藥理治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。包括PD（Parkinson`sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease，）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）發(fā)病原因幾種假說：1.興奮毒性(excitotoxicity)：谷氨酸大量釋放，激動AMPA、NMDA、代謝型谷氨酸受體及通過膜去極化激活電壓依賴性鈣通道，鈣超載2.細胞凋亡(apoptosis):因某種特殊生長因子缺乏改變了基因轉(zhuǎn)錄的改變、激活某種特殊“細胞凋亡蛋白”3.氧化應(yīng)激：氧自由基產(chǎn)生過多或氧自由基清除功能減弱導(dǎo)致的一種失衡狀態(tài)。過多的氧自由基攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類脂和DNA，導(dǎo)致細胞死亡PD的臨床癥狀及分類靜止性震顫、肌肉強直、運動困難和由于平衡功能失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒(共濟失調(diào)），嚴(yán)重患者伴有記憶力障礙和癡呆。分類：原發(fā)性、動脈硬化性、腦炎后遺癥性、化學(xué)藥物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病藥中毒）病因：多巴胺能神經(jīng)通路丘腦第三腦室尾核側(cè)腦室黑質(zhì)蒼白球殼核黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路紋狀體DA(-)↓Ach(+)↑△正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。OxidativestressDAO2-．+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化N膜類脂破壞N元膜功能破壞細胞DNAN元變性ComplexⅠ↓GSH消失兩多兩少黑質(zhì)一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa，L-DOPA）【體內(nèi)過程】L-dopa（前體藥物）外周>95%中樞1%DAL-芳香族氨基酸脫羧酶副作用治療作用（AADC)再攝取被MAO、COMT代謝腎排泄作用特點:奏效慢，2～3周顯效，1～6個月獲得最大療效，作用持久，且隨用藥時間延長而遞增。但3~5年后療效不再顯著對80%的PD患者有較好療效，治療初期效顯。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年老衰弱者療效差；對肌肉僵直及運動困難療效好，而對靜止性震顫療效差，如長期用藥及較大劑量應(yīng)用后仍可見效。對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用。治療肝昏迷肝功能障礙→蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺↑→→β－羥化酶作用→苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）→取代了正常遞質(zhì)NE→妨礙神經(jīng)傳遞功能羥苯乙胺1.胃腸道反應(yīng)：發(fā)生率80％一.早期反應(yīng)D2－R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R【不良反應(yīng)】2.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：30%（2）心絞痛、心律不齊DA作用N末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁的DA－R→血管舒張（＋）心臟β－R二.長期反應(yīng)

DA－R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運動（表明l-dopa已達耐受量，減少劑量可明顯減輕）2.精神癥狀10％～15％←左旋千金藤啶堿1.運動過多癥氯氮平【藥物的相互作用】

維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，療效降低。

抗精神病藥及利血平能對抗左旋多巴的作用。

L－DOPA增效劑L－DOPAAADCDACOMT3－OMD↘與L--DOPA競爭轉(zhuǎn)運載體,影響吸收及進入腦MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司來吉蘭硝替卡朋與L-dopa合用的優(yōu)點1)使左旋多巴的最適劑量減少75%；2)減輕和防止左旋多巴對心臟的毒性作用；3)在治療開始時，能更快地達到左旋多巴的有效劑量。臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1:4或1:10的劑量配伍（心寧美）。作為治療帕金森病的輔助用藥。單用無效。芐絲肼芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4的劑量配伍，作為治療帕金森病的輔助用藥。3.COMT抑制藥硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋L-DOPACOMTDAAADC3－O－甲基多巴與L-DOPA競爭轉(zhuǎn)運載體影響其吸收和進入腦組織（三）多巴胺受體激動藥溴隱亭（bromocriptine）【藥理作用】1.激動垂體的多巴胺（D2)受體，抑制催乳素和生長激素分泌；2.激動黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺（D2)受體【用途】1.帕金森病與L-DOPA合用，可減少癥狀波動2.閉經(jīng)或溢乳3.垂體瘤，肢端肥大癥【不良反應(yīng)】胃腸反應(yīng)、體位性低血壓、心率失常多巴胺受體激動劑特點比較藥物特點利修來得激動D2受體，拮抗D1受體，改善運動功能障礙、減少開－關(guān)反應(yīng)和異常運動亢進（舞蹈癥）培高利特同時激動D1、D2受體，對后者較強，用于長期應(yīng)用L-DOPA療效減退者。羅匹尼羅和普拉克索選擇性激動D2受體，對D1受體幾無作用，作為治療PD的藥物不易引起開關(guān)反應(yīng)和運動障礙，但可觸發(fā)某些患者突然昏睡金剛烷胺（Amantadine)作用機制是促進黑質(zhì)－紋狀體中殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA，并有抑制DA的再攝取，且有直接激動DA受體的作用及較弱的抗膽堿作用。不良反應(yīng)輕，并且是暫時的和可逆的。二、中樞膽堿受體阻斷藥應(yīng)用范圍1.早期、輕癥患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3.與l-dopa合用，可使50%的患者癥狀得到改善;4.對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。苯海索(Trihexyphenidyl)又稱安坦(artane)。

特點：中樞抗膽堿作用強，外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/20。緩解震顫療效好，但改善僵直及動作遲緩效果較差。作用機制是阻斷中樞的膽堿受體。不良反應(yīng)類似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿滁留等)，但對心臟的影響較弱，故較安全。窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆原發(fā)性癡呆癥，又稱阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運動能力等則不受影響。AD的特征性病理學(xué)變化是細胞外淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。AD的藥物治療

認(rèn)知和記憶障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)為海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮，功能基礎(chǔ)是膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。增加中樞膽堿能神經(jīng)功能，膽堿酯酶抑制劑效果肯定，M受體激動藥正在臨床實驗階段其它：－分泌酶抑制藥、A疫苗、非甾體抗炎藥、氧自由基清除劑、雌性激素、神經(jīng)生長因子及其增強劑在研究中一、膽堿酯酶抑制藥他克林(tacrine)【藥理作用及機制】1.可逆性抑制AchE增加Ach含量2.激動M、N受體3.促進腦組織對葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實驗動物學(xué)習(xí)記憶能力的降低。是目前最有效