茶多酚促口腔潰瘍愈合機(jī)制12

..王春風(fēng),劉建國(guó),張紹偉等.茶多酚治療口腔疾病的研究現(xiàn)狀[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2008,24<5>:591-593茶多酚<teapolyphenols,TP>生物活性：抑制口腔細(xì)菌、除口臭作用、促進(jìn)潰瘍愈合、抗口腔輻射傷害、調(diào)節(jié)免疫功能、抗口腔癌促進(jìn)潰瘍愈合：TP為植物性抗氧化劑,能清除體內(nèi)過(guò)量自由基,增強(qiáng)口腔黏膜的抵抗力和代謝作用,保護(hù)口腔黏膜的完整性、促進(jìn)口腔黏膜潰瘍愈合；同時(shí)TP可增強(qiáng)微血管彈性、韌性,防止出血、改善血液循環(huán),減輕疼痛,抑制口腔炎癥發(fā)生；此外口還可有效抑制潰瘍面上細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖,增強(qiáng)黏膜的再生能力,以加快潰瘍面愈合速度。調(diào)節(jié)免疫功能：TP對(duì)多種免疫功能紊亂或降低的疾病如舍格林綜合癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的療效,臨床使用TP可改善和恢復(fù)骨髓造血功能,提升白細(xì)胞和免疫球蛋白水平,增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性,調(diào)節(jié)T一淋巴細(xì)胞亞群間的平衡。TP與口腔炎：TP能有效延緩和減輕口腔炎的發(fā)生,預(yù)防口腔感染和口腔潰瘍,采用TP含漱液進(jìn)行化療后口腔護(hù)理,口腔疼痛、出血、潰瘍、頜下淋巴結(jié)腫大的臨床緩解率顯著高于對(duì)照組,同樣用TP漱口液進(jìn)行口腔頜面外科圍術(shù)期患者口腔護(hù)理,結(jié)果觀察組牙齦出血、傷口感染、口腔潰瘍、口干、口臭、咽痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。王春風(fēng).茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的初步應(yīng)用研究[D].XX醫(yī)學(xué)院,2007臨床試驗(yàn)TP治療ROU的依據(jù)：研究表明,TP可通過(guò)抗氧化、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)活性促進(jìn)潰瘍愈合[32]。又由于口可通過(guò)口腔粘膜吸收,唾液TP的t1/2為10-20min,較血漿t1/2短,TP的這種代謝特性使锝穰用四糊劑局部防治口腔黏膜病成為可能[12]。郭玉蘇等[33]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)TP可以促進(jìn)ROu模型大鼠潰瘍愈合、縮短療程、減少?gòu)?fù)發(fā),具有較好的治療作用,而且發(fā)現(xiàn),TP灌胃組及TP糊劑+灌胃組與TP糊劑組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,其效果優(yōu)于TP糊劑組,認(rèn)為T(mén)P對(duì)ROU的治療以全身用藥結(jié)合局部用藥為效果最佳。療效評(píng)價(jià)：指標(biāo)為局部用藥：疼痛指數(shù)和潰瘍的持續(xù)時(shí)間全身用藥：評(píng)價(jià)時(shí)段無(wú)潰瘍時(shí)間總和及潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目總和臨床療效：用藥后TP糊劑+膠囊組患者潰瘍的持續(xù)時(shí)間明顯縮短、疼痛指數(shù)明顯減少和總潰瘍數(shù)目明顯減少、間歇期明顯延長(zhǎng),說(shuō)明TP可通過(guò)對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)來(lái)延長(zhǎng)復(fù)發(fā)周期以抑制ROUl的復(fù)發(fā),減少病人ROU的發(fā)作次數(shù)?！蔡弁锤杏X(jué)結(jié)果不準(zhǔn)確總有效率TP比六味地黃膠囊高?？赡軝C(jī)制：調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡：ROU患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降,CD8+升高。兩組藥物都能調(diào)節(jié),TP更強(qiáng)。清除氧自由基<Oxygen-derivedfreeradical,OFR>,增強(qiáng)SOD活性：大量的OFR堆積,可使生物膜產(chǎn)生過(guò)氧化脂質(zhì)和醛類(lèi)物質(zhì),造成組織的損傷,造成膜的空隙擴(kuò)大,通透性增加,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。另一方面,機(jī)體有一系列防御體清除OFR,如SOD、過(guò)氧化氫酶<Cafalase,CAT>和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶<Glutathineperoxidea,GSH—Px>。正常健康機(jī)體內(nèi)自由基的形成和清除處于一種動(dòng)態(tài)平衡。一旦平衡遭遇到破壞,既自由基在體內(nèi)積累過(guò)多或過(guò)少,機(jī)體就會(huì)患病,如心血管疾病。改善微循環(huán)：ROU患者唇血管形態(tài)、血液流速、血管排列、缺血區(qū)、滲出與出血現(xiàn)象與健康組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。。另有許多學(xué)者證實(shí)ROU患者很大程度上是因血液內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能低下,血液粘度增高,血小板聚集增強(qiáng),紅細(xì)胞聚集,血流速度緩慢。血液淤滯,導(dǎo)致微血栓形成和血管炎癥,最終致口腔粘膜組織缺血、壞死而造成病損,形成潰瘍[46-49]。結(jié)論：1、TP對(duì)ROU有較好的臨床治療效果：可明顯縮短病程、減少潰瘍數(shù)目、筵長(zhǎng)復(fù)發(fā)周期。其療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物六味地黃膠囊。2、TP可提高ROU患者機(jī)體免疫力和抗氧化能力。3、TP可降低ROU患者纖維蛋白原、改善微循環(huán)。4、TP糊劑在減輕患者疼痛方面效果緩慢。[33]郭玉蘇,劉建國(guó),梁文紅,等．茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性陽(yáng)弗他潰瘍治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[D]．XX醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文,2004．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)梁文紅,劉建國(guó),郭玉蘇等.茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍大鼠模型外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2005,21<4>結(jié)論：RAU的發(fā)生與細(xì)胞免疫功能抑制有關(guān),TP對(duì)大鼠RAU具有免疫調(diào)節(jié)作用,其免疫調(diào)節(jié)作用與給藥方式無(wú)關(guān)?！鰪?qiáng)細(xì)胞免疫CD4+促進(jìn)免疫應(yīng)答,CD8+抑制其反應(yīng),細(xì)胞免疫的穩(wěn)定有賴(lài)于兩亞群間的平衡,這種平衡失調(diào),造成CD4+/CD8+比值的相應(yīng)改變。CD4+/CD8+比值的下降增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)對(duì)各種非特異性和特異性致病因子的易感性,導(dǎo)致了口腔黏膜的局部破壞、壞死和潰瘍的形成。——尚無(wú)定論王春風(fēng),張紹偉,劉建國(guó)等.茶多酚對(duì)復(fù)發(fā)性阿弗它潰瘍患者血液流變學(xué)的影響[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2011,27<3>:238-240.結(jié)論：TP可明顯降低RAU患者血液流變學(xué)增高狀態(tài),對(duì)RAU患者有較好療效。HamaishiK1,KojimaR,ItoM.Anti-ulcereffectofteacatechininrats.BiolPharmBull.2006Nov;29<11>:2206-13.MarkHamer.Thebeneficialeffectsofteaonimmunefunctionandinflammation:areviewofevidencefrominvitro,animal,andhumanresearch.NutritionResearch27<2007>373–379黃酮類(lèi)對(duì)免疫作用BinHuangandHuangqinChen.<>-Epigallocatechin-3-gallateinhibitsmatrixmetalloproteinasesinoralulcers.RSCADVANCES.5<30>:23758-23766動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯能夠通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-9來(lái)促進(jìn)潰瘍的愈合。通過(guò)AP-1〔激活蛋白-1信號(hào)通路.口腔潰瘍的粘膜組織變化與細(xì)胞外基質(zhì)〔ECM的減少有關(guān)。MMP可以在潰瘍進(jìn)展過(guò)程中使ECM減少,也能夠在胚胎發(fā)育和人體生長(zhǎng)過(guò)程中改變ECM。所以MMP在維持黏膜完整性和調(diào)控正常生理過(guò)程中非常重要。過(guò)多會(huì)使細(xì)胞外基質(zhì)退化,從而導(dǎo)致組織損傷,潰瘍愈合減慢。最初的MMP抑制藥物研究是四環(huán)素〔抗膠原溶解,與MMP競(jìng)爭(zhēng),跟陽(yáng)離子結(jié)合?，F(xiàn)在開(kāi)始研究天然藥物,表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯〔EGCGIL-1β是炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子,結(jié)果顯示EGCG能夠抑制IL-1β促進(jìn)的相關(guān)蛋白〔包括MMP-1,MMP-9…AP-1是細(xì)胞外信號(hào)通路ERK1/2和JNK的下游靶點(diǎn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明EGCG抑制了AP-1的表達(dá)和活性〔與濃度相關(guān)。HoYC,YangSF,PengCY,ChouMY,ChangYC.Epigallocatechin-3-gallateinhibitstheinvasionofhumanoralcancercellsanddecreasestheproductionsofmatrixmetalloproteinasesandurokinase-plasminogenactivator[J].OralPatholMed<2007>36:588–593細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG能夠抑制口腔癌細(xì)胞的侵襲和遷移〔與濃度有關(guān),可能是因?yàn)橐种屏薓MP-2,MMP-9,anduPA的生成〔與濃度有關(guān)。AlbrechtDS,ClubbsEA,FerruzziM,BomserJA.Epigallocatechin-3-gallate<EGCG>inhibitsPC-3prostatecancercellproliferationviaMEK-independentERK1/2activation.ChemBiolInteract[J]<2008>171:89–95細(xì)胞實(shí)驗(yàn)EGCG抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的作用與ERK1/2通路〔與蛋白激酶激酶MEK無(wú)關(guān),與磷脂酰肌醇-激酶PI3-K有關(guān)的激活有關(guān)。KuoPL,LinCC.Greenteaconstituent<->-epigallocatechin-3-gallateinhibitsHepG2cellproliferationandinducesapoptosisthroughp53-dependentandFasmediatedpathways.JBiomedSci<2003>10:219–227EGCG抑制肝癌細(xì)胞增殖通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和將細(xì)胞周期阻斷在G1期。EGCG可以顯著增加p53和p21/WAF1蛋白的表達(dá),并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)與FAS/APO-1及其兩種形式的配體〔膜結(jié)合Fas配體mFasL和可溶性Fas配體sFasL,以及Bax蛋白的增加有關(guān)。結(jié)論：p53基因的誘導(dǎo)和Fas/FasL凋亡系統(tǒng)的活性在EGCG抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖過(guò)程中起重要作用。:///pubmed/?term=epigallocatechin-3-gallate+inhibits+Hep+G2+cell+proliferation+and+induces+apoptosis+through+p53-dependent+and+FasmediatedBrahmaN.Singh,SharmilaShankar,RakeshK.Srivastava.Greenteacatechin,epigallocatechin-3-gallate<EGCG>:Mechanisms,perspectivesandclinicalapplications.BiochemicalPharmacology[J].82<12>15.December2011:1807–1821主要是抗癌體外研究證明EGCG的抗癌作用通過(guò)廣泛的信號(hào)傳導(dǎo)途徑包括JAK/STAT,MAPK,PI3K/AKT,WntandNotch.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯〔見(jiàn)下表Table1.MoleculartargetsofEGCGforpreventionandtherapyofcancer.S.no.MolecularmechanismsMoleculartargetsReferences1Inductionofcellcyclearrest↓cyclinD;↓cyclinE;↓CDK1;↓CDK2;↓CDK4;↓CDK6;↓PCNA;↑16;↑p18;↑p21;↑p27;↑pRb;↑p53;↑mdm2[21],

[48],rect/science/article/pii/S0006295211005697"[51]

and

[61]2Antioxidant<s>↓H2O2-inducedapoptosis;↑H2O2production;↑ROS;↑GSH;↓Nrf-2-mediatedHO-1activation[9],

[33],w.sciencedirect/science/article/pii/S0006295211005697"[38],

[39],[40],

[41],[42],

[43],[44]

and

[46]PhaseIandIIenzyme<s>↓CYP1A1↓CYP2E[57],[58]

and

edirect/science/article/pii/S0006295211005697"[59]3Inductionofapoptosis↑ROS;↑c(diǎn)aspase-3;↑c(diǎn)aspase-8;↑c(diǎn)aspase-9;↑c(diǎn)ytochrome

c;↑Smac/DIABLO;↓↑Bax;ZBak;↓cleavedPPAR;↓↑Bcl-2;↓Bcl-xL;↓Bid;↓c-myc;=c-IAP1;↓c-IAP2;↓Mcl-1;↓survivin;↓XIAP[4],

[14],[21],

[47],[48],

[49],[50],

[51],[54]

and

[56]4Inhibitionofproliferationandinflammation↓PI3K;↓↑AKT;↓↑ERK;↓p90RSK;↓FKHR;↓PDGF;↓PDGFRb;↓EGFR;↓↑c(diǎn)-fos;↓egr-1;↓AP-1;↓NFκB;↓IKK;↓COX-2;↑JNK;↑Ras;↑MEKK1;↑MEK3;↓↑p38;↑IjB;↑AMPK;↑PGE2;↑TNF-α[10],

[14],[20],

[64],[66],

[67],[68]

and

[74]5Angiogenesis↓HIF-1α;↓VEGF;↓VEGFR1;↓VEGFR2↓ErbB2;↓ErbB3↑FOXO[6],

[20],[69],

[72],[86],[87]

and

[88]6Metastasis↓MMP-2;↓MMP-9;↓FAK;proMMP-2;↓MRLC;↓vimentin;↓laminin;↓integrina2b1;↓uPA;↓HuR;↑proMMP-7;↑TIMP-2;↑MT1-MMP[30],

[31],[92],[93]

and

[94]7Epigeneticmodifier<s>↓DNMTs;↓HAT↓acetylationofH3/H4[23],

[24],[35],[79]

and

[80]8Validategenetarget<s>RARb,MGMT,MLH1,CDKN2A,RECK,TERT,RXRa,CDX2,GSTP1,WIF1[24],[43]

and