醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測與處理

醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測與處理

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥劑科江波一、藥品不良反應的定義藥品不良反應(AdverseDrugReaction,ADR):

廣義：指因用藥引起的任何不良情況WHO定義：Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andoccursatdosenormallyusedinmanforprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.

我國：質(zhì)量合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應。ADR辨析藥物濫用（吸毒）超量誤用偽劣藥品差錯、事故(未按規(guī)定方法用藥)藥品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)WHO定義：Anyunwantedmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithaphamaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththisthreatment.指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。兩者區(qū)別：因果關(guān)系嚴重不良反應/事件（SeriousAdverseEvent，SAE）指因服用藥品期間出現(xiàn)以下?lián)p害情況之一的反應:①引起死亡;②致癌、致畸、致出生缺陷;③對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久或顯著的傷殘;④對器官功能產(chǎn)生永久損傷;⑤導致住院或住院時間延長。二、ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式WHO分類：A型（量變型異常）：藥品藥理作用增強所致特點：可預測，與常規(guī)的藥理作用相關(guān)，反應的發(fā)生與劑量有關(guān)，停藥后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高（>1%),但死亡率低。包括：過度作用、副作用、毒性反應、首劑效應、繼發(fā)反應、停藥綜合征、后遺效應。B型（質(zhì)變型異常）：與藥品的正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應。特點：難預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低（<1%），但死亡率高。包括藥物變態(tài)反應和特異質(zhì)反應。C型：不能用A型、B型分類的其他不良反應。一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，難以預測。特點：背景發(fā)生率高，用藥史復雜或不全，非特異性，沒有明確的時間關(guān)系，潛伏期長。如妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌三、藥物不良反應產(chǎn)生的原因

(一)藥物方面：藥物劑型：制劑中主要成分的分解產(chǎn)物，原料中的雜質(zhì)，以及制劑中的附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等都可引起不良反應。藥物應用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑)。

(二)機體方面：種族：動物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒細胞缺乏：男女(13)年齡：小兒及老年人對藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄均存在差異。個體體差差異異：：藥藥效效學學差差異異(催催眠眠藥藥興興奮奮，，咖咖啡啡因因抑抑制制)藥動動學學差差異異(藥藥物物代代謝謝)過敏敏性性病理理狀狀態(tài)態(tài)：：可可影影響響藥藥效效學學及及藥藥動動學學過過程程胃胃腸腸道道疾疾病病：：影影響響口口服服藥藥物物吸吸收收心心血血管管疾疾病?。海河坝绊戫懰幩幬镂镂帐铡?、分分布布、、代代謝及及排排泄泄肝臟臟損損害害：：影影響響藥藥物物代代謝謝消消除除腎腎功功能能損損害害：：影影響響藥藥物物排排泄泄(三三)用用藥藥方方面面藥物物相相互互作作用用：：為為藥藥物物不不良良反反應應產(chǎn)產(chǎn)生生的的重重要要因因素素，，用用藥藥種種類類越越多多發(fā)發(fā)生生率率越越高高。。合用用5種種藥藥物物4.2%6～～10種種7.4%11～15種24.2%16～20種40.0%21種以以上45.0%四、藥品品不良反反應監(jiān)測測的重要要性上市前藥藥物臨床床試驗的的局限性性觀察對象象樣本量量有限觀察時間間短病種單一一多數(shù)情況況下排除除老人、、孕婦和和兒童審批時依依據(jù)理論論的發(fā)展展開展藥物物上市后后對其安安全性和和有效性性再評價價本世紀國國外發(fā)生生的重大大藥害事事件年代地地區(qū)區(qū)藥藥物用用途毒毒性表表現(xiàn)受受害人數(shù)數(shù)1890歐美亞甘甘汞通通便、驅(qū)驅(qū)蟲、汞汞中毒死死亡兒童童～1950制制牙粉>585人1900歐歐美蛋蛋白銀銀消消毒、抗抗炎銀銀質(zhì)沉沉著癥～1949>100人1930各各國醋醋酸鉈鉈頭頭癬癬鉈鉈中毒半半數(shù)用用藥者～1960死死亡(>1萬萬人)1922各各國氨氨基比比林退退熱熱、止痛痛粒粒細胞缺缺乏死死亡>2082人～19701940各各國硫硫代硫硫酸風風濕濕病、哮哮喘肝肝、腎、、骨髓約約1/3用藥藥者～金金鈉鈉損損害1935歐歐美二二硝基基酚減減肥肥白白內(nèi)障近近萬人人失明～1970死死亡9人1937美美磺磺胺酏酏抗抗菌菌消炎肝肝腎損害害358人中毒毒(含甘二二醇)107人死死亡1953歐歐美加非非那西西丁止止痛痛退熱腎腎損損害、溶溶血腎腎病>2000人死亡500人年代地地區(qū)區(qū)藥藥物用用途途毒毒性性表現(xiàn)受受害人人數(shù)1954法法二二磺二疥疥、、粉刺神神經(jīng)毒性性、中中毒270人人乙乙基錫錫腦腦炎、、失明死死亡110人1956美美三三苯苯乙醇高高血脂癥癥白白內(nèi)障障、陽痿痿、>1000人人，脫發(fā)占占1％1956歐歐南美美反反應停妊妊娠反反應海海豹樣畸畸胎>1萬人人～1961日日本死死亡亡5000人1967歐歐氨氨苯減減肥肥肺肺動脈高高壓70％用藥藥者唑啉1960英英美澳異異丙腎止止喘心心率率失常、、死死亡3500人氣霧劑心心衰衰1963日日本氯氯碘喹啉啉腸腸炎脊脊髓髓病變、、中中毒>7856人～1972失失明明死死亡5％1933美美乙乙烯雌酚酚保保胎陰陰道道腺癌(女)>300人～19721968美美心心得寧抗抗心率率失常眼眼、、粘膜損損害>2257人人～1979共計16種種死死亡2.2萬萬人1890～1980傷殘1.1萬人人藥品不良良反應的的危害美國住院院病人嚴嚴重ADR占6.7%，致死死ADR占0.32%（106000））；藥藥源性死死亡高居居美國人人口死亡亡的第4-6位位，僅次次于心臟臟病（743460））、癌癥癥（529904）、、中風（（150108）和肺肺部疾病?。?01077）定義：藥品不良良反應報報告和監(jiān)監(jiān)測是是指藥品品不良反反應的發(fā)發(fā)現(xiàn)、報報告、評評價和控控制的過過程。Pharmacovigilance：1974年法國國首先提提出。WHO定定義為：：Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.WHO官官員強調(diào)調(diào)：藥品品不良反反應預示示著繼續(xù)續(xù)給藥會會有危險險，需要要預防或或特定治治療措施施，或減減少劑量量，乃至至停藥。。五、藥品品不良反反應監(jiān)測測美國1906年年《純凈凈食品藥藥品法》》針對假冒冒偽劣藥藥品、食食品等，，要求藥藥物純凈凈無污染染，并未未對上市市后藥品品的有效效性和安安全性作作進一步步要求。。美國1938年年《食品品、藥品品、化妝妝品法》》規(guī)定上市市前必須須進行毒毒性試驗驗，提高高了上市市前的審審批標準準藥品不良良反應（（ADR）監(jiān)測測的起源源藥品不良良反應（（ADR）監(jiān)測測的起源源美國1954年年、英英國1964年年、瑞瑞典1965年年、法國國1973年、、日本本1967年建建立ADR報告告制度，，較早建建立ADR報告告制度的的還有澳澳大利亞亞、加拿拿大、荷荷蘭、、新西蘭蘭、德國國等國家家。例如：美美國醫(yī)學學會建立立了針對對某些藥藥物的重重癥血液液病報告告制度，，英國藥藥品安全全委員會會的黃卡卡制度（（自愿報報告制度度）。我國ADR監(jiān)測測的發(fā)展展歷史我國不良良反應監(jiān)監(jiān)測工作作始于80年代代?！端幩幤范靖备狈磻獔髨蟾嬷贫榷取?，后后改為《《藥品不不良反應應監(jiān)察報報告制度度》上世紀八八十年代代末九十十年代初初，衛(wèi)生生部藥政政局和醫(yī)醫(yī)政司先先后在北北京、上上海等地地區(qū)共十十四個醫(yī)醫(yī)療單位位進行藥藥品不良良反應監(jiān)監(jiān)測工作作試點1989年，衛(wèi)衛(wèi)生部藥藥品不良良反應監(jiān)監(jiān)察中心心成立1998年3月月，加入入WHO國際藥藥品監(jiān)測測合作計計劃組織織1999年，衛(wèi)衛(wèi)生部藥藥品不良良反應監(jiān)監(jiān)察中心心并入國國家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局藥品品評價中中心，改改為國家家藥品不不良反應應監(jiān)測中中心1999年11月，法法規(guī)依據(jù)據(jù)的頒布布——《《藥品品不良反反應監(jiān)測測管理辦辦法（試試行）》》2001年11月，國國家藥品品不良反反應信息息通報制制度和各各地藥品品不良反反應病例例報告情情況通報報制度建建立2001年12月1日日開始實實施新修修訂的《《藥品管管理法》》第71條明確確提出““國家實實行藥品品不良反反應報告告制度””2003年8月月18日日，《藥藥品不良良反應信信息通報報》正正式面向向社會公公開發(fā)布布2003年11月，在在5個地地區(qū)測試試成功的的基礎(chǔ)上上，國家家藥品不不良反應應遠程信信息網(wǎng)絡絡開通，，目前正正在部分分地區(qū)開開展試運運行2004年3月月4日，，修訂后后的《藥藥品不良良反應報報告和監(jiān)監(jiān)測管理理辦法》》正式頒頒布實施施我國藥品品不良反反應監(jiān)測測法律法法規(guī)《中華人人民共和和國藥品品管理法法》———71條條《藥品生生產(chǎn)質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》———80、81條《藥品經(jīng)經(jīng)營質(zhì)量量管理規(guī)規(guī)范》———80條《醫(yī)療機機構(gòu)制劑劑配制質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范》》——65條2004年3月月中中華人民民共和國國衛(wèi)生部部、國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局頒布布《藥品品不良反反應報告告和監(jiān)測測管理辦辦法》我國目前前的ADR監(jiān)測測只收集集病例資資料，沒沒有人群群數(shù)據(jù)，，尚不能能計算ADR的的發(fā)生率率，十分分有必要要建立健健全醫(yī)院院的病歷歷和處方方登記報報告系統(tǒng)統(tǒng)，并與與ADR監(jiān)測資資料鏈接接，獲得得真實可可靠的發(fā)發(fā)生率。。藥品不良良反應監(jiān)監(jiān)測方法法自發(fā)呈報報系統(tǒng)（（自愿報報告系統(tǒng)統(tǒng)）義務性監(jiān)監(jiān)測處方事件件監(jiān)測集中監(jiān)測測系統(tǒng)分析流行行病學（（包括病病歷對照照研究和和隊列研研究）自動記錄錄數(shù)據(jù)庫庫（包括括記錄連連接和記記錄應用用）六、醫(yī)院院藥品不不良反應應監(jiān)測監(jiān)測方法法：自愿呈報報（最主主要的監(jiān)監(jiān)測方式式）醫(yī)生、護護士發(fā)現(xiàn)現(xiàn)可疑不不良反應應病例填填寫不良良反應報報告表交交醫(yī)院藥藥劑科臨臨床藥學學組核核對收收集的報報表整理理、加工工或補充充上上報國家家不良反反應監(jiān)測測中心優(yōu)點：1.監(jiān)監(jiān)測范圍圍廣、能能監(jiān)測所所有的患患者以及及所有上上市藥品品，不受受時間限限制、可可作長期期觀察2.可可發(fā)現(xiàn)罕罕見的、、新的不不良反應應，以及及特殊人人群和藥藥物合用用的藥品品不良反反應3.最最為經(jīng)濟濟，不需需要昂貴貴設(shè)備、、耗資少少、便于于推廣4.可可以及早早發(fā)現(xiàn)潛潛在的藥藥品不良良反應問問題的信信號，從從而形成成假說，，提出早早期警告告5.不影影響醫(yī)生生的處方方習慣，，反映了了實際醫(yī)醫(yī)療中的的藥品不不良反應應問題。。缺點：1.過度度歸因2.低歸因因3.漏報醫(yī)院內(nèi)內(nèi)集中中監(jiān)測測指定有有條件件的醫(yī)醫(yī)院，，報告告藥品品不良良反應應和對對藥品品不良良反應應進行行系統(tǒng)統(tǒng)監(jiān)測測研究究。優(yōu)點：：針對性性和準準確性性高，，能反反映一一定范范圍內(nèi)內(nèi)某些些藥品品的不不良反反應發(fā)發(fā)生率率缺點：：覆蓋面面較小小最成功功的案案例：：波士頓頓藥物物協(xié)作作計劃劃（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgramme，BCDSP）（一））建立立不良良反應應監(jiān)測測組織織架構(gòu)構(gòu)醫(yī)院不不良反反應監(jiān)監(jiān)測工工作模模式臨床科科監(jiān)測測員：：人員組組成：：住院院總或或主治治醫(yī)、、護士士長職責：：收集集本科科室所所發(fā)生生的不不良反反應情情況，，及時時向?qū)Ｂ毷帐占瘑T員報告告。不良反反應專專職收收集員員（臨臨床藥藥師兼兼）人員：：由高高年資資的主主管藥藥師或或以上上的藥藥學專專業(yè)人人員擔擔任，，具有有對不不良事事件有有初步步的分分析、、評價價能力力。職責：：負責責不良良反應應（事事件））報告告的收收集；；深入入科室室協(xié)助助醫(yī)生生填寫寫藥品品不良良反應應報告告；對對不良良事件件進行行初步步的分分析、、評價價；對對重大大、嚴嚴重、、復雜雜、疑疑難的的藥品品不良良事件件建議議領(lǐng)導導小組組組織織專家家進行行評價價；及及時向向領(lǐng)導導小組組匯報報藥品品不良良反應應檢測測中的的其他他重大大問題題。各藥房房、臨臨床藥藥學室室收集集站人員組組成：：全體體所在在的藥藥學人人員職責：：收集集到的的不良良反應應（事事件））信息息，及及時向向?qū)Ｂ毬毷占瘑T通通報；；臨床床藥學學室對對懷疑疑引起起不良良反應應（事事件））的藥藥品檢檢定后后（尤尤其““輸液液反應應”））同時時報告告專職職收集集員。。（二））收集集藥品品不良良事件件主要要途徑徑醫(yī)生護護士主主動向向各信信息收收集站站或?qū)Ｂ毷帐占瘑T員報告告（目目前比比例較較少））出現(xiàn)注注射反反應或或“輸輸液””反應應，同同批藥藥品經(jīng)經(jīng)檢驗驗符合合質(zhì)量量標準準，由由病區(qū)區(qū)藥房房向?qū)Ｂ毷帐占瘑T員報告告。（（約占占30%））患者使使用藥藥品以以后出出現(xiàn)不不良事事件，，醫(yī)生生需要要退、、換藥藥品時時實行行強制制填報報而獲獲得（（大部部分））臨床藥藥師下下臨床床收集集不良良事件件信息息（三））藥品品不良良反應應監(jiān)測測范圍圍我國：：上市5年以以內(nèi)的的藥品品和列列為國國家重重點監(jiān)監(jiān)測的的藥品品,報報告該該藥品品引起起的所所有可可疑不不良反反應。。上市市5年年以以上的的藥品品,主主要報報告該該藥品品引起起的嚴嚴重、、罕見見或新新的不不良反反應。。進口藥藥品代代理企企業(yè)代代理的的進口口藥品品,自自首次次獲準準進口口之日日起5年內(nèi)內(nèi),報報告該該進口口藥品品發(fā)生生的所所有不不良反反應;滿5年的的,報報告該該藥品品發(fā)生生的新新的和和嚴重重的不不良反反應。。對于發(fā)現(xiàn)的群群體不良反應應/事件應及及時上報。預防接種性生生物制品,必必須立即向北北京市藥品監(jiān)監(jiān)督管理局和和北京市藥品品不良反應監(jiān)監(jiān)測中心報告告,同時抄報報所在地藥品品監(jiān)督管理局局。七、我院藥物物不良反應收收集工作流程程目前主要來源源：1.門診患者者退換藥品時時填報（40%）2.臨床藥師師門診咨詢時時獲取的藥品品不良反應咨咨詢信息（50%）3.住院患者者發(fā)生輸液反反應（10%）住院患者發(fā)生生藥物不良反反應比例高達達10～20%，如何激激發(fā)醫(yī)護人員員發(fā)現(xiàn)和上報報不良反應的的積極性？醫(yī)護人員不愿愿上報較多由由于兩方面原原因：1.醫(yī)療工工作繁忙2.將藥品品不良反應與與醫(yī)療過失掛掛鉤，怕引起起不必要的麻麻煩。應對方法：宣傳教育，消消除醫(yī)護人員員顧慮建立方便簡捷捷的上報方式式醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)現(xiàn)不良反應住住院病病人藥品不良良反應院內(nèi)直直報系統(tǒng)填報報臨臨床床藥師至上報報科室填報不不良反應報告告表上上報至至國家不良反反應監(jiān)測中心心住院病人藥品品不良反應院院內(nèi)直報系統(tǒng)統(tǒng)（我國SFDA,ADR中心推薦的的關(guān)聯(lián)性評價價）1.開始用藥藥的時間與不不良反應出現(xiàn)現(xiàn)的時間有無無合理的先后后關(guān)系？(是是/否）2.所懷疑的的不良反應是是否符合該藥藥品已知不良良反應的類型型？(是/否）3.停藥或減減量后，反應應是否減輕或或消失？(是是/否）4.再次接觸觸可疑藥品是是否再次出現(xiàn)現(xiàn)同樣的反應應？(是/否）5.所懷疑的的不良反應是是否可用并用用藥的作用、、病人的臨床床狀態(tài)或其他他療法的影響響來解釋？(是/否））八、藥品不良良反應的判斷斷方法12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能無關(guān)－－±？？±？待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得判定藥品與ADR的關(guān)聯(lián)聯(lián)性：說明：＋表示示肯定；－表表示否定；±表示難以肯肯定或否定；；？表示情況況不明。例1：女，34歲，因流流行性腮腺炎炎采用注射用用阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽鹽水注射液100ml，，靜滴，qd。用藥8h后（另1例例為12h））患者出現(xiàn)肉肉眼可見血尿，終末呈血滴滴狀，尿樣本本分析紅細胞胞++++，，白細胞+～～++，少量量鱗狀上皮細細胞及粘液，，為排除月經(jīng)經(jīng)或陰道分泌泌物干擾、留留取中段尿確確認，并停用用阿昔洛韋，，4d后，血血樣本恢復正正常。按五項項標準分析：：12345+++？－結(jié)論：很可能為注射用阿昔昔洛韋的不良良反應例2：美國1名39歲婦婦女，因皮膚膚過敏服用特非那定10mgqd，連續(xù)數(shù)數(shù)天后，因真真菌性陰道炎炎，自行服用用酮康唑，3天后出現(xiàn)現(xiàn)暈厥，心電電圖檢查QT間期延長長至655μsec而住院院，入院后10小時，心心電圖顯示““尖端扭轉(zhuǎn)型型心動過速””，停用上述述藥物并經(jīng)對對癥治療后痊痊愈出院。分析：發(fā)病前前曾用特非那那定及酮康唑唑二藥，該不不良事件是否否與藥物有關(guān)關(guān)。按五項標準分分析：12345+－±？？±？結(jié)論：可能為特非那定或或酮康唑所致致不良反應。。九、醫(yī)院不良良反應處理治療原則：停藥、對癥治治療實際情況要復復雜得多，需需從多方面綜綜合考慮：首先，該不良良反應是否對對臟器產(chǎn)生實實質(zhì)性損害，，能否耐受，，該患者原原發(fā)病是否允允許停止或減減量治療是是否停藥或或減量停藥后或減量量，不良反應應是否能自行行消失是是否否需要治療另外，是否可可考慮繼續(xù)用用藥，同時對對癥治療（臨臨床上非常多多見）輸液反應1.臨床藥師接到到報告后立