上市后的藥品變更管理(2020)課件

2020年10月藥品上市后的變更管理2020年10月藥品上市后的變更管理11藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較34藥品上市變更監(jiān)管趨勢目錄CONTENTS基于變更管理流程的的案例分析341藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較342臨床試驗期間（患者安全）上市審評期間（注冊事項）藥品上市后（三性）3ICHQ12 產(chǎn)品生命周期管理（Product

Lifecycle

Management,

PLCM）PLCM文件是ECs和對ECs變更所做的相關(guān)報告類別的中央存儲庫。該文件同時包括了如何在生命周期的商業(yè)階段對產(chǎn)品進(jìn)行管理，包括相關(guān)的批準(zhǔn)后CMC承諾和PACMPs。藥品變更管理:全生命周期臨床試驗期間上市審評期間藥品上市后3藥品變更管理:全生命周期3中華人民共和國藥品管理法藥品注冊管理辦法藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版）藥品上市后變更管理辦法（試行）

已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市生物制品藥學(xué)變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市藥品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則

已上市中藥變更事項及申報資料要求

已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求

已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求

中藥變更受理審查指南

化學(xué)藥品注冊受理審查指南

生物制品變更受理審查指南藥品上市后變更管理法規(guī)要求: 速覽中華人民共和國藥品管理法 已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原4藥品上市后變更管理法規(guī)要求: 取代征求意見稿已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市生物制品藥學(xué)變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則取

代-《已上市中藥變更研究-《已上市化學(xué)藥品變更研究的-生物制品生產(chǎn)工藝過程變指導(dǎo)原則》技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》更管理技術(shù)指導(dǎo)原則（2011年11月）(2008年1月)CFDA.2005.-《已上市中藥生產(chǎn)工藝-《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變-疫苗生產(chǎn)場地變更質(zhì)量可變更研究指導(dǎo)原則》更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，（2017年8月）（2017年1月）CFDA，2014.-《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）-CFDA，2017.-口服固體緩控釋制劑產(chǎn)地變更的技術(shù)要求（征求意見稿）-2018年10月征求意見-已上市中藥/化學(xué)藥品/生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）-2019年11月藥品上市后變更管理法規(guī)要求: 取代征求意見稿已上市中藥藥學(xué)5變更范圍分關(guān)類聯(lián)管申報理方式分類管理基本依據(jù)藥品上市后變更管理法規(guī)要求:最高位法藥品管理法【第七十九條】? 藥品生產(chǎn)過程中的變更指生產(chǎn)過程中有關(guān)環(huán)節(jié)的變化：人員、設(shè)施、物料、制造方法、質(zhì)量控制及生產(chǎn)場地、環(huán)境等變化。? 不包括：上市前研究、注冊環(huán)節(jié)的變更；藥品經(jīng)營、使用等非生產(chǎn)過程的變更。? 但包括因藥品經(jīng)營、使用等變化引起的生產(chǎn)過程變更，如根據(jù)臨床使用、不良反應(yīng)監(jiān)測等完善藥品說明書、改變包裝規(guī)格等? 按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度兩大類? 重大變更? 其他變更三種方式? 重大變更? 中等變更? 微小變更-批準(zhǔn)（NMPA)-備案(省局)-報告（省局）變更范圍分關(guān)類聯(lián)管申報理方式分類管理基本依據(jù)藥品上市后變更管6《

藥

品3注

冊

管

理

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法

》第

五

章 藥

品

上

市

后

變

更

和

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冊2變更原藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件所載明的事項或者內(nèi)容按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對藥品變更進(jìn)行充分研究和驗證充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響備案類變更審批類變更報告類變更備案補充申請年度報告藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《藥品3注冊管理辦法》第五章 藥品上7藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《

藥

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【

第

七

十

七

條

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第

八

十

條

】審批類變更備案類變更報告類變更（一）藥品生產(chǎn)過程中的重大變更；（一）藥品生產(chǎn)過程中的中等變更（二）藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以（二）藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更；程中的微小變更；及增加安全性風(fēng)險的其他內(nèi)容的變更；（三）藥品分包裝；（二）國家藥品監(jiān)（三）持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；（四）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需督管理局規(guī)定需要（四）國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要審要備案的其他變更。報告的其他變更。批的其他變更。藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《藥品注冊管8藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《

藥

品

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》

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第

十

六

條

至

第

十

八

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】許可事項變更 登記事項變更

許可事項是指生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等。包括原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線。

系組合變更：CMC+管理性變更

屬于行政管理事項變更的，未經(jīng)批準(zhǔn)，不得擅自變更許可事項。涉及藥品注冊證書及其附件載明內(nèi)容的，由省局批準(zhǔn)后報CDE更新藥品注冊證書及其附件相關(guān)內(nèi)容

涉及藥品CMC變更的，按照相關(guān)變更技術(shù)要求

登記事項是指企業(yè)名稱、住所（經(jīng)營場所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等。

一般為行政管理事項變更藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)管9藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《

藥

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產(chǎn)

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第

四

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制 】變更管理要求MAH及藥品生產(chǎn)企業(yè)管理責(zé)任變更控制系統(tǒng)【第二百四十八條】企業(yè)應(yīng)對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。變更操作規(guī)程【第二百四十九條】SOP規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。變更風(fēng)險評估【第二百五十條】任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制計劃【第二百五十一條】任何與本規(guī)范有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制定變更實施的計劃，明確實施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實施。變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。變更質(zhì)量評估【第二百五十二條】改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更文件管理【第二百五十三條】變更實施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂?！镜诙傥迨臈l】質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。藥品上市后變更管理法規(guī)要求:部門規(guī)章《藥品生產(chǎn)質(zhì)10藥品上市后變更管理法規(guī)要求:規(guī)范性文件藥

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）章節(jié)要 點第五章附則例外情形、已申請事項處理原則、實施日期原CFDA發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號）》、《關(guān)于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》（國食藥監(jiān)注〔2013〕38號）廢止。藥品上市后變更管理法規(guī)要求:規(guī)范性文件藥品上市后變12藥品上市后變更管理法規(guī)要求:指導(dǎo)原則/指南以

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例已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求(征求意見稿)化學(xué)藥品變更受理審查指南（征求意見稿）目的根據(jù)變更對藥品的安全性、有效性或-為新修訂的《藥品注冊管理辦根據(jù)《藥品注冊管理辦法》、質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，將變法》配套文件《化學(xué)藥品注冊分類及申報資更分為重大變更、中等變更、微小變-圍繞《藥品注冊管理辦法》對料要求》及《已上市化學(xué)藥品更。并在指導(dǎo)原則中列舉不同變更事上市后變更的規(guī)定形成有效的文變更事項及申報資料要求》，項下典型的情形，以及需要進(jìn)行的研件體系，指導(dǎo)持有人開展藥品上參照《M4：人用藥物注冊申請究驗證工作，為已上市化學(xué)藥品藥學(xué)市后變更研究申報。通用技術(shù)文檔（CTD）》的基變更的研究和管理提供參考本要求主要變更事項包括：資料分類：NMPA審批的補充申請包括：-制劑處方中輔料的變更事項、國家或省級局備案事項及-藥物臨床試驗申請-原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)年報事項；根據(jù)藥學(xué)和臨床變更-藥品上市許可申請場地變更、生產(chǎn)批量變更技術(shù)指導(dǎo)原則將相應(yīng)變更納入對-國家局審批的補充申請事項內(nèi)容-制劑所用原料藥供應(yīng)商變更應(yīng)分類-國家局備案事項（境外生產(chǎn)-注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、包裝材料和容器變資料類型：藥品注冊證書及其附藥品適用）更件的復(fù)印件、證明性文件、檢查-《辦法》中規(guī)定的藥物臨床-有效期和貯藏條件變更、增加規(guī)格相關(guān)信息、藥學(xué)研究資料、藥理試驗期間變更事項。毒理研究資料、臨床研究資料。藥品上市后變更管理法規(guī)要求:指導(dǎo)原則/指南以已上市化131藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品上市變更監(jiān)管趨勢目錄CONTENTS334基于變更管理流程的的案例分析41藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品14中外藥品上市后生產(chǎn)變更法規(guī)對比（一）法規(guī)級別中國NMPA美國

FDA歐盟

EMA最高位法藥品管理法FDCA506a2001/83/EC Article35(1)相關(guān)法規(guī)藥品注冊/生產(chǎn)管理辦法;上市后藥品變更管理辦法21CFR314.70601.12(EC)746/2004 Article16(4)(EC)No1234/2008主要指南/-已上市藥品藥學(xué)/臨床-已批新藥上市申請和新藥報審簡表申請-上市后變更分類與提交程序變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則、(NDA和ANDA)變更指南、批準(zhǔn)后CMC變更申指南指導(dǎo)原則-變更事項資料申請請、特定生物制品、年報中記錄的CMC批-其他指導(dǎo)變更評估的指南，-變更受理審查指南準(zhǔn)后生產(chǎn)變更工藝指南例如穩(wěn)定性檢驗指南-SUPAC系列指南-對集中審評程序用戶的許可-可比較方案（CP）指南草案（2016）后審評程序建議-EMA藥品上市后變更問答其他說明FDA擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更（SUPAC）行業(yè)指南：擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更-化學(xué)、生產(chǎn)和控制；體外釋放檢驗，以及體外生物等效性文件。（1）SUPAC-IR:速釋固體口服制劑（2）SUPAC-MR：緩控釋固體口服制劑（3）SUPAC-SS:非無菌半固體口服制劑中外藥品上市后生產(chǎn)變更法規(guī)對比（一）法規(guī)級別中國NMPA美國15中外藥品上市后變更分類及審批時限比較（二）變更分類中國NMPA美國FDA歐盟EMA重大變更審批管理PAS事先批準(zhǔn)II型變更事先批準(zhǔn)審批時限按《注冊辦法》規(guī)定10個月

/6個月60天中等變更備案管理CBE-0/CBE-30(默認(rèn)變更

)IB型變更(默認(rèn)變更

)審批時限備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息提交申請后立即實施或等待

30天后實施告知

EMA，等待

30天后實施微小變更報告管理ARIA型變更:IAIN型變更審批時限按照GMP變更管理系統(tǒng)和SOP，在年度AR中載明無

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告

知

FDA

即

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只

需在AR中報告IA:

--實施后的

12個月內(nèi)告知EMAIAIN--實施后立即告知

EMA中外藥品上市后變更分類及審批時限比較（二）變更分類中國NMP16中外藥品上市后重大變更審批時限比較（三）審批時限中國NMPA美國FDA補充申請60日FDA審評PAS與上市許可申請審評流程相同補充申請+合并申報事項80日-不需要進(jìn)行現(xiàn)場檢查時為

6個月- 需要進(jìn)行現(xiàn)場檢查的PAS審評時限為10個月補充申請+合并申報事項+臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查+藥品注冊核查檢驗200日- 出于對公眾健康的原因或補充申請中變更的延遲將會給申請人增加特殊的困難，申請人可要求FDA加速審批事先需審批的補充申請

,得到加速審批的PAS只需

4個月就可完成審評。中外藥品上市后重大變更審批時限比較（三）審批時限中國NMPA1729變更控制變更管理原則分類管理MAH主體責(zé)任按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品GMP等建立藥品上市后變更控制體系《藥品上市后變更管理辦法》有關(guān)問題討論（1）按照藥品質(zhì)量管理規(guī)范（GQP）等建立MAH與藥品生產(chǎn)相關(guān)方變更控制溝通交流系統(tǒng)建立質(zhì)量協(xié)議雙方內(nèi)部變更管理職責(zé)、分類原則、工作程序和管理標(biāo)準(zhǔn)按照藥品監(jiān)管法規(guī)規(guī)定對變更進(jìn)行批準(zhǔn)、備案和報告結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究、驗證后，基于風(fēng)險確定變更管理類別2變更控制變更管理原則分類管理MAH按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和18《藥品上市后變更管理辦法》有關(guān)問題討論（2）

微小變更:MAH自行變更后實施，在產(chǎn)品年度報告中上報說明。例如：按參數(shù)放行和過程控制審批的工藝，在申報參數(shù)范圍內(nèi)的變更，可以在年度報告中說明即可，不必另行申報。不影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)變更；MAH在完成相應(yīng)的研究和驗證后并可實施，實施的同時即上報省級藥品監(jiān)督管理部門備案?？赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的變更；MAH在開展相應(yīng)的研究和驗證后證明其不影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性，上報監(jiān)管部門審評審批后，60個工作日沒有收到處理意見(備案或?qū)徟?的即可實施。重大變更：一定影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性，企業(yè)在開展相應(yīng)的研究和驗證后，證明其對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響在可接受范圍，該類變更必須待監(jiān)管部門審評審批后方可實施。藥品上市后變更一、藥品生產(chǎn)過程變更-

生產(chǎn)工藝變更-生產(chǎn)場地的變更-原輔料和直接接觸藥品包裝材料等關(guān)聯(lián)變更-藥品處方組成、質(zhì)量控制方法、藥品規(guī)格、藥品容器封閉系統(tǒng)變更-藥品標(biāo)簽和說明書變更二、行政管理性變更（即非生產(chǎn)過程管理性變更）-上市許可主體變更（包括MAH主體變更、注冊證明文件載明事項）-生產(chǎn)許可和經(jīng)營許可載明事項（包括備案、報告事項變更原則要求）《藥品上市后變更管理辦法》有關(guān)問題討論（2）微小變更:19《藥品上市后變更管理辦法》有關(guān)問題討論（3）分類方式基于風(fēng)險分：

重大變更、中等變更、微小變更基于監(jiān)管工具分：既定條件（ECs）

上市后變更管理方案(PACMPs)基于申請審批方式分

默認(rèn)變更

組合變更

質(zhì)量變更.....。定義比較NMPA指持有人藥品生產(chǎn)許可證載明事項、藥品上市批準(zhǔn)證明文件及其附件載明事項和內(nèi)容的辦法變更，以及變更指導(dǎo)原則列明的變更情形。分為生產(chǎn)監(jiān)管事項變更和注冊管理事項變更FDA包括原料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備（包括計算機(jī)硬件）、工藝步驟、產(chǎn)品質(zhì)量、復(fù)驗期和有效期、標(biāo)簽和包裝材料、與cGMP有關(guān)的變更。《藥品上市后變更管理辦法》有關(guān)問題討論（3）分類方式。定義比20?

IA型微小變更：對相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的質(zhì)量、安全或有效性的最低影響，或沒有影響

的變更。無需進(jìn)行任何評價，也被稱為“告知并實施”的變更?

II型重大變更：對相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的質(zhì)量、安全或有效性可能會有重大影響的變更。

需要經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實施的變更。?

IB型微小變更：既不是IA的微小變更，也不是II型的重大變更。需要進(jìn)行簡單的

評價，屬于“告知，等待，并實施”的變更。?

緊急安全性限制：主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化，指藥品申請人對威脅公眾健

康的事件采取的變更程序?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法》有關(guān)問題討論（4）?IA型微小變更：對相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的質(zhì)量、安全或有效性的最211藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品上市變更監(jiān)管趨勢目錄CONTENTS334基于變更管理流程的的案例分析41藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品22U

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O藥品上市變更監(jiān)管趨勢ICHQ12藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮在ICH

Q8、Q9、Q10、Q11的基礎(chǔ)上提供了一個框架，在整個產(chǎn)品生命周期中以一種更易預(yù)測、更靈活、更有效的方式促進(jìn)批準(zhǔn)后CMC變更管理

批準(zhǔn)后CMC變更分類

既定條件（EC）

批準(zhǔn)后變更管理協(xié)議（PACMP）

產(chǎn)品生命周期管理（PLCM）

制藥質(zhì)量管理（PQS）和變更管理

評和檢查之間的關(guān)系

上市產(chǎn)品的批準(zhǔn)后變更University藥品上市變更監(jiān)管趨勢I23ICHQ12藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮術(shù)語定義ICHQ12術(shù)語定

義已上市變更在獲得上市批準(zhǔn)以及已批準(zhǔn)的變更之后發(fā)生的任何需要報告的變動，如生產(chǎn)工藝、分析方法（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、貯藏條件等的變更。關(guān)聯(lián)變更指一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更。上市后變更管理方案(PACMPs)描述MAH在生命周期的商業(yè)階段中擬實施的生產(chǎn)工藝變更以及如何準(zhǔn)備和驗證該變更，包括對擬變更影響的評估、變更報告類別、特定的變更情形及需要滿足的可接受標(biāo)準(zhǔn)等信息。既定條件（ECs)是指能保證產(chǎn)品質(zhì)量的具有法律效力信息，任何對ECs的變更需要申報。ICHQ12藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮術(shù)語定義ICH24U

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OPQS框架下有效管理變更四大

原則監(jiān)管考慮可操作性原則所有的CMC變更，其實就是對既定條件（ECs）的改變。清晰定義ECs，使MAH和監(jiān)管方就ECs概念達(dá)成一致，才能讓企業(yè)更好地識別ECs，并就哪些信息可以支持EC變更哪些信息需要提交給監(jiān)管方、哪些信息可以作為支持性數(shù)據(jù)而不需要提交給監(jiān)管方形成共識。風(fēng)險原則Q10：質(zhì)量風(fēng)險管理和知識管理是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（PQS）的兩個重要工具。Q12:強(qiáng)調(diào)基于CMC變更對藥品安全性、有效性和可及性的影響，對變更進(jìn)行分類，從而使監(jiān)管溝通類別、支持信息/文檔要求，以及用于評估的相關(guān)時間框架均與潛在風(fēng)險相對應(yīng)。知識決定風(fēng)險原則-隨著知識和經(jīng)驗的積累，導(dǎo)致不確定性的減少和風(fēng)險管理的降低，將使得ECs越來越少，報告類別可以更加靈活。-將批準(zhǔn)后CMC與上市前的研究模式、整體控制策略聯(lián)系起來。相同的EC，基于參數(shù)的方法因為對于工藝的理解有限，變更風(fēng)險較高，其報告類別就較高（如需要PAS），基于強(qiáng)化的方法次之。而基于性能的方法（如在線近紅外光NIR檢測器），輸入就可能不是ECs，無須申報。成本節(jié)約原則在變更分類上摒棄了監(jiān)管方事先發(fā)布一個法規(guī)規(guī)范、“一刀切”式分類的做法，允許MAH基于風(fēng)險分析，向監(jiān)管方就CMC變更提前提供框架協(xié)議，選擇向監(jiān)管方提交批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP），由監(jiān)管方批準(zhǔn)后生效。UniversityPQS框架下有效管理變25

以風(fēng)險為基礎(chǔ)劃分生產(chǎn)變更事項風(fēng)險級別

采用變更監(jiān)管工具調(diào)整：PACMP、ECs例如：批準(zhǔn)后變更管理方案(PACMP)降低變更事項風(fēng)險級別，賦予企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)變更的靈活性；以更具有預(yù)測性、有效性的方式促進(jìn)對藥品生命周期中CMC變更的管理

默認(rèn)變更管理例如:對藥品管理法規(guī)和指南中未涵蓋的藥品生產(chǎn)過程變更或者持有人不能確定變更事項的風(fēng)險級別等，可進(jìn)行變更管理類別溝通、調(diào)整和確定。藥品上市變更監(jiān)管趨勢以風(fēng)險為基礎(chǔ)劃分生產(chǎn)變更事項風(fēng)險級別藥品上市變更監(jiān)管趨26默認(rèn)變更申請對于法規(guī)指南中沒有涵蓋的生產(chǎn)變更，或者申請人不能確定變更事項的風(fēng)險級別，申請人可咨詢監(jiān)管機(jī)構(gòu)或者直接提交IB類變更申請或者CBE/CBE-30申請，即對于沒有明確規(guī)定變更申請類型的生產(chǎn)變更，申請人須以中等變更申請的方式提交變更申請。此時，IB類變更申請或者CBE/CBE-30申請又稱之為默認(rèn)變更申請。

默認(rèn)變更申請可有效解決超出法規(guī)指南范圍的變更監(jiān)管方式，體現(xiàn)企業(yè)承擔(dān)藥品安全主體責(zé)任的法律地位，防止藥品企業(yè)以法律法規(guī)沒有規(guī)定為由逃脫責(zé)任。默認(rèn)變更申請:強(qiáng)化MAH主體責(zé)任/靈活性藥品上市變更監(jiān)管趨勢默認(rèn)變更申請對于法規(guī)指南中沒有涵蓋的生產(chǎn)變更，或者申請人不27

FDA對CBE/CBE-30申請中變更事項級別的評估流程藥品上市變更監(jiān)管趨勢

監(jiān)管機(jī)構(gòu)接收到此類變更申請時，在一定的時間內(nèi)評估變更申請事項級別:-若屬于重大變更，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會告知申請人重新提交PAS申請或者II類型申請-若屬于微小變更，會告知申請人撤銷該變更申請-若包含正確的變更事項級別，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會在向申請人下發(fā)申請接收函后開始審評 FDA對CBE/CBE-30申請中變更事項級別的評估流程28

第二十一條【變更管理類別溝通確認(rèn)】

持有人無法確定變更管理類別的，可在充分研究和驗證基礎(chǔ)上與省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通并達(dá)成一致后按規(guī)定實施；無法達(dá)成一致的，由省級藥品監(jiān)管部門轉(zhuǎn)請國家局藥審中心協(xié)助明確變更管理類別，藥審中心應(yīng)在30日內(nèi)答復(fù)。境外生產(chǎn)藥品的變更無法確認(rèn)變更管理類別的，可在充分研究和驗證的基礎(chǔ)上與藥審中心溝通，具體按照藥品注冊溝通交流的有關(guān)程序進(jìn)行。

第二十二條【變更管理類別調(diào)整】

持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別的，應(yīng)與藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致后實施。擬對重大變更降低管理類別的，應(yīng)由省級藥品監(jiān)管部門轉(zhuǎn)請藥審中心協(xié)助明確變更管理類別，藥審中心應(yīng)在30日內(nèi)答復(fù)?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法》:變更管理類別調(diào)整第二十一條【變更管理類別溝通確認(rèn)】持有人無法確定變29

隨著生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新或者新信息的發(fā)現(xiàn)，或根據(jù)以往的審評經(jīng)驗認(rèn)為某些變更的風(fēng)險性降低，F(xiàn)DA

就會降低這些生產(chǎn)變更風(fēng)險級別，以減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥品企業(yè)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。例如：在2014年發(fā)布的指南中，F(xiàn)DA根據(jù)以往的審評經(jīng)驗，把一些曾列為提交補充申請的重大變更設(shè)定為微小變更。FDA動態(tài)評估變更風(fēng)險級別強(qiáng)化MAH主體責(zé)任/靈活性生產(chǎn)場地變更指南發(fā)布前指南發(fā)布后無菌制劑以及無菌原料藥通常提交

PAS

報告或

CBE-30

報告提交年度報告（AR）生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新：傳統(tǒng)無菌分裝場地或合成區(qū)域內(nèi)增加無菌隔離器以減少常規(guī)人員操作，或?qū)ιa(chǎn)設(shè)施進(jìn)行微小結(jié)構(gòu)變更 隨著生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新或者新信息的發(fā)現(xiàn)，或根據(jù)以往的審評經(jīng)驗30采用

CP/PACMP變更方案比

較歐盟EMA美國FDA方

案PACMP（批準(zhǔn)后變更管理方案）CP(可比較方案指南)提交方式①在原始上市申請/補充申請中提交；①與上市許可申請一起提交；②提交單獨的上市后變更申請。②在PAS中提交。審批方式①與上市申請連帶審評；①與上市申請連帶審評；②視為重大變更實行II型變更審評程序。②實行PAS程序?qū)徳u。變更方式①IA類型或IB類型變更申請；②本質(zhì)上變更方案，必須提交新PACMP。①提交CBE-30或CBE-0申請。②AR提交方案①對產(chǎn)品、活性物質(zhì)以及工藝具有的持續(xù)認(rèn)知以及深刻理解；②進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理；基礎(chǔ)③建立有效的生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)；④制定穩(wěn)健的控制策略。注：FDA

相關(guān)法規(guī)中規(guī)定，申請人對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解可來自于：①先前的知識；②原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)工藝的研發(fā)；③藥品和生產(chǎn)工藝的研發(fā)；④工藝驗證活動和商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)經(jīng)驗；⑤質(zhì)量風(fēng)險管理活動；⑥商業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)中，進(jìn)行的加強(qiáng)理解產(chǎn)品質(zhì)量變更影響的研究。強(qiáng)化MAH主體責(zé)任/靈活性采用CP/PACMP變更方案比較歐盟EMA美國FDA31U

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步驟1：提交一份書面方案（PACMP），在執(zhí)行方案前，該方案應(yīng)由監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查和批準(zhǔn)

步驟2：實施方案中列出的測試和研究。

如果得到的結(jié)果/數(shù)據(jù)符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)并且滿足其他條件，MAH根據(jù)已批準(zhǔn)方案中的類別（分類）將此信息提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，供監(jiān)管機(jī)構(gòu)酌情審查。根據(jù)報告類別，在變更實施之前，可能需要或可能不需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

如果不符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)和/或其他條件，則無法采用此方式實施變更，而應(yīng)遵循現(xiàn)有法規(guī)或指南以及相關(guān)報告類別。批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）申請步驟強(qiáng)化MAH主體責(zé)任/靈活性University步驟1：提交一32

PACMP作為一種監(jiān)管工具，為實施變更需達(dá)到的要求和研究方面提供可預(yù)測性和

透明度，經(jīng)批準(zhǔn)的方案即為MAH和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間達(dá)成的一致意見。

PACMP描述了MAH擬在產(chǎn)品生命周期的商業(yè)階段實施的CMC變更，以及如何準(zhǔn)備和

驗證該變更，包括評估擬定變更的影響，以及根據(jù)區(qū)域性法規(guī)和指南所建議的報告

類別。

與未經(jīng)批準(zhǔn)PACMP的類似變更流程相比，通過該流程可以使用較低報告類別和\或

縮短審評周期。

PACMP還確定了應(yīng)符合的具體條件和可接受標(biāo)準(zhǔn)。一個

PACMP可以解決單個產(chǎn)品

的一個或多個變更，也可以解決應(yīng)用于多個產(chǎn)品的一個或者多個變更。

PACMP可以與原始

MAA一起提交，也可以隨后單獨提交，并且可以不依賴于任何批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）事先確定的ECs而單獨提出。PACMP作為一種監(jiān)管工具，為實施變更需達(dá)到的要求和研33

PACMP需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并且為了實施變更，必須符合方案中概述的條件和

可接受標(biāo)準(zhǔn)，且以事先商定的方式將結(jié)果與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

PACMP對變更描述的詳細(xì)程度應(yīng)與變更的復(fù)雜程度相匹配。一旦獲得批準(zhǔn)，就期望在

實施變更前確認(rèn)所擬定的方法和控制策略的有效性。

如果在方案批準(zhǔn)后獲得新的信息，則在實施變更前，MAH應(yīng)審查初始PACMP申報中提

供的風(fēng)險評估，以確保與計劃變更相關(guān)的風(fēng)險評估結(jié)果仍然有效。

如果初始風(fēng)險評估的審查表明，與實施變更相關(guān)的風(fēng)險水平有所增加，則認(rèn)為先前

已批準(zhǔn)的報告類別不再適用；在這種情況下，應(yīng)遵循現(xiàn)有區(qū)域性法規(guī)或指南，或與相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。

每當(dāng)根據(jù)

PACMP引入CMC變更時，MAH負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)設(shè)施符合批準(zhǔn)PACMP的監(jiān)管轄區(qū)批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）對GMP合規(guī)性和檢查或許可狀態(tài)的監(jiān)管要求。PACMP需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并且為了實施變更，必34批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）PACMP方案

變更計劃說明：描述擬定變更、變更依據(jù)、風(fēng)險管理措施、評估變更影響的擬定研究

需要做的檢驗和研究,分析方法和程序

可接受標(biāo)準(zhǔn)

其他需要滿足的條件（如確認(rèn)已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無變更）

擬定的變更報告類別

任何其他支持性信息:證明變更后對產(chǎn)品沒有不良影響，支持?jǐn)M定變更并證明降級報告類別的合理性。批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）PACMP方案定變更并證明降35批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）PACMP要素：基于從產(chǎn)品研發(fā)/生產(chǎn)經(jīng)驗中獲得的對工藝和產(chǎn)品的理解

擬定變更的詳細(xì)描述，包括變更理由。應(yīng)清晰地突出（例如以表格形式）變更前后的差異。

根據(jù)初始風(fēng)險評估，列出將要實施的特定測試和研究，以評價擬定變更的潛在影響，如特性鑒定、批放行、穩(wěn)定性及過程中控制。PACMP應(yīng)包括對每項測試或研究的分析方法和擬定可接受標(biāo)準(zhǔn)的適當(dāng)描述。

討論已批準(zhǔn)控制策略的適用性或是否需要對計劃變更的相關(guān)控制策略進(jìn)行任何變更。

任何其他需要符合的條件，例如確認(rèn)某些工藝確認(rèn)步驟將在實施前完成。

如適用，從相同或類似產(chǎn)品的既往經(jīng)驗中獲得涉及研發(fā)、生產(chǎn)、特性鑒定、批放行和穩(wěn)定性的支持性數(shù)據(jù)，以降低風(fēng)險。批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）PACMP要素：基于從產(chǎn)品研36PACMP要素

實施PACMP步驟2時擬定報告類別。

如適用，確認(rèn)在PQS下進(jìn)行持續(xù)驗證，以繼續(xù)評價和確保變更對產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響。如果實施變更后需要監(jiān)測對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，則應(yīng)提供質(zhì)量風(fēng)險管理措施\總結(jié)，以支持?jǐn)M定的PACMP。如果實施多項變更，這些措施應(yīng)針對來自多項變更累積影響產(chǎn)生的潛在風(fēng)險以及多項變更之間的關(guān)系。

MAH應(yīng)在PACMP中證明對擬定變更影響方面具有適當(dāng)科學(xué)認(rèn)識和理解，以便對擬定、更進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估。一般來說，越復(fù)雜的變更越需要對產(chǎn)品/工藝有更深入的理解。批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）PACMP要素批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）37U

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CP/PACMP可用于一次性變更，或者在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)用于特定類型的變更。對于重復(fù)使用CP/PACMP，申請需要確保變更的影響不會隨時間推移對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，并承諾每次使用該CP/PACMP之前，將對變更的風(fēng)險進(jìn)行重新評估。FDA在批準(zhǔn)CP/PACMP的同時，可能允許降低實施變更時提交報告的類別，從而使變更后的產(chǎn)品盡早進(jìn)入市場。FDA CP/PACMP實際應(yīng)用申報策略審批時間產(chǎn)品進(jìn)入市場時間企業(yè)A2019年1月

PAS4個月如FDA批準(zhǔn)，2019年5月企業(yè)B步驟1：2018提交CP，F(xiàn)DA同意該變更可以CBE30。步驟2：2019年1月提交CBE3030天后如FDA無異議，2019年2月Univer CP/PACMP可用于一次性變更38年度報告（AR）中記錄的CMC微小CMC是指已經(jīng)明確了對產(chǎn)品質(zhì)量本身幾乎不會產(chǎn)生不良影響的變更。即

對藥品鑒別、劑量、質(zhì)量、純度或效價只有非常小的潛在負(fù)面影響。

可以自行執(zhí)行此類變更

FDA提供了微小CMC清單,即附件A可在年報中報告的CMC已批準(zhǔn)生產(chǎn)變更

此類變更非強(qiáng)制進(jìn)行AR報告

對于在指南中沒有提到的變更，或者其他多個同時執(zhí)行的相關(guān)變更，申請者可以參

考其他CDER指南或附件B來決定合適的報告種類（如PAS,CBE-30,CBE-0或者年報）

無論是以哪種形式來報告的變更都必須要符合cGMP重大變更

major中等變更moderate微小變更minorPASCBE-0

/CBE-30AR年度報告（AR）中記錄的CMC微小CMC是指已經(jīng)明確了對產(chǎn)品39年度報告（AR）中記錄的CMC變更清單：以實施日期為序，清單列舉每個變更和相應(yīng)的執(zhí)行日期

用以評價變更影響的研究和檢測數(shù)據(jù)總結(jié)，包括驗證方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和方針的交叉引用。如：變更控制的交叉索引清單和變更驗證方案。在變更中受到影響的一個或多個產(chǎn)品名（不同規(guī)格和產(chǎn)品）；如果變更影響到多個產(chǎn)品，索引到任何之前已經(jīng)批準(zhǔn)的CMC(指變更影響到多個產(chǎn)品，其中的某些產(chǎn)品已經(jīng)遞交過變更)。

所有受影響產(chǎn)品的清單。MAH應(yīng)在年報中對每個變更進(jìn)行詳細(xì)描述，使得審核人員可以快速決定該變更采用年報報告是否合適,如：批記錄，SOP和用于評估每種變更的研究數(shù)據(jù)以及檢測都應(yīng)該存檔以便官方現(xiàn)場檢查時查看。申請者應(yīng)該在年報中盡可能詳細(xì)的描述每種變更，這樣有利于官方判斷變更的分類是否正確。如果遞交的變更不適合在年報中報告，申請者將會被通知以正確的分類來遞交或者補充額外信息。

另外，MAH應(yīng)在年報的概述部分包括一個變更清單。如果提交的變更不應(yīng)該在年報中進(jìn)行報告，MAH將被告知正確的分類是什么，并會被要求補充資料。年度報告（AR）中記錄的CMC變更清單：以實施日期為序，清40U

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i年度報告（AR）中記錄的CMC附件A：可在年報中報告的CMC生產(chǎn)類變更CMC來源例

子組件和成份1.1去除或減少之前用于補償生產(chǎn)損耗而比處方多出來的部分。注意本點不適用于在存貯過程中會損失的效價。1.2立即放行固體制劑包衣配方及數(shù)量變更，而該變更后的包衣材料和數(shù)據(jù)已在另一產(chǎn)品中得到批準(zhǔn)，且配方變更不會改變藥品的放行。1.3活性成分增加新供應(yīng)商，該活性成分對制劑產(chǎn)品性能影響極小，且保持可接受標(biāo)準(zhǔn)不變。生產(chǎn)場所2.1對已批準(zhǔn)的生產(chǎn)場所進(jìn)行修改，不影響產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域或無菌區(qū)域，不影響產(chǎn)品質(zhì)量或標(biāo)準(zhǔn)。2.2增加隔斷，以保護(hù)充填或合成區(qū)域不受常規(guī)人流干擾，并經(jīng)過已有程序確認(rèn)和驗證2.3在已批準(zhǔn)的多功能區(qū)域生產(chǎn)另一種藥品（包括臨床或研發(fā)產(chǎn)品），如同時滿足以下條件：2.3.1有專屬性鑒別試驗可以區(qū)別在該場所生產(chǎn)的任何產(chǎn)品2.3.2建立了更換產(chǎn)品程序2.3.3所有產(chǎn)品風(fēng)險水平不會增加。風(fēng)險水平增加可能包括，但不僅限于，高毒性或高效價產(chǎn)品，高免疫性或致敏性產(chǎn)品（例如，青霉素），會加快另一產(chǎn)品降解的產(chǎn)品（例如，酶），引入新的或外來風(fēng)險的產(chǎn)品，或成人用藥增加到幼兒用藥生產(chǎn)線上。tUniversi年度報告（AR）中記錄的CMC41U

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O年度報告（AR）中記錄的CMC附件A：可在年報中報告的CMC生產(chǎn)類變更CMC來源例

子生產(chǎn)工藝3.1包括以下任一內(nèi)容的工藝變更3.1.1在非無菌條件下增加過篩步驟，以除去團(tuán)料3.1.2立即放行的固體口服制劑和液體產(chǎn)品混合時間變更3.1.3立即放行的口服固體制劑干燥時間變更3.2在所有批準(zhǔn)均符合已批準(zhǔn)的過程控制限度，下一步關(guān)鍵操作參數(shù)均保持不受影響的前提下，對還需要進(jìn)行下一步生產(chǎn)工藝的收集液體量或子批次批量進(jìn)行變更。3.3更換設(shè)備，設(shè)備設(shè)計和操作原理相同，不影響工藝操作方法或過程控制限度，無菌工藝設(shè)備除外（例如新的充填線、新的凍干器）3.4原料藥和制劑生產(chǎn)中增加一套同樣的工藝設(shè)備或單元，對過程控制限度或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不進(jìn)行變更。3.5由于整體檢測失敗，增加、刪除或變更控制微生物的過濾工藝3.6不改變工藝無改進(jìn)意義情況下減少敞開操作步驟（例如，采用無菌連接設(shè)備替換防火保護(hù)操作程序）3.7在驗證過的參數(shù)范圍內(nèi)，對過濾工藝參數(shù)進(jìn)行變更（例如流速、壓力、時間或容量，但不變更過濾材質(zhì)或孔徑），但不對新的參數(shù)進(jìn)行新的驗證。3.8無菌原料藥的包裝/容器制備滅菌用具，從驗證過的滅菌器（環(huán)氧乙烷EtO自動滅菌器）改為相同設(shè)計相同操作原理的設(shè)備，且新的滅菌器參數(shù)經(jīng)過驗證，在原驗證過的參數(shù)下可以操作的。這里不包括驗證參數(shù)變更的情況。Universi年度報告（AR）中記錄的CMC42U

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O年度報告（AR）中記錄的CMC附件A：可在年報中報告的CMC生產(chǎn)類變更CMC來源例

子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.1

增加已有輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.2

變更原料藥或藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使符合官方藥典，符合下列情形時可在年報中報告4.2

.1該變更加嚴(yán)已有的可接受標(biāo)準(zhǔn)，或4.2.2其它變更，變更不涉及已批準(zhǔn)的NDA或ANDA的含量、雜質(zhì)、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)或生物活性4.3

已批準(zhǔn)的檢驗方法變更，修訂后的檢驗方法保持相同的方法，具有等效性或更好保證原料藥或藥品所申明的鑒別、劑量、質(zhì)量、純度或效價方面的特性，或其可接受標(biāo)準(zhǔn)保持不變（例如，改變HPLC方法的流速或樣品溶液配制）4.4

采用一個有專屬性的鑒別取代一個非專屬性的鑒別，導(dǎo)致可接受標(biāo)準(zhǔn)變更（例如，用肽圖替代SDS-PAGE）4.5

增加中控檢驗4.6

采用另一適當(dāng)?shù)?，可以保證混合充分性的檢測，替代現(xiàn)有混合均一性和中控均一性檢測。4.7

不顯著改變?nèi)艹龆冉Y(jié)果的情況下，改變片劑硬度4.8

放行包括溶出度檢測的情況下，取消中控的崩解測試4.9

申請者有過程控制證明產(chǎn)品均一性時，刪除包括在注冊資料中日常均一性檢測4.10

對包裝材料增加檢測，以提高質(zhì)量保證4.11

加嚴(yán)格已有的可接受標(biāo)準(zhǔn)University年度報告（AR）中記錄43U

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y年度報告（AR）中記錄的CMC附件A：可在年報中報告的CMC生產(chǎn)類變更CMC來源例

子密封/包裝系統(tǒng)5.1

對無菌原料藥用于存貯的密封/包裝系統(tǒng)進(jìn)行變更，提出的變更不增加浸出物風(fēng)險，沒有新增可萃取物質(zhì)，具有相等的保護(hù)特性。5.2

采用CMO清洗藥品瓶塞，已提供申請人執(zhí)照，CMO的清潔過程已經(jīng)過驗證，CMO的工廠已經(jīng)過申請人（或指定）審計，確認(rèn)符合CGMP要求。5.3

對于固體口服制劑：53.1.去除瓶上手提裝置5.3.2

將干燥劑改為在另一已批準(zhǔn)的產(chǎn)品中使用的另一同等能力的干燥劑5.4

對于非口服藥品，在不改變玻璃瓶種類和涂層及尺寸的情況下變更供應(yīng)商。其它變更6.1

根據(jù)已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案，基于中試規(guī)模進(jìn)行的實時穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)延長有效期6.2

由于非穩(wěn)定性失敗的原因縮短藥品有效期6.3

在進(jìn)行溶出度試驗前提下，將鑒別或硬度非穩(wěn)定性指示試驗從已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案中刪除6.4

在對一個與之前已批準(zhǔn)的組合增補的范圍和要求完全一致的申請進(jìn)行變更時，同一申請人可以增加類似的藥品University年度報告（AR）中記錄441藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品上市變更監(jiān)管趨勢目錄CONTENTS334基于變更管理流程的的案例分析41藥品上市后變更管理法規(guī)要求2 藥品上市變更分類管理比較藥品45模擬案例:注意以下案例商務(wù)談判均已達(dá)成并簽約，經(jīng)討論藥政部分

MAH擬增加一個受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)已上市的藥品

受托生產(chǎn)企業(yè)與MAH不在同一省份

受托藥品生產(chǎn)企業(yè)才未取得該劑型《藥品生產(chǎn)許可證》，但有其他劑型“C”證（最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)線）

該藥品是化藥非最終滅菌產(chǎn)品。討論：如何進(jìn)行辦理該MAH藥品委托生產(chǎn)？案例一：MAH增加一藥品委托生產(chǎn)企業(yè)模擬案例:注意以下案例商務(wù)談判均已達(dá)成并簽約，經(jīng)討論藥政部分46U

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OyMAH增加一藥品委托生產(chǎn)企業(yè)合規(guī)流程討論流

程法規(guī)依據(jù)步驟1國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法有關(guān)事項的公告(2020年

第47號)受托企業(yè)增加藥品生產(chǎn)范圍，由所在地省級局變更生產(chǎn)范圍-生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥品管理法》及實施條例有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。《藥品生產(chǎn)許可證》許可范圍在正本應(yīng)當(dāng)載明劑型，在副本應(yīng)當(dāng)載明車間和生產(chǎn)線。-c證：藥品生產(chǎn)許可證申請材料清單；藥品生產(chǎn)許可證申請表步驟2持有人變更生產(chǎn)地址-《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條

變更藥品生產(chǎn)許可證許可事項的，向原發(fā)證機(jī)關(guān)提出藥品生產(chǎn)許可證變更申請。未經(jīng)批準(zhǔn)，不得擅自變更許可事項。變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照本辦法第六條的規(guī)定及相關(guān)變更技術(shù)要求，提交涉及變更內(nèi)容的有關(guān)材料，并報經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門審查決定。-《公告》：委托雙方不在同一個省的，受托方應(yīng)當(dāng)通過所在地省級藥品監(jiān)管部門對受托方生產(chǎn)藥品的車間和生產(chǎn)線的現(xiàn)場檢查，配合持有人提供相關(guān)申請材料。持有人所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)對持有人提交的申請材料進(jìn)行審查，并結(jié)合受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的現(xiàn)場檢查結(jié)論，作出持有人變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的決定。-B證：藥品生產(chǎn)許可證申請材料清單；藥品生產(chǎn)許可證申請表步驟3/4持有人變更《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條：上述變更事項涉及藥品注冊證書及其附件載明內(nèi)容的，由省、藥品注冊證書及其附自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后，報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心更新藥品注冊證書及其附件相件載明事項關(guān)內(nèi)容。-

批準(zhǔn)后收回舊證，核發(fā)新的藥品注冊證書。UniversityMAH增加一藥品委托生產(chǎn)47U

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OMAH增加一藥品委托生產(chǎn)企業(yè)合規(guī)流程討論流

程法規(guī)依據(jù)步驟4/3持有人向CDE-已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）：重大變更包括但不限于以下情形：補充申請或備案（1）

終端滅菌工藝的無菌制劑變更至另一不同地址的生產(chǎn)場地；非終端滅菌工藝的無菌制劑同一地址或不同地址內(nèi)變更生產(chǎn)場地。如果變更后的生產(chǎn)地址在兩年內(nèi)已有相同劑型的藥品生產(chǎn)，可按中等變更實施。-《藥品注冊管理辦法》第七十八條

以下變更，持有人應(yīng)當(dāng)以補充申請方式申報，經(jīng)批準(zhǔn)后實施：（一）藥品生產(chǎn)過程中的重大變更；（三）持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；第七十九條

以下變更，持有人應(yīng)當(dāng)在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案：（一）藥品生產(chǎn)過程中的中等變更；步驟5持有人可能接-《藥品注冊管理辦法》第四十七條

藥品審評中心根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受受藥品注冊核查核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否啟動藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。對于仿制藥等，根據(jù)是否已獲得相應(yīng)生產(chǎn)范圍藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險進(jìn)行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查、上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。步驟6受托企業(yè)接受《公告》：委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線沒有經(jīng)過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡藥品GMP符合性檢查稱“GMP符合性檢查”），所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)進(jìn)行GMP符合性檢查。UniversityMAH增加一藥品委托生48U

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O藥品委托生產(chǎn)討論、藥品生產(chǎn)場地已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）定義制劑的生產(chǎn)場地（生產(chǎn)、包裝、檢驗和藥品生產(chǎn)場地變更是指持有人藥品生產(chǎn)許可證放行場地）變更，包括制劑的實際生產(chǎn)藥品批準(zhǔn)證明文件載明的生產(chǎn)場地（含自有生地址的改變或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場產(chǎn)場地、受托方生產(chǎn)場地）地址、位置和生產(chǎn)地的改建、重建和新建。單位的變更，包括原址或者異地遷建、新建、改建和擴(kuò)建車間或生產(chǎn)線。制劑的生產(chǎn)場地包括持有人所有的或是受托生產(chǎn)企業(yè)所有的生產(chǎn)場地。制劑生產(chǎn)場地職能：-生產(chǎn)制劑、中間體；-包裝；貼標(biāo)簽；-檢驗原、輔料、藥品包裝材料和容器、中間體或制劑等。-檢驗場地包括那些執(zhí)行物理、化學(xué)、生物和微生物檢測以監(jiān)測、接收或拒收物料的場地，也包括執(zhí)行穩(wěn)定性測試的場地。University藥品委托生產(chǎn)討論、藥品49U

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O藥品委托生產(chǎn)討論藥品生產(chǎn)場地變更已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）技術(shù)審評/一般來說，同一地址內(nèi)的生產(chǎn)場地變更的風(fēng)險小于不同地址，非第十五條【生產(chǎn)場地變更批準(zhǔn)】

擬無菌制劑生產(chǎn)場地變更的風(fēng)險小于無菌制劑，普通制劑生產(chǎn)場地變進(jìn)行藥品生產(chǎn)場地變更的，由持有人更的風(fēng)險小于特殊劑型制劑，有同類制劑生產(chǎn)經(jīng)驗的生產(chǎn)場地的變向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請，更的風(fēng)險小于無同類制劑生產(chǎn)經(jīng)驗的生產(chǎn)場地的變更。按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和本監(jiān)管要求變更制劑生產(chǎn)場地，由于新生產(chǎn)場地的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫辦法附件列明的情形和相應(yīng)要求辦理。度和濕度）、技術(shù)人員素質(zhì)等與原生產(chǎn)場地情況很難完全一致，會第十六條【場地變更后藥品管理】對制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，甚至可能影響到藥品安全性藥品生產(chǎn)場地變更后，藥品的處方、和有效性，一般需要進(jìn)行全面的研究和驗證工作。生產(chǎn)工藝技術(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥持有人是制劑生產(chǎn)場地變更的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)場地變更的品一致，并確保能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)必要性、變更的風(fēng)險進(jìn)行合理評估，對變更前后藥品的質(zhì)量控制、出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。如果發(fā)穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面分析和研究驗證，科學(xué)合理地生變更，應(yīng)該開展研究并按照本辦法評價生產(chǎn)

場地變更對藥品安全性和有效性的影響。規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。重點討論其中，變更生產(chǎn)單位的，包括變更委托生產(chǎn)單位、增加委托生產(chǎn)單位、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)的，應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定在生產(chǎn)許可證變更完成后按照有關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成研究后向藥審中心提出補充申請。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)進(jìn)行技術(shù)審評，根據(jù)審評需要組織現(xiàn)場核查和抽取樣品進(jìn)行檢驗。University藥品委托生產(chǎn)討論藥品生50藥品上市后變更管理辦法（試行）持

有

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求變更情形申報和許可程序或后續(xù)工作工作時限（工作日）申報資料要求持有人名稱等登記事項變更藥品向持有人所在地省級局或CDE提出備案申請。按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》省局備案需要的其他資料上市許可持有人主體變更屬不需技術(shù)審評的注冊補充申請，由受讓方向藥審中心提出申請。注冊審批時限20日1.擬轉(zhuǎn)讓藥品注冊證書復(fù)印件；2.受讓方《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照；3.受讓方符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)要求的文件4.經(jīng)公證的受讓雙方轉(zhuǎn)讓合同（涉及商業(yè)秘密的內(nèi)容應(yīng)隱去5.境外主體之間變更的，還需提交相關(guān)國家或地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)變更的證明文件；6.補充注冊事項申報資料要求規(guī)定的其他資料藥品上市后變更管理辦法（試行）持有人有關(guān)變更管51持

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求藥品上市后變更管理辦法（試行）變更情形申報和許可程序或后續(xù)工作工作時限（工作日）申報資料要求持有（1）藥品生產(chǎn)場地未變更的GMP符合性檢查按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行——完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更并通過GMP符合性檢查后，涉及其他注冊管理事項變更的，還應(yīng)按照變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的研究資料人主體變更完成后（3）變更藥品生產(chǎn)單位藥品生產(chǎn)許可證變更后，持有人向CDE提出補充申請，的經(jīng)批準(zhǔn)后實施。持有人變更藥品生變更藥品生產(chǎn)場地的（含受托生產(chǎn)單位生產(chǎn)場地變更，不含藥品生產(chǎn)單位變更）完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更并通過GMP符合性檢查后，涉及其他注冊管理事項變更的，還應(yīng)按照變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。按相關(guān)規(guī)定進(jìn)行有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的研究資料變更生產(chǎn)單位的藥品生產(chǎn)許可證變更后，持有人向CDE提出補充申請經(jīng)批準(zhǔn)后實施。進(jìn)行有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求的研究資料產(chǎn)場地持有人有關(guān)變更管理要求藥品上市后變更管理52U

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y藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管新特點主要變化變化要點單獨生產(chǎn)監(jiān)管事項向注冊生產(chǎn)事項轉(zhuǎn)變與藥品注冊銜接，可發(fā)生兩個不同時間節(jié)點：A.MAA申請產(chǎn)品注冊時：作為上市許可申請一部分B.上市許可批準(zhǔn)變更管理：生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍變更委托方主體原必須藥品生產(chǎn)企業(yè),

現(xiàn)為MAA（企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)）或MAH委托生產(chǎn)方式1.全部委托。部分委托未明確（分包裝、檢驗等，但境外MAH可以分包裝）2.不得再次委托；3.API不得委托生產(chǎn)，中藥飲片MAH委托生產(chǎn)在試點委托生產(chǎn)流程及監(jiān)管特點管理性變更行政審品+藥品上市后C

MC

（生產(chǎn)場地變更）批準(zhǔn)/備案/報告1.按照生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍變更程序辦理；2.涉及注冊變更的委托生產(chǎn)，與注冊變更關(guān)聯(lián)

；3.對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，雙方簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托協(xié)議；4.以產(chǎn)品為核心的檢查，注冊核查和藥品GMP符合性檢查，包括聯(lián)合檢查或延伸檢查內(nèi)容涉及藥品上市后監(jiān)管所有要求University藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管新特點53模擬案例

某省MAH已上市藥品（緩釋制劑片劑）擬變更另一外省藥品生產(chǎn)企業(yè)（非MAH）持有

討論：如何進(jìn)行辦理該MAH上市許可轉(zhuǎn)讓/生產(chǎn)場地變更？取消技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批制度

《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號）》

《關(guān)于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知》（國食藥監(jiān)注〔2013〕38號案例二 MAH主體變更模擬案例案例二 MAH主體變更54上市許可持有人主體變更討論包括但不限于緩控釋、腸溶固體口服制劑、透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等。重大變更：特殊劑型制劑的生產(chǎn)，變更至另一不同地址的生產(chǎn)場地。這些類型的藥品流

程《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》步驟1

主體變更申請藥品生產(chǎn)企業(yè)：C證

變更

A證（自行生產(chǎn)）第十條

申請變更持有人的，受讓方應(yīng)先取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證，向藥審中心提出不需技術(shù)審評的注冊補充申請。藥審中心應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)作出是否同意變更的決定，并抄送轉(zhuǎn)讓方和受讓方所在地省級藥品監(jiān)管部門。程序、時限和有關(guān)要求按本辦法附件規(guī)定辦理。變更后的持有人應(yīng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，通過檢查后方可上市銷售藥品。步驟2

MAH變第十一條

藥審中心批準(zhǔn)持有人變更后，收回原藥品注冊證書，核發(fā)新的藥品注冊證書，同更的批準(zhǔn)時對原生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書及標(biāo)簽中的持有人或生產(chǎn)企業(yè)信息進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整或在批準(zhǔn)結(jié)論中注明，藥品批準(zhǔn)文號和證書有效截止日期不變。步驟3

生產(chǎn)第十二條【持有人變更后管理】

持有人變更后，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥品一致。場地變更發(fā)生變更的，持有人應(yīng)進(jìn)行充分研究和驗證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。上市許可持有人主體變更討論包括但不限于緩控釋、腸溶固體口服制55U

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OMAH主體變更討論，，不同情形EMAFDAMHLW藥品上市許可審批制:MAH提交轉(zhuǎn)申請所有權(quán)變更:持有人變更讓申請及相關(guān)材料后的藥品上市申請所有權(quán)變更不需美國FDA審批，按備案制管理30天內(nèi)給出意見。在進(jìn)行申請所有權(quán)變更前，原申請持有人不需要審評。轉(zhuǎn)讓（轉(zhuǎn)讓方）與新持有人（受讓方）向FDA提交受讓方向其遞MAA可以在上市許有關(guān)轉(zhuǎn)讓生效時間、新持有人承擔(dān)原持有人交通知，說明可申請階段申請變更，責(zé)任的承諾、藥品相關(guān)資料轉(zhuǎn)移聲明等信息。受讓方接受許MAH也可以在上市許可如果涉及其他要素的變更，還必須根據(jù)相應(yīng)可轉(zhuǎn)讓的事實批準(zhǔn)后申請變更。規(guī)范的規(guī)定提交補充申請。不需要審批。藥品生產(chǎn)場地均依照以風(fēng)險為基礎(chǔ)的方法評估變更風(fēng)險，并依據(jù)風(fēng)險程度的不同，不同的變更類變更型采取前置許可、備案或者通知三種類型的變更。NMPA同EMA.UniversityMAH主體變更討論，，56模擬案例

某MAH已上市藥品（片劑）擬變更API供應(yīng)商該API供應(yīng)商CDE平臺顯示“A”

討論：MAH制劑如何進(jìn)行供應(yīng)商增加？案例三 原料藥供應(yīng)商變更模擬案例案例三 原料藥供應(yīng)商變更57原料藥供應(yīng)商變更已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，變更或增加藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地不應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥合成工藝和路線很難一致；即使采用相同的合成工藝，其所用起始原料、中間體、反應(yīng)試劑、溶劑、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等也很難保持完全一致。

變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商可能對制劑產(chǎn)生一定的影響，一般需要進(jìn)行比較全面的研究驗證工作。故變更制劑所用原料藥供應(yīng)商一般歸入中等變更和重大變更。原料藥供應(yīng)商變更已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求58U

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O原料藥供應(yīng)商變更已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）。中等變更重大變更此類變更中原料藥的物理特性和雜質(zhì)狀況等需保持一致且對制劑質(zhì)量無影響。（1）說明變更的具體情況和原因。（1）說明變更的具體情況和原因。（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，研究所采用的方法需經(jīng)過驗證，重點比較變更前后原料藥的雜質(zhì)狀況、原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，重點證明變更前后樣品的溶出/釋放行為、或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)、雜質(zhì)狀況等保持一致。（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗。（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，研究所采用的方法需經(jīng)過驗證，重點比較變更前后原料藥的雜質(zhì)狀況、原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后樣品的溶出/釋放行為、或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)、雜質(zhì)狀況等。（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗。（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提