前認(rèn)為其通過以下機制發(fā)揮抑制作用：T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

免疫應(yīng)答（immuneresponse)

是指機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。淋巴細(xì)胞對抗原的特異性識別能力是受遺傳基因控制并在個體發(fā)育過程中所形成。免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非已”，從而清除“非己”的抗原性物質(zhì)，保護(hù)機體免受異己抗原的侵襲。免疫應(yīng)答（immuneresponse)

免疫反應(yīng)(immunereaction)：效應(yīng)物質(zhì)（抗體和致敏淋巴細(xì)胞）與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合所發(fā)生的反應(yīng)正常：清除非己抗原、自身耐受，保護(hù)自身異常：超敏反應(yīng)－－過敏反應(yīng)免疫低下或缺失－－感染、腫瘤對自身抗原應(yīng)答－－自身免疫性疾病

免疫反應(yīng)(immunereaction)：免疫應(yīng)答的特性：識別性：識別抗原性異物，這種識別是在識別“自我”的基礎(chǔ)上，對異己物質(zhì)的識別；特異性：只對誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的抗原發(fā)生應(yīng)答和結(jié)合反應(yīng)，對其它抗原沒有作用；獲得性：只在抗原刺激后產(chǎn)生，不能遺傳給后代。免疫應(yīng)答的特性：免疫應(yīng)答的可分為三個階段：識別啟動：包括APC對抗原的攝取、處理、遞呈和淋巴細(xì)胞特異性識別抗原增殖分化：指T、B細(xì)胞識別抗原后傳遞活化信號，自身發(fā)生活化、增殖和分化效應(yīng)：引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)場所：主要在外周免疫器官（淋巴結(jié)、脾臟）免疫應(yīng)答的可分為三個階段：T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞特異性識別抗原一、內(nèi)源性抗原或外源性抗原的提呈(復(fù)習(xí))二、APC與T細(xì)胞相互作用包括：非特異性結(jié)合特異性識別共刺激分子相互結(jié)合T細(xì)胞特異性識別抗原一、內(nèi)源性抗原或外源性抗原的提呈(復(fù)習(xí))T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞與APC的識別與結(jié)合非特異性粘附：ICAM1/2----LFA-1LFA-3----CD2VCAM-1---VLA-4特異性識別：MHC－II類分子/抗原肽與TCR/CD3復(fù)合物共刺激分子：

B7---CD28T細(xì)胞與APC的識別與結(jié)合非特異性粘附：ImmunologicsynapseTheTCRandaccessorymoleculesintheTcellplasmamembranemovecoordinatelywiththeirligandsintheAPCmembranetoformatransientsupramolecularstructure.SupramolecularactivationclusterTheformationofthisimmunologicsynapseregulatesTCR-mediatedsignaltransduction.ImmunologicsynapseTheTCRand

LLT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件

T細(xì)胞的活化T細(xì)胞的活化一、T細(xì)胞活化的雙信號刺激

第一信號：抗原與抗原受體的識別與結(jié)合第二信號：APC細(xì)胞的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合如果沒有第二信號的輔助信號，T細(xì)胞表現(xiàn)為以下兩種情況①T細(xì)胞不能充分活化 ②抗原特異性T細(xì)胞的凋亡、失能（anergy)

一、T細(xì)胞活化的雙信號刺激T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、T細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)過程與TCR－CD3復(fù)合物相連的CD4分子胞漿段與lck相連，當(dāng)受體與抗原肽/MHC復(fù)合物識別后，導(dǎo)致lck磷酸化→CD3分子ITAM磷酸化→募集并活化Fyn、ZAP－70→PLC→細(xì)胞內(nèi)鈣增加→鈣調(diào)磷酸酶活化→活化轉(zhuǎn)錄因子CD28分子活化后可激活PI－3激活→與Fyn、ZAP－70等信號被整合→活化特異性轉(zhuǎn)錄因子→IL－2基因轉(zhuǎn)錄二、T細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)過程與TCR－CD3復(fù)合物相連的CDT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件三、TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑（一）PLC－活化

ZAP-70→LAT（linkerofactivationinTcells）、SLP-76(接頭蛋白）→PLC-（phospholipaseC-,磷脂酶C-）→PIP2→IP3、DAG→細(xì)胞內(nèi)Ca2+①PKC（proteinkinaseC）→NF-κB②鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）→NFAT（nuclearfactorofactivatedTcell,活化T細(xì)胞核因子）（二）MAP激酶活化

ZAP-70→GEFs（gnanikenuclectideexdcanpefactors,鳥苷酸置換因子）→Ras與Rac→活化MAP激酶級聯(lián)反應(yīng)→活化c-fos、c-Jun（轉(zhuǎn)錄因子AP－1，activatorprotein1的組成成分）三、TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件

四、轉(zhuǎn)錄因子的活化與基因表達(dá)四、轉(zhuǎn)錄因子的活化與基因表達(dá)（一）轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，結(jié)合到有關(guān)基因的調(diào)控 區(qū)，增強了啟動子的活性。

IL-2基因中具有幾個轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點：AP-1、NF-κB、Oct-1（Octamerbindingprotein）、和NFAT。NFAT：未經(jīng)活化的T細(xì)胞停留于胞漿中，活化后在細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響下，從胞漿中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。與AP-1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，作用到IL-2基因的增強子上。NF-κB：在靜止細(xì)胞中與IκB結(jié)合，當(dāng)DAG、Ca2+活化PKC后，使NF-κB從抑制劑中釋放出來。（一）轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，結(jié)合到有關(guān)基因的調(diào)控T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（二）T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的重要

的活性分子IL－2： T細(xì)胞活化后的快速克隆擴增與分化CD40L： ①輔助B細(xì)胞及Mφ的活化 ②增加APC表面的B7表達(dá)水平FasL： 導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡（二）T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的重要

的活T細(xì)胞的增殖和分化增殖分化的機制CD4+T細(xì)胞的增殖CD8+T細(xì)胞的增殖T細(xì)胞的增殖和分化增殖分化的機制Figure8-19Figure8-19Figure8-20Figure8-20(一)T細(xì)胞增殖分化的機制靜息T細(xì)胞表達(dá)低親和力的IL－2受體（由兩條鏈組成），當(dāng)T細(xì)胞活化時，表達(dá)鏈，因此IL－2受體由低親和力轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力。同時T細(xì)胞活化時分泌IL－2，就以自分泌及旁分泌的形式作用于T細(xì)胞，引起T細(xì)胞的增殖及分化。其它細(xì)胞因子如IL－4、IL－12、IL－15起著重要的作用(一)T細(xì)胞增殖分化的機制靜息T細(xì)胞表達(dá)低親和力的IL－2(二)CD4+T細(xì)胞的增殖及分化CD4+T細(xì)胞活化

TH0→TH1（IL－12）（細(xì)胞免疫）

TH0→TH2（IL－4、IL－10）（體液免疫）(二)CD4+T細(xì)胞的增殖及分化CD4+T細(xì)胞活化(三)CD8+T細(xì)胞的增殖及分化Th細(xì)胞非依賴性的激活Th細(xì)胞依賴性的激活

抗原從宿主細(xì)胞脫落后，被APC攝取，并以MHC

I類及MHCII類復(fù)合物形式遞呈在APC細(xì)胞表面。

CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞識別同一APC遞呈的特異性抗原，CD4+T細(xì)胞活化后，分泌IL－2；CD8+T細(xì)胞活化后表達(dá)高親和力的IL－2受體，IL－2以旁分泌形式作用于CD8+T細(xì)胞引起T細(xì)胞的增殖，并分化形成CTL。(三)CD8+T細(xì)胞的增殖及分化Th細(xì)胞非依賴性的激活

T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及機制T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及機制一、效應(yīng)細(xì)胞的生物學(xué)特性合成并分泌多種效應(yīng)分子

如細(xì)胞因子、蛋白酶、細(xì)胞毒素（穿孔素及顆粒酶）；膜分子表達(dá)及生物學(xué)活性的變化

FasL，

VLA－4

高表達(dá)CD2及LFA－1

CD45RO一、效應(yīng)細(xì)胞的生物學(xué)特性合成并分泌多種效應(yīng)分子

如細(xì)胞因子、T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)胞內(nèi)寄生的病原體（如分析桿菌屬的結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌）二、Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)胞內(nèi)寄生的病原體（如分析桿菌（一）TH1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用TH1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞所遞呈的特異性抗原結(jié)合，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活①TH1細(xì)胞誘生IFN-等巨噬細(xì)胞活化因子；②TH1細(xì)胞表面CD40L與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合，或向巨噬細(xì)胞提供活化信號。TH1細(xì)胞誘生及募集巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞或通過產(chǎn)生NO和超氧離子；促進(jìn)溶酶體與吞噬體融合；合成釋放各種抗菌肽和蛋白酶等。產(chǎn)生趨化因子，表達(dá)MHC

II類分子及TNF-α受體數(shù)量增加，增強且放大了免疫效應(yīng)；產(chǎn)生IL-12，促進(jìn)趨化單個核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其它白細(xì)胞至感染局部，引起炎癥反應(yīng)。（一）TH1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用TH1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞所遞呈的Figure8-39Figure8-39Figure8-40Figure8-40Th1細(xì)胞與活化的Mφ協(xié)同對抗胞內(nèi)寄生病原某些病原微生物可寄生在Mφ本身，使其失去活化能力。對這些病原微生物的清除，則依賴于Th1細(xì)胞與Mφ的協(xié)同。Th1細(xì)胞表達(dá)FasL，能殺死表達(dá)Fas分子的靶細(xì)胞，包括感染了胞內(nèi)寄生病原的Mφ。被殺死的Mφ釋放出胞內(nèi)細(xì)菌，這些細(xì)菌又被新召集來的Mφ所吞噬。Th1細(xì)胞與活化的Mφ協(xié)同對抗胞內(nèi)寄生病原某些病原微生物可寄

Figure8-41Figure8-41(二)、Th細(xì)胞對T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒

細(xì)胞的激活作用Th1細(xì)胞對T細(xì)胞的作用

產(chǎn)生IL－2，促進(jìn)Th1、Th2、CTL和NK等細(xì)胞的增殖，從而放大免疫效應(yīng)。Th1細(xì)胞對B細(xì)胞的作用

Th1細(xì)胞輔助B細(xì)胞的作用，使B細(xì)胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體（如IgG2a），從而進(jìn)一步增強巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬。Th1細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用

產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-，可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體。(二)、Th細(xì)胞對T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒

三、Th2細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)輔助體液免疫應(yīng)答Th2細(xì)胞通過產(chǎn)生IL－4、IL－5、IL－10、IL－13等細(xì)胞因子，協(xié)助和促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體。參與超敏反應(yīng)性炎癥Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。三、Th2細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)輔助體液免疫應(yīng)答Th四、CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)效靶細(xì)胞結(jié)合CTL的極化(polarization)致死性打擊

①釋放殺傷介質(zhì)

②誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡高效、連續(xù)、特異性地殺傷靶細(xì)胞而不損傷正常組織細(xì)胞，對機體清除病毒感染、腫瘤細(xì)胞及胞內(nèi)感染具有重要意義。四、CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)效靶細(xì)胞結(jié)合T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件CTL殺傷靶細(xì)胞的過程①識別與粘附

其它粘附分子的協(xié)同作用下經(jīng)TCR識別靶細(xì)胞上的抗原肽/MHCI類分子結(jié)合②CTL的極化

向T細(xì)胞傳遞活化信號，使胞質(zhì)內(nèi)的骨架結(jié)構(gòu)重排，胞內(nèi)顆粒在胞質(zhì)內(nèi)沿微管系統(tǒng)快速移動，集中到與靶細(xì)胞結(jié)合部位，并釋放顆粒內(nèi)的細(xì)胞毒物質(zhì)CTL殺傷靶細(xì)胞的過程①識別與粘附

其它粘附分子的協(xié)同作用③致死性打擊

殺傷介質(zhì)釋放：顆粒酶（granzyme）穿孔素（perforin），細(xì)胞溶解誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，CTL釋放的效應(yīng)分子可誘導(dǎo)靶細(xì)胞內(nèi)核酸酶的活化，破壞靶細(xì)胞內(nèi)的DNA及病毒DNA?；罨腃TL表面表達(dá)FasL，誘導(dǎo)表達(dá)Fas的靶細(xì)胞凋亡。此外活化一段時間后的T細(xì)胞表面也可表達(dá)Fas,可被T細(xì)胞自身誘導(dǎo)凋亡

③致死性打擊

穿孔素（Perforin）溶解靶細(xì)胞穿孔素（Perforin）溶解靶細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡Fas/FasLTNF-a/TNF-aRGrazB特異性、連續(xù)性、高效性誘導(dǎo)凋亡Fas/FasL特異性、連續(xù)性、高效性T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細(xì)胞，參與再次免疫應(yīng)答活化T細(xì)胞發(fā)生凋亡

①活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcelldeath,AICD),激活T細(xì)胞可高表達(dá)死亡受體Fas及FasL，二者結(jié)合后可啟動細(xì)胞內(nèi)caspase級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

②被動細(xì)胞死亡：活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細(xì)胞，參與再次免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞免疫的病理生理學(xué)意義抗腫瘤抗感染(病毒及胞內(nèi)寄生菌)免疫耐受免疫損傷T細(xì)胞免疫的病理生理學(xué)意義抗腫瘤T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞

(Tlymphocyte)一般概念：

T淋巴細(xì)胞是一群具有免疫活性的小淋巴細(xì)胞。來源于骨髓或胚肝淋巴樣干細(xì)胞分化發(fā)育的祖T細(xì)胞（pro-T），在未到達(dá)胸腺（thymus）皮質(zhì)前又稱前胸腺淋巴細(xì)胞（pre-T）,pre-T進(jìn)入胸腺后在胸腺內(nèi)微環(huán)境中多種因素的共同作用下分化、成熟，故T細(xì)胞又稱胸腺依賴淋巴細(xì)胞（thymus－dependentlymphocyte)。成熟的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、脾等外周淋巴組織，接受APC表面特異性抗原肽及其它信號的共同刺激，成為效應(yīng)性和記憶性T細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)。

T淋巴細(xì)胞(Tlymphocyte)一般概念：大顆粒淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞光鏡圖大顆粒淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞光鏡圖T細(xì)胞電鏡圖T細(xì)胞電鏡圖T細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育一、發(fā)育過程T細(xì)胞在胸腺微環(huán)境中的發(fā)育成熟(95%凋亡)1.胸腺微環(huán)境包括胸腺基質(zhì)細(xì)胞(thymusstromacell,TSC）、細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellularmatrix,ECM)和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的胸腺素、胸腺生成素等2.細(xì)胞因子IL-7,SCF,CSF等3.細(xì)胞內(nèi)分子重組活化基因（recombinationactivatinggenes1/2,RAG1/RAG2）和末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶（TdT）。參與TCR基因重排，重排后失活。T細(xì)胞在胸腺中的分化發(fā)育祖T細(xì)胞（pro-T)胸腺被膜下（pre-T)naiveTcell血液循環(huán)高內(nèi)皮靜脈外周淋巴組織

定居、接受抗原信息、活化、增殖、分化成為Th、CTL或Tm,介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞免疫功能。Tm歸巢胸腺祖T細(xì)胞（pro-T)胸腺被膜下（pre-T)naiveTT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件Figure7-12Figure7-12T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、陽性選擇和陰性選擇（一）特點：1.TCR基因重排并表現(xiàn)多樣性后，才進(jìn)行選擇。2.選擇發(fā)生在DP→SP階段。3.TCR傳遞選擇信號，且與MHC有關(guān)。（二）意義：去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞（TCR針對自身），保留具有多樣性的抗原反應(yīng)性T細(xì)胞。二、陽性選擇和陰性選擇（三）陽性選擇：

1.胸腺皮質(zhì)的上皮細(xì)胞介導(dǎo)陽性選擇。2.TCR(能結(jié)合)自身MHC→→細(xì)胞成活

TCR(不結(jié)合)自身MHC→→細(xì)胞凋亡3.MHC-Ⅰ類分子選擇CD8+T細(xì)胞

MHC-Ⅱ類分子選擇CD4+T細(xì)胞意義：產(chǎn)生自身MHC限制性T細(xì)胞（三）陽性選擇：（四）陰性選擇：

1.胸腺髓質(zhì)的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和髓質(zhì)上皮細(xì)胞介導(dǎo)陰性選擇。2高親和力TCR→自身Ag/MHC→→凋亡低親和力TCR→自身Ag/MHC→→成活意義：克隆排除或克隆不應(yīng)答(中樞耐受)，去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞。（四）陰性選擇：T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3復(fù)合物(TCR/CD3）

TCR是兩條不同肽鏈由二硫鍵連接構(gòu)成的異二聚體，構(gòu)成TCR的肽鏈有四種類型:a,b,g,d

，屬于IgSF。TCRab:(TCRⅡ)占外周血T細(xì)胞的90%～95%以上,a,b鏈由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞漿區(qū)組成，胞外區(qū)包含一可變區(qū)（Ｖ區(qū)）和一恒定區(qū)（C區(qū)），V區(qū)是識別Ag/MHC復(fù)合物的功能區(qū)，是參與特異性免疫應(yīng)答的主要表面分子。TCRgd:(TCRⅠ)占外周血T細(xì)胞的5%～10%，識別Ag/非經(jīng)典MHC，主要存在于粘膜上皮中，是粘膜上皮免疫的主要成分。一、TCR-CD3復(fù)合物(TCR/CD3）

CD3分子：

是由五種不同肽鏈組成的六聚體，五種肽鏈分別命名為g，d，e，z，h，該六聚體是以三個二聚體(ge,de,zz或zh)組合的形式存在。γ,δ,ε屬IgSFC2亞家族。

各肽鏈的胞漿區(qū)均含有可傳遞細(xì)胞活化信號的免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM)。該基序由18個AA殘基組成(其中包括兩個YxxL/V樣的保守序列),γ,δ,ε各有一個,z有三個,h有兩個。

在TCR復(fù)合物中，TCR識別配體后發(fā)生變構(gòu)，引起CD3分子變化，CD3分子主要通過ITAM傳遞細(xì)胞內(nèi)信號。CD3分子：TCRabCD3zz

CD3gedeITAMCD8CD4+-CD3zh-TCRCD3CD3ITAMCD8CD4+-CD3-complexcomplex二、CD4和CD8分子CD4:單鏈，屬IgSFV亞家族，胞外有四個Ig樣結(jié)構(gòu)域，V1含有CDR

功能:與MHC-Ⅱ分子b2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，穩(wěn)定T細(xì)胞和APC之間的相互作用(粘附分子)。參與傳遞細(xì)胞活化信號。CD4分子還是HIV囊膜糖蛋白gp120的受體。CD8:雙鏈，屬IgSFV亞家族，胞外各有一個Ig樣結(jié)構(gòu)域。

功能：與MHC-Ⅰ分子a3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，穩(wěn)定T細(xì)胞和靶細(xì)胞之間的相互作用(粘附分子)。參與傳遞細(xì)胞活化信號。二、CD4和CD8分子三、協(xié)同刺激分子

T細(xì)胞的活化需要多種信號。TCR(BCR、FcR、MHC等)傳遞的信號啟動細(xì)胞活化，但細(xì)胞的完全活化需要其他細(xì)胞膜上信號傳遞分子的協(xié)同。如果沒有這些協(xié)同刺激分子，T細(xì)胞進(jìn)入無反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致免疫無反應(yīng)性。協(xié)同刺激分子包括多種粘附分子，例如CD28、CTLA-4、CD2、CD40L、ICAM-1/LFA-1、LFA-2/LFA-3及ICOS：expressedonactivatedTcell(ligand:B7-H2,function:toactivateTcell))三、協(xié)同刺激分子T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（一）CD28和CTLA-4(CD152)

CD28和CTLA-4:雙鏈，屬IgSFV亞家族。APC表面的B7.1/B7.2(CD80/CD86)分子是其天然配體。CD28提供協(xié)同刺激信號，參與初始T細(xì)胞的活化增殖和IL-2等細(xì)胞因子的生成。CTLA-4只表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，與配體親和力高。其胞漿區(qū)有I/VxYxxL基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM)，ITIM中的酪氨酸殘基被磷酸化后，可與蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1)和肌醇5-磷酸酶（SHIP)結(jié)合，向活化的T細(xì)胞內(nèi)傳遞抑制信號，避免T細(xì)胞的過度激活。同時允許Tm生成和參與CTL對靶細(xì)胞的殺傷作用。（一）CD28和CTLA-4(CD152)T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（二）CD2分子

CD2即LFA-2（lymphocytefunctionassociatedantigen-2),又稱綿羊紅細(xì)胞受體(SRBCR),屬IgSF。配體是LFA-3(人CD58或小鼠CD48)。胞漿區(qū)有信號傳遞相關(guān)的SH3(Src-homology3)功能區(qū)。

功能:1.加強T細(xì)胞與其它細(xì)胞間的粘附，促進(jìn)T細(xì)胞的活化；

2.旁路激活T細(xì)胞；

3.形成E花結(jié)。（二）CD2分子

CD2即LFA-2（lympho（三）CD40L(CD154)CD40L也稱gp39、TNF相關(guān)激活蛋白（TRAP)或T細(xì)胞-B細(xì)胞活化分子（T-BAM)，是II型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于活化的CD4＋T細(xì)胞和部分活化的CD8＋T細(xì)胞。功能：1.與B細(xì)胞上的CD40結(jié)合，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化，并促進(jìn)記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生，挽救凋亡的B細(xì)胞；

2.CD40/CD40L交聯(lián)對T細(xì)胞的功能和記憶T細(xì)胞的生成具有調(diào)節(jié)作用；

3.CD40/CD40L相互作用可刺激胸腺上皮細(xì)胞、DC及其它APC表達(dá)B7，參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇。（三）CD40L(CD154)CD40L也稱gp3（四）ICOS（induciblecostimulator）

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，人的ICOS配體為ICOS/B7-H2。初始T細(xì)胞的活化主要依賴CD28提供協(xié)同刺激信號；而ICOS則在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)T細(xì)胞的增值。（四）ICOS（induciblecostimulator

表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L2。PD-1與相應(yīng)配體結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制B細(xì)胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1還參與外周免疫耐受的形成。(五)PD-1（programmeddeath1）表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L（六）LFA-1分子

LFA-1屬于白細(xì)胞整合素家族的一類粘附分子，是由a和b亞單位通過二硫鍵連接而成的異二聚體。其配體是ICAM-1。不同狀態(tài)的LFA-1在淋巴細(xì)胞表面的分布是不同的，靜止淋巴細(xì)胞分布分散，而活化的外周血淋巴細(xì)胞及效應(yīng)T細(xì)胞呈集中分布，在局部形成高密度的LFA-1分子區(qū)域，大大提高其與配體結(jié)合時的親和力。

LFA-1/ICAM-1的結(jié)合參與T細(xì)胞的活化、增殖、分化及歸巢等多種生理過程，并促進(jìn)T細(xì)胞在受到外來抗原等信號刺激后的相互凝集。（六）LFA-1分子LFA-1屬于白細(xì)胞整合素家族四、CD45分子

CD45有多種異構(gòu)體，它們細(xì)胞外長度不同，胞漿區(qū)相同。CD45的異構(gòu)體是鑒定細(xì)胞類型的重要標(biāo)志，例如初始T細(xì)胞為CD45RA+，記憶T細(xì)胞為CD45RO+。CD45胞漿區(qū)有酪氨酸磷酸酶活性，對T、B細(xì)胞的活化有雙向調(diào)節(jié)作用。四、CD45分子

五、絲裂原結(jié)合分子

T細(xì)胞表面還表達(dá)多種能結(jié)合絲裂原的膜分子，其結(jié)合絲裂原的特異性由糖基特點決定。與絲裂原結(jié)合后，可直接誘導(dǎo)靜止T細(xì)胞的活化、增殖和分化。刀豆素A（ConA）、植物血凝素（PHA）是最常用的T細(xì)胞絲裂原，常用其刺激的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗來檢測T細(xì)胞功能。五、絲裂原結(jié)合分子T細(xì)胞表面還表達(dá)多種

六、其它表面分子

T細(xì)胞活化后還表達(dá)許多與效應(yīng)功能有關(guān)的分子，如與其活化、增殖和分化密切相關(guān)的細(xì)胞因子受體（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL12R和IFN-gR等）及可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的FasL（CD95L）等。T細(xì)胞也表達(dá)Fc受體（如FcgR等）和補體受體（CR1）等。六、其它表面分子T細(xì)胞活化后T細(xì)胞亞群一、初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞T細(xì)胞亞群一、初始、效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、abT細(xì)胞和gdT細(xì)胞

我們通常所說的T細(xì)胞都是abT細(xì)胞，成熟的abT細(xì)胞多是CD4+或CD8+T單陽性細(xì)胞，而gdT細(xì)胞多是CD4-CD8-雙陰性細(xì)胞,也有部分是CD8+gdT細(xì)胞。gdT細(xì)胞具有如下特點：1.組成TCR的gd鏈較ab鏈更象Ig；2.gdT細(xì)胞對抗原識別的特異性較低，識別多肽抗原時無MHC限制性，且多肽不需要處理成小分子肽斷，可被整體識別；二、abT細(xì)胞和gdT細(xì)胞

3.gdT細(xì)胞能識別一些非多肽抗原：如脂類、多糖等，同時對HSP有特殊的親和力；4.gdT細(xì)胞不識別抗原肽-MHC復(fù)合物,但對某些MHC-I類樣分子(如CD1)所結(jié)合提呈的抗原能產(chǎn)生應(yīng)答;5.gdT細(xì)胞可能是機體非特異性免疫防御的重要組成部分,尤其是在皮膚粘膜局部及肝的抗感染免疫中起重要作用。3.gdT細(xì)胞能識別一些非多肽抗原：如脂類、多糖等，同時對HT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件三、CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞CD4＋細(xì)胞主要識別外源性抗原肽，受MHCII類分子的限制。活化后分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為Th和遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞（TDTH），也有少數(shù)CD4＋效應(yīng)T細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用和免疫抑制作用(Ts)。而CD8＋T細(xì)胞識別內(nèi)源性抗原肽，受MHCI類分子的限制?；罨蠓只男?yīng)細(xì)胞為Tc(CTL)細(xì)胞和Ts，CTL具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺傷靶細(xì)胞。三、CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞

四、Th、CTL細(xì)胞

Th細(xì)胞：

Th0：Th1和Th2前體，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。

Th1：產(chǎn)生IL-2、IFN-γ；輔助T、MΦ；抑制Th2。

Th2：產(chǎn)生IL-4、IL-10和IL-13；輔助B；抑制Th1。

Th3:產(chǎn)生TGF-b,抑制Th1和Th2,對免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。

Tr1:多在IL-10的誘導(dǎo)下生成，增殖能力強，具有旁觀者抑制效應(yīng)和免疫記憶力。

Th17:通過分泌IL-17參與炎癥的發(fā)生和自身性免疫疾病的發(fā)生。

Treg,TfH,Th9，Th22等

四、Th、CTL細(xì)胞T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件CTL細(xì)胞：

CTL細(xì)胞表達(dá)CD8，產(chǎn)生IL-2、TNF-b、IFN-γ等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)CTL的胞毒活性。而同樣具有細(xì)胞毒作用的gdT細(xì)胞和NKT細(xì)胞不屬于CTL。

NKT細(xì)胞：NK1.1是其主要表面標(biāo)記。經(jīng)典NKT一般為CD4＋和DNNKT細(xì)胞；非經(jīng)典NKT一般為CD8＋NKT細(xì)胞。功能：1.免疫調(diào)節(jié)作用分泌大量IL-4、IFN-γ、GM-CSF、IL-13等細(xì)胞因子，IL-4可誘導(dǎo)Th0向Th2分化，參與體液免疫應(yīng)答或誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換，參與速發(fā)型超敏反應(yīng)；IFN-γ與IL-12協(xié)同作用，可使Th0向Th1分化，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答。此外還可分泌趨化因子，參與炎癥反應(yīng)。

2.細(xì)胞毒作用表達(dá)IL-12、IL-2和IFN-γ等受體。在相應(yīng)抗原或細(xì)胞因子作用下，NKT細(xì)胞活化，并通過分泌穿孔素使某些病毒、胞內(nèi)寄生菌感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解；也可經(jīng)Fas/FasL使上述細(xì)胞發(fā)生凋亡。CTL細(xì)胞：

CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr)CD4+CD25+Tr細(xì)胞是1995年由日本學(xué)者Sakaguchi等首次報道，占正常人和小鼠外周血、脾臟CD4+T細(xì)胞中的5％-10％，細(xì)胞表面高表達(dá)CD25（IL-2受體的α鏈）、和轉(zhuǎn)錄因子foxp3及CTLA-4、CD28等分子，Tr在正常情況下可以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和自身免疫性應(yīng)答；在腫瘤發(fā)生的過程中，抑制效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；在移植之后，抑制CD4+T和CD8+T細(xì)胞的過度活化，從而抑制機體對異體移植物的排斥應(yīng)答?？偟膩碚f，Tr細(xì)胞的作用是免疫負(fù)向調(diào)控。CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr)

目前認(rèn)為其通過以下機制發(fā)揮抑制作用：（1）通過細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；（2）通過其細(xì)胞上的CTLA-4與T細(xì)胞表面的CD80、CD86相結(jié)合，引發(fā)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的活化的直接接觸方式改變T細(xì)胞的表型甚至功能；（3）通過下調(diào)APC表達(dá)CD80、CD86，而導(dǎo)致APC無法活化效應(yīng)T細(xì)胞；（4）通過穿孔素、顆粒酶直接殺傷效應(yīng)性T細(xì)胞。CD4+CD25+Tr細(xì)胞作為一個具有免疫負(fù)向調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，在維持自身免疫耐受過程中有著不可替代的作用和應(yīng)用前景。目前認(rèn)為其通過以下機制發(fā)揮抑制作用：T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

免疫應(yīng)答（immuneresponse)

是指機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。淋巴細(xì)胞對抗原的特異性識別能力是受遺傳基因控制并在個體發(fā)育過程中所形成。免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非已”，從而清除“非己”的抗原性物質(zhì)，保護(hù)機體免受異己抗原的侵襲。免疫應(yīng)答（immuneresponse)

免疫反應(yīng)(immunereaction)：效應(yīng)物質(zhì)（抗體和致敏淋巴細(xì)胞）與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合所發(fā)生的反應(yīng)正常：清除非己抗原、自身耐受，保護(hù)自身異常：超敏反應(yīng)－－過敏反應(yīng)免疫低下或缺失－－感染、腫瘤對自身抗原應(yīng)答－－自身免疫性疾病

免疫反應(yīng)(immunereaction)：免疫應(yīng)答的特性：識別性：識別抗原性異物，這種識別是在識別“自我”的基礎(chǔ)上，對異己物質(zhì)的識別；特異性：只對誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的抗原發(fā)生應(yīng)答和結(jié)合反應(yīng)，對其它抗原沒有作用；獲得性：只在抗原刺激后產(chǎn)生，不能遺傳給后代。免疫應(yīng)答的特性：免疫應(yīng)答的可分為三個階段：識別啟動：包括APC對抗原的攝取、處理、遞呈和淋巴細(xì)胞特異性識別抗原增殖分化：指T、B細(xì)胞識別抗原后傳遞活化信號，自身發(fā)生活化、增殖和分化效應(yīng)：引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)場所：主要在外周免疫器官（淋巴結(jié)、脾臟）免疫應(yīng)答的可分為三個階段：T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞特異性識別抗原一、內(nèi)源性抗原或外源性抗原的提呈(復(fù)習(xí))二、APC與T細(xì)胞相互作用包括：非特異性結(jié)合特異性識別共刺激分子相互結(jié)合T細(xì)胞特異性識別抗原一、內(nèi)源性抗原或外源性抗原的提呈(復(fù)習(xí))T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T細(xì)胞與APC的識別與結(jié)合非特異性粘附：ICAM1/2----LFA-1LFA-3----CD2VCAM-1---VLA-4特異性識別：MHC－II類分子/抗原肽與TCR/CD3復(fù)合物共刺激分子：

B7---CD28T細(xì)胞與APC的識別與結(jié)合非特異性粘附：ImmunologicsynapseTheTCRandaccessorymoleculesintheTcellplasmamembranemovecoordinatelywiththeirligandsintheAPCmembranetoformatransientsupramolecularstructure.SupramolecularactivationclusterTheformationofthisimmunologicsynapseregulatesTCR-mediatedsignaltransduction.ImmunologicsynapseTheTCRand

LLT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件

T細(xì)胞的活化T細(xì)胞的活化一、T細(xì)胞活化的雙信號刺激

第一信號：抗原與抗原受體的識別與結(jié)合第二信號：APC細(xì)胞的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合如果沒有第二信號的輔助信號，T細(xì)胞表現(xiàn)為以下兩種情況①T細(xì)胞不能充分活化 ②抗原特異性T細(xì)胞的凋亡、失能（anergy)

一、T細(xì)胞活化的雙信號刺激T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件二、T細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)過程與TCR－CD3復(fù)合物相連的CD4分子胞漿段與lck相連，當(dāng)受體與抗原肽/MHC復(fù)合物識別后，導(dǎo)致lck磷酸化→CD3分子ITAM磷酸化→募集并活化Fyn、ZAP－70→PLC→細(xì)胞內(nèi)鈣增加→鈣調(diào)磷酸酶活化→活化轉(zhuǎn)錄因子CD28分子活化后可激活PI－3激活→與Fyn、ZAP－70等信號被整合→活化特異性轉(zhuǎn)錄因子→IL－2基因轉(zhuǎn)錄二、T細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)過程與TCR－CD3復(fù)合物相連的CDT淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件三、TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑（一）PLC－活化

ZAP-70→LAT（linkerofactivationinTcells）、SLP-76(接頭蛋白）→PLC-（phospholipaseC-,磷脂酶C-）→PIP2→IP3、DAG→細(xì)胞內(nèi)Ca2+①PKC（proteinkinaseC）→NF-κB②鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）→NFAT（nuclearfactorofactivatedTcell,活化T細(xì)胞核因子）（二）MAP激酶活化

ZAP-70→GEFs（gnanikenuclectideexdcanpefactors,鳥苷酸置換因子）→Ras與Rac→活化MAP激酶級聯(lián)反應(yīng)→活化c-fos、c-Jun（轉(zhuǎn)錄因子AP－1，activatorprotein1的組成成分）三、TCR活化信號胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件

四、轉(zhuǎn)錄因子的活化與基因表達(dá)四、轉(zhuǎn)錄因子的活化與基因表達(dá)（一）轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，結(jié)合到有關(guān)基因的調(diào)控 區(qū)，增強了啟動子的活性。

IL-2基因中具有幾個轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點：AP-1、NF-κB、Oct-1（Octamerbindingprotein）、和NFAT。NFAT：未經(jīng)活化的T細(xì)胞停留于胞漿中，活化后在細(xì)胞內(nèi)Ca2+的影響下，從胞漿中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。與AP-1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，作用到IL-2基因的增強子上。NF-κB：在靜止細(xì)胞中與IκB結(jié)合，當(dāng)DAG、Ca2+活化PKC后，使NF-κB從抑制劑中釋放出來。（一）轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，結(jié)合到有關(guān)基因的調(diào)控T淋巴細(xì)胞與特異性免疫應(yīng)答課件（二）T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的重要

的活性分子IL－2： T細(xì)胞活化后的快速克隆擴增與分化CD40L： ①輔助B細(xì)胞及Mφ的活化 ②增加APC表面的B7表達(dá)水平FasL： 導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡（二）T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的重要

的活T細(xì)胞的增殖和分化增殖分化的機制CD4+T細(xì)胞的增殖CD8+T細(xì)胞的增殖T細(xì)胞的增殖和分化增殖分化的機制Figure8-19Figure8-19Figure8-20Figure8-20(一)T細(xì)胞增殖分化的機制靜息T細(xì)胞表達(dá)低親和力的IL－2受體（由兩條鏈組成），當(dāng)T細(xì)胞活化時，表達(dá)鏈，因此IL－2受體由低親和力轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力。同時T細(xì)胞活化時分泌IL－2，就以自分泌及旁分泌的形式作用于T細(xì)胞，引起T細(xì)胞的增殖及分化。其它細(xì)胞因子如IL－4、IL－12、IL－15起著重要的作用(一)T細(xì)胞增殖分化的機制靜息T細(xì)胞表達(dá)低親和力的IL－2(二)CD4+T細(xì)胞的增殖及分