藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性課件

藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算藥物化學降解途徑影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物劑型的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定性方法穩(wěn)定性重點考察工程經(jīng)典恒溫法22021/1/12第一頁，共89頁。藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算藥物化學降解途徑影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物劑型的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定性方法穩(wěn)定性重點考察工程經(jīng)典恒溫法2021/1/122第二頁，共89頁。第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算2021/1/§1.藥物制劑的穩(wěn)定性概述2021/1/123第三頁，共89頁。§1.藥物制劑的穩(wěn)定性概述2021/1/123第三頁，共一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反響造成經(jīng)濟損失保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須提供有關(guān)穩(wěn)定性資料合理地進展劑型設(shè)計，進步制劑質(zhì)量，保證藥品療效與平安，進步經(jīng)濟效益2021/1/124第四頁，共89頁。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反響藥物制劑穩(wěn)定性五個方面化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學反響物理穩(wěn)定性：結(jié)塊、沉淀等物理性能改變微生物穩(wěn)定性：受微生物的污染治療學穩(wěn)定性：療效毒理學穩(wěn)定性：毒性(致畸、致癌、致突變)2021/1/125第五頁，共89頁。藥物制劑穩(wěn)定性五個方面化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學反響202二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)討論影響藥物制劑穩(wěn)定性因素進步制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法制訂藥物產(chǎn)品有效期保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性根據(jù)。挑選出最正確處方，為臨床提供平安、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。2021/1/126第六頁，共89頁。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)討論影響藥物制劑穩(wěn)定性因素保證§2.藥物的化學降解途徑及影響因素

和穩(wěn)定性方法2021/1/127第七頁，共89頁?！?.藥物的化學降解途徑及影響因素

和穩(wěn)定性方法202研究藥物降解的速率，首要的問題是濃度對反響速率的影響。Arrhenius、Higuchi等用化學動力學的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。反響級數(shù)是用來說明反響物濃度與反響速率之間的關(guān)系。(多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反響處理。)通常將反響物降解一半所需的時間為半衰期,記作t1/2。對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱非常之一衰期，記作，稱為有效期。一、藥物穩(wěn)定的化學動力學根底2021/1/128第八頁，共89頁。研究藥物降解的速率，首要的問題是濃度對反響速率的影響。一、降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反響速度常數(shù)；C—反響物的濃度；n—反響級數(shù)；n=0為零級反響；n=1為一級反響；n=2為二級反響，以此類推。2021/1/129第九頁，共89頁。降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；2021/1/1〔一〕當n＝0時為零級反響積分C=-kt+C0Ct濃度*時間-1

半衰期有效期K的單位C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k，截距為C0。零級反響速度與反響物濃度無關(guān)而受其它因素如反響物的溶解度，或某些光化反響中光的照度等影響。零級反響半衰期和有效期與反響物濃度成正比。2021/1/1210第十頁，共89頁?！惨弧钞攏＝0時為零級反響積分C=-kt+C0Ct濃度*積分lgC=-kt/2.303+lgC0時間-1

半衰期有效期K的單位lgCt〔二〕當n＝1時為一級反響一級反響速率與反響物濃度成正比。以lnC與t作圖呈直線，直線的斜率為，截距為lgC0。一級反響半衰期和有效期與反響物濃度無關(guān)。2021/1/1211第十一頁，共89頁。積分lgC=-kt/2.303+lgC0時間-1半衰期積分半衰期有效期K的單位t〔三〕當n＝2時為二級反響濃度-1*時間-1

k9Ct09.01=反響速率與兩種反響物濃度的乘積成正比的反響。假設(shè)其中一種反響物的濃度大大超過另一種反響物，或保持其中一種反響物濃度恒定不變的情況下，那么此反響表現(xiàn)出一級反響的特征，故稱為偽一級反響。二級反響半衰期和有效期與反響物濃度成反比。2021/1/1212第十二頁，共89頁。積分半衰期有效期K的單位t〔三〕當n＝2時為二級反響濃度反響速率方程及特征2021/1/1213第十三頁，共89頁。反響速率方程及特征2021/1/1213第十三頁，共89頁反響速率的特征2021/1/1214第十四頁，共89頁。反響速率的特征2021/1/1214第十四頁，共89頁。阿侖尼烏斯〔Arrhenius〕方程k=Ae-E/RT式中,K是速度常數(shù)；A—頻率因子；E—為活化能；R—為氣體常數(shù)上式取對數(shù)形式為：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)藥物的降解反響速度常數(shù)與溫度有關(guān)，反響溫度越高，藥物的降解速度也就越快。(每升高10oC，反響速率增加2-4倍)以lgK對1/T作圖得一直線，那么為一級反響。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和。E越大，直線越陡峭，θ越大。藥物制劑的滅菌、枯燥、儲存和運輸中選擇適宜的溫度、減少受熱時間。溫度對反響速率的影響θ2021/1/1215第十五頁，共89頁。阿侖尼烏斯〔Arrhenius〕方程溫度對反響速率的影響θ2降解反響水解氧化其他反響異構(gòu)化聚合脫羧二、藥物的化學降解途徑藥物由于化學構(gòu)造的不同，其降解反響也不一樣。光降解脫水與其他藥物或輔料的作用主要途徑2021/1/1216第十六頁，共89頁。降解反響水解氧化其他反響異構(gòu)化聚合脫羧二、藥物的化學降解水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類〔包括內(nèi)酯〕、酰胺類〔包括內(nèi)酯類〕。1.酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反響加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反響，使反響進展完全。酯類水解往往是pH下降，提示可能發(fā)生水解。2021/1/1217第十七頁，共89頁。水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉2021/1/1218第十八頁，共89頁。1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解〔1〕氯霉素〔2〕青霉素和頭孢菌素類〔3〕巴比妥類2021/1/1219第十九頁，共89頁。酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物〔1〕氯霉素氯霉素固體比較穩(wěn)定，保質(zhì)20年，水溶液在pH=7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH=2～7，pH對水解速度影響不大；pH=6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用2021/1/1220第二十頁，共89頁?！?〕氯霉素脫氯的水解作用2021/1/1220第二十頁，共

青霉素和頭孢菌素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。藥物最穩(wěn)定pH為，水溶液貯藏7天，效價失去80%，只能制成無菌粉針。(2)青霉素和頭孢菌素類藥物青霉素頭孢菌素氨芐西林2021/1/1221第二十一頁，共89頁。青霉素和頭孢菌素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，苯巴比妥-酮式體苯巴比妥-烯醇式體堿性酸性二酰亞胺基H2OpH6789分解率%261741(3)巴比妥類pH較高加速水解2021/1/1222第二十二頁，共89頁。苯巴比妥-酮式體苯巴比妥-烯醇式體堿性酸性二酰亞胺基H2Op氧化也是藥物變質(zhì)主要途徑之一。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進展緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學構(gòu)造有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。氧化2021/1/1223第二十三頁，共89頁。氧化也是藥物變質(zhì)主要途徑之一。藥物氧化分解常是自動氧化，即在左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等具有酚羥基。1.酚類藥物的氧化腎上腺素左旋多巴嗎啡水楊酸鈉2021/1/1224第二十四頁，共89頁。左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等具有酚羥基。腎上腺素腎上腺醌腎上腺色素O2O2腎上腺素水溶液在酸性條件下比較穩(wěn)定，最適宜2021/1/1225第二十五頁，共89頁。腎上腺素腎上腺醌腎上腺色素O2O2腎上腺素水溶液在酸性條件下2.烯醇類藥物的氧化維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化。氧化水解再氧化2021/1/1226第二十六頁，共89頁。2.烯醇類藥物的氧化維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯芳胺類如磺胺嘧啶鈉、對氨基水楊酸鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化過程極為復雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反響。3.其他藥物的氧化磺胺嘧啶鈉安乃近鹽酸氯丙嗪維生素A維生素D2021/1/1227第二十七頁，共89頁。芳胺類如磺胺嘧啶鈉、對氨基水楊酸鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類對氨基水楊酸間氨基酚〔有毒〕二苯醌類化合物四羥基二苯醌類化合物-CO2O2[O]

噻嗪類藥物吩噻嗪環(huán)氧化成醌狀化合物2021/1/1228第二十八頁，共89頁。對氨基水楊酸間氨基酚〔有毒〕二苯醌類化合物四羥基二苯醌類化合其他反響〔一〕異構(gòu)化作用通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。異構(gòu)化一般分光學異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化二種。光學異構(gòu)化:分為外消旋化和差向異構(gòu)化作用。外消旋化作用：左旋腎上腺素的水溶液在pH=4左右產(chǎn)生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。差向異構(gòu)化作用：是指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4-差向四環(huán)素，其活性比四環(huán)素低得多。四環(huán)素2021/1/1229第二十九頁，共89頁。其他反響〔一〕異構(gòu)化作用四環(huán)素2021/1/1229第二十九某些有機藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差異。例如，維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了能發(fā)生氧化外，還可發(fā)生幾何異構(gòu)化作用〔在2，6位形成順式異構(gòu)體〕，活性降低。

幾何異構(gòu)化維生素A＊＊2021/1/1230第三十頁，共89頁。某些有機藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差異聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。聚合作用頭孢類聚合噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可防止聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。-內(nèi)酰胺類易發(fā)生氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反響：一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反響形成二聚物，此過程可繼續(xù)下去可形成高聚物。2021/1/1231第三十一頁，共89頁。聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。聚合作用頭孢類脫羧作用對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。鹽酸普魯卡因除了水解產(chǎn)生對氨基苯甲酸以外，也可漸漸脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，注射液變黃。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳〔本質(zhì)上是脫羧作用〕，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳抑制脫羧作用。鹽酸普魯卡因2021/1/1232第三十二頁，共89頁。脫羧作用對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法處方因素-pH值-廣義酸堿催化-離子強度-溶劑-基質(zhì)或添加劑-外表活性劑

外界因素

-溫度

-光線

-空氣

-金屬離子

-濕度與水分

-包裝材料2021/1/1233第三十三頁，共89頁。三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法處方因素外界因素202許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0——參與反響的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。的影響(一)處方因素及穩(wěn)定措施2021/1/1234第三十四頁，共89頁。許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也這樣，根據(jù)上述動力學方程可以得到反響速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。在pH很低時：主要是酸催化，那么上式可表示為：lgk=lgkH+pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。在pH較高時：設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。pH-速度圖lgkpHm2021/1/1235第三十五頁，共89頁。在pH很低時：主要是酸催化，在pH較高時：設(shè)Kw為水的離子積pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式〔即質(zhì)子型和游離堿型〕存在。硫酸阿托品鹽酸普魯卡因lgklgk2021/1/1236第三十六頁，共89頁。pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。計算公式：實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下〔恒溫，例如60℃〕下進展加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。最穩(wěn)定pH(pHm)確實定：2021/1/1237第三十七頁，共89頁。pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。最穩(wěn)定pH一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反響的氧化-復原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明。pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，進步療效。如嗎啡〔醌與氫醌〕在pH4以下較為穩(wěn)定，在之間反響速度迅速增加。2021/1/1238第三十八頁，共89頁。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反響藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH研究藥物的降解，需查閱資料或通過理論找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。2021/1/1239第三十九頁，共89頁。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，消費上常用與藥物本身一樣的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。氨茶堿2021/1/1240第四十頁，共89頁。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響2.廣義酸堿催化的影響廣義的酸或堿催化(一般酸堿催化)一種或多種緩沖組分所起的催化作用廣義的酸堿:處方中參加的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等?？疾旆椒?可以用增加緩沖液濃度的方法〔使pH恒定〕，假如分解速度隨緩沖液濃度的增加而增加，那么可確定該緩沖劑對該藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種廣義的酸堿催化作用，應(yīng)盡可能選用低濃度或沒有催化的緩沖系統(tǒng)。2021/1/1241第四十一頁，共89頁。2.廣義酸堿催化的影響廣義的酸或堿催化(一般酸堿催化)202在制劑處方中，往往參加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或參加鹽〔如一些抗氧劑〕防止氧化，參加緩沖劑調(diào)接pH。因此存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：式中，k——降解速度常數(shù)；ko——溶液無限稀釋(=0)時的速度常數(shù)；——離子強度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2作圖可得一直線，其斜率為，外推到=0可求得ko。3.離子強度的影響2021/1/1242第四十二頁，共89頁。3.離子強度的影響2021/1/1242第四十二頁，共89頁離子強度對反響速度的影響lgk-lgk0①線：一樣電荷離子之間的反響，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，參加鹽使溶液離子強度增加，那么分解反響速度增加；②線：假如藥物是中性分子，因ZAZB=0，離子強度增加對分解速度沒有影響；③線：相反電荷離子之間的反響，如藥物離子帶負電，而受H+催化，那么離子強度增加，分解反響速度低。2021/1/1243第四十三頁，共89頁。離子強度對反響速度的影響lgk-lgk0①線：一樣電4.溶劑的影響溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜，下式可以說明介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響。k-降解速度常數(shù)；k-溶劑的=時的降解速度常數(shù)，-介電常數(shù)(反響分子極性大小，大，溶劑極性大)K-固定溫度下的常數(shù)；ZA和ZB—溶液中藥物A和攻擊離子B所帶的電荷。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下k是常數(shù)。因此，以lgk對1/作圖得一直線。介電常數(shù)水甘油46乙醇25蓖麻油2021/1/1244第四十四頁，共89頁。4.溶劑的影響溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜，下式可以說明介電常4.溶劑的影響藥物離子與攻擊離子的電荷一樣，那么lgk對1/作圖所得直線的斜率將是負的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度〔苯巴比妥的OH-的催化水解〕。假設(shè)藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。那么采取介電常數(shù)高的溶劑將降低藥物分解的速度。當ZAZB=〔+〕時，，k；當ZAZB=〔〕時，，k。說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。2021/1/1245第四十五頁，共89頁。4.溶劑的影響藥物離子與攻擊離子的電荷一樣，那么lgk對1/5.處方中基質(zhì)或添加劑聚氧乙二醇能促進氫化可的松分解，有效期6個月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，那么產(chǎn)品變色。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反響形成乙酰水楊酸鈣、鎂，進步了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。2021/1/1246第四十六頁，共89頁。5.處方中基質(zhì)或添加劑聚氧乙二醇能促進氫化可的松分解，有效潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時一些光滑劑對乙酰水楊酸水解的影響消費乙酰水楊酸片時，不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類光滑劑，而須用滑石粉或硬脂酸等。2021/1/1247第四十七頁，共89頁。潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸2.620.13336.外表活性劑的影響易水解藥物，參加外表活性劑可使穩(wěn)定性增加。因為外表活性劑在溶液中形成膠束〔膠團〕，由于膠束的“屏障〞作用，阻止OH-或H+進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因此藥物的穩(wěn)定性進步。苯佐卡因酯鍵易受堿催化水解，在5%十二烷基硫酸鈉溶液中，30℃時t1/2增加到1150min〔不加時那么為64min〕。制備但外表活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。2021/1/1248第四十八頁，共89頁。6.外表活性劑的影響易水解藥物，參加外表活性劑可使穩(wěn)定性增外界因素(二)外界因素及穩(wěn)定措施溫度光線空氣〔氧〕金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑〔如水解、氧化等〕易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品2021/1/1249第四十九頁，共89頁。外界因素(二)外界因素及穩(wěn)定措施溫度光線空氣〔氧〕金屬離子濕1.溫度的影響一般來說，溫度升高，反響速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)那么，溫度每升高10C，反響速度約增加2~3倍。Arrhenius方程，定量地描繪了溫度與反響速度之間的關(guān)系，是預測藥物穩(wěn)定性的主要理論根據(jù)。溫度↑，反響的活化分子↑，降解速率↑。2021/1/1250第五十頁，共89頁。1.溫度的影響一般來說，溫度升高，反響速度加快。根據(jù)Van’經(jīng)典恒溫法--根據(jù)Arrhenius方程藥物制劑穩(wěn)定性--穩(wěn)定性預測直線斜率計算活化能E。直線外推求出室溫時的速度常數(shù)〔k25〕。由k25求出一級反響分解10%所需的時間(即t0.9)。適用于均相系統(tǒng)〔溶液〕2021/1/1251第五十一頁，共89頁。經(jīng)典恒溫法--根據(jù)Arrhenius方程藥物制劑穩(wěn)定性--穩(wěn)藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、消費制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計適宜的劑型〔如固體劑型〕，消費中采取特殊的工藝，如冷凍枯燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。解決方法2021/1/1252第五十二頁，共89頁。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考光能激發(fā)氧化反響，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學反響，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射〔光線〕作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反響叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗說明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開場變化，同時pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時。藥物構(gòu)造與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。光敏感藥物制備、存放要避光。(棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙)2.光線的影響2021/1/1253第五十三頁，共89頁。光能激發(fā)氧化反響，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因3.空氣〔氧〕的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝溫度0C25C50C100C水含氧量ml/L10.195.753.8502021/1/1254第五十四頁，共89頁。3.空氣〔氧〕的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。抗氧劑〔antioxidants)強復原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸、維生素C等。使用抗氧劑〔包括協(xié)同劑〕時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生互相作用。亞硫酸鹽叔丁基對羥基茴香醚(BHA)2021/1/1255第五十五頁，共89頁?？寡鮿瞐ntioxidants)強復原劑阻化劑一些藥物能顯抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1

硫脲常用抗氧劑2021/1/1256第五十六頁，共89頁。抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.022021/1/1257第五十七頁，共89頁。維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)CO

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5油溶性抗氧劑2021/1/1258第五十八頁，共89頁。二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02培酸丙酯(P來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子〔如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等〕對自動氧化反響有顯著的催化作用，如的銅能使維生素C氧化速度增大1萬倍。機理主要是縮短氧化作用的誘導期，增加游離基生成的速度。解決方法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可參加螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑結(jié)合應(yīng)用，效果更佳。4.金屬離子的影響2021/1/1259第五十九頁，共89頁。來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。水是化學反響的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在外表形成一層液膜，分解反響就在膜中進展。無論是水解反響，還是氧化反響，微量的水均能加速藥物的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度〔CRH%〕的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，假如在相對濕度〔RH%〕75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。解決方法：控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝參加吸濕劑5.濕度和水分的影響2021/1/1260第六十頁，共89頁。水是化學反響的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在外表形成一層液6.包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬等特性：保護作用、相容性、平安性與功能性指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性解決方法：選擇適當包裝材料2021/1/1261第六十一頁，共89頁。6.包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大202玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的容器。缺點是釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。包裝材料的影響塑料：聚氯乙烯PVC、聚苯乙烯PS、聚乙烯PE、聚丙烯PP等一類高分子聚合物的總稱。缺點是透氣、透濕和吸著性。2021/1/1262第六十二頁，共89頁。玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)1.改進藥物劑型或消費工藝(1)制成固體劑型水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射那么做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大進步。包衣工藝是解決片劑穩(wěn)定性常規(guī)方法之一。一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒，如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用結(jié)合式壓制包衣機制成包衣片.(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法2021/1/1263第六十三頁，共89頁。1.改進藥物劑型或消費工藝(1)制成固體劑型(三)藥物制制成微囊、微球或包合物隔離作用微囊是利用天然的或合成的高分子材料〔統(tǒng)稱為囊材〕作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫型微型膠囊。通常粒徑在1~250μm之間的稱微囊，粒徑在0.1~1μm之間的稱亞微囊，粒徑在10~100nm之間的稱納米囊。藥物制成微囊或微球可以進步藥物的穩(wěn)定性可以掩蓋藥物的不良氣味及口味減少藥物對胃的刺激固化液態(tài)藥物，以方便其使用減少復方藥物的配伍變化應(yīng)用最多的是通過微囊化方法形成緩控釋制劑和靶向制劑一些微囊還可以將活細胞或者生物活性物質(zhì)包裹在內(nèi)。2021/1/1264第六十四頁，共89頁。制成微囊、微球或包合物隔離作用2021/1/1264構(gòu)造改造：制成難溶性鹽、酯、酰胺類或高熔點衍生物，進步穩(wěn)定性。水溶性越小，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G〔水中溶解度為1:250〕，穩(wěn)定性顯著進步。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G〔長效西林〕，其溶解度進一步減小〔1:6000〕，故穩(wěn)定性更佳，可以口服。2.制成穩(wěn)定的衍生物2021/1/1265第六十五頁，共89頁。構(gòu)造改造：制成難溶性鹽、酯、酰胺類或高熔點衍生物，進步穩(wěn)定性3.改善包裝易吸潮藥物采用防潮包裝光敏感藥物存放于棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙易氧化藥物采用小劑量包裝或以單劑量熔封于充有惰性氣體的容器中裝樣實驗：選擇一個實驗?zāi)Ｐ停瑢⑺幱冒b材料和藥物互相接觸或彼此接近地持續(xù)一定時間周期下進展影響因素試驗(高溫試驗、濕度試驗、強光照射試驗)、加速試驗以及長期試驗，檢驗其結(jié)果，選擇最優(yōu)包裝材料。2021/1/1266第六十六頁，共89頁。3.改善包裝易吸潮藥物采用防潮包裝2021/1/1266第六§3.藥物與制劑的物理穩(wěn)定性2021/1/1267第六十七頁，共89頁。§3.藥物與制劑的物理穩(wěn)定性2021/1/1267第六十藥物及制劑的物理穩(wěn)定性藥物的物理狀態(tài)：無定形、多晶型、水合物和溶劑化物。-年，F(xiàn)DA召回的藥物中91個涉及物理穩(wěn)定性問題。片劑和緩釋制劑溶出度問題。80%注射劑涉及外觀或結(jié)晶發(fā)生變化藥物的多晶型：粉粹、加熱、熔融、冷卻、濕法制?？焖倮鋮s或參加高分子材料、外表活性劑使藥物保持亞穩(wěn)定型藥物與輔料同時噴霧枯燥以減緩向穩(wěn)定性轉(zhuǎn)變藥物的無定形：研磨、高溫、高壓、驟冷參加微晶纖維素防止由無定形轉(zhuǎn)變?yōu)榫?021/1/1268第六十八頁，共89頁。藥物及制劑的物理穩(wěn)定性藥物的物理狀態(tài)：無定形、多晶型、水合物物理穩(wěn)定性變化劑型外觀所有劑型氣味固體劑型pH溶液劑、混懸劑、乳劑、半固體制劑黏度溶液劑、混懸劑、乳劑、半固體制劑水分含量片劑、膠囊劑、散劑崩解片劑、膠囊劑、栓劑溶出片劑、膠囊劑、散劑硬度片劑、栓劑鋪展性黏膜用藥（軟膏劑等）脆碎度片劑粒徑及分布混懸劑、乳劑、氣霧劑、脂質(zhì)體等納米粒藥物制劑常見的一些物理穩(wěn)定性變化2021/1/1269第六十九頁，共89頁。物理穩(wěn)定性變化劑型外觀所有劑型氣味固體劑型pH溶液劑、混懸劑§4.原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗方法2021/1/1270第七十頁，共89頁?！?.原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗方法2021/1/1270穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律為藥品的消費、包裝、貯存、運輸條件提供科學根據(jù)通過試驗，建立藥品有效期。2021/1/1271第七十一頁，共89頁。穩(wěn)定性試驗的目的：2021/1/1271第七十一頁，共89頁一、穩(wěn)定性研究設(shè)計的考察要素樣品的批次和規(guī)模研究采用一定規(guī)模消費的供試品，片劑、膠囊劑應(yīng)為1-2萬片(粒)，大體積包裝的制劑(注射劑)每批中試規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍，以代表規(guī)模消費條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。藥物制劑的處方、制備工藝應(yīng)與消費規(guī)模一致。影響因素試驗采用1批供試品進展，加速試驗和長期試驗采用3批供試品進展。包裝及放置條件放置條件充分考慮藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致考察時間點設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化長期試驗中，考察時間涵蓋所預期的有效期2021/1/1272第七十二頁，共89頁。一、穩(wěn)定性研究設(shè)計的考察要素樣品的批次和規(guī)模2021/1/1一、穩(wěn)定性研究設(shè)計的考察要素考察工程化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學降解反響物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化的現(xiàn)象和機制生物學穩(wěn)定性：藥效學、毒理學及滋生微生物情況分析方法和質(zhì)量標準要采用專屬性強、準確、精細、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)〔含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物〕檢查方法，并對方法進展確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。顯著變化顯著變化工程主要有性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)等。如樣品發(fā)生了顯著變化，那么實驗終止。2021/1/1273第七十三頁，共89頁。一、穩(wěn)定性研究設(shè)計的考察要素考察工程2021/1/1273第二、藥物穩(wěn)定性試驗方法影響因素試驗1加速試驗(acceleratedtesting)2長期試驗3☆高溫試驗☆高濕度試驗☆強光照射試驗其它穩(wěn)定性試驗4也稱為強化試驗〔stresstesting〕

2021/1/1274第七十四頁，共89頁。二、藥物穩(wěn)定性試驗方法影響因素試驗1加速試驗(accele影響因素試驗〔強化試驗stresstesting〕是在比加速試驗更劇烈的條件下進展〔高溫、高濕、強光試驗〕。目的：考察制劑處方的合理性與消費工藝及包裝條件，為制劑工藝挑選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件確實定等提供根據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件以及分析方法的選擇提供根據(jù)。2021/1/1275第七十五頁，共89頁。影響因素試驗〔強化試驗stresstesting〕是在比加60℃不符合要求10day取樣高溫試驗穩(wěn)定性重點考察工程檢測40℃下一樣方法進展試驗符合要求試驗方法:原料藥用一批，將供試品置適宜的容器(稱量瓶或培養(yǎng)皿)中，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進展以下試驗。5day取樣制劑含量下降40%2021/1/1276第七十六頁，共89頁。60℃不符合要求10day高溫試驗穩(wěn)定性重點考察工程檢測40高濕度試驗試驗方法:供試品置恒濕密閉容器RH〔905〕%25C放置10天吸濕增重＞5%RH75%5%吸濕增重≤5%穩(wěn)定性重點考察吸濕增重工程一樣方法進展試驗飽和鹽溶液飽和鹽溶液：NaCl飽和溶液(15-60oC，RH751%)KNO3(25oC，RH92.5%)5、10天取樣2021/1/1277第七十七頁，共89頁。高濕度試驗試驗方法:供試品置恒濕密閉容器RH〔905〕%2試驗方法:強光照射試驗照度為4500500Lx的光照箱放置10天于5、10天取樣穩(wěn)定性重點考察工程檢測特別注意供試品外觀變化光照強度是一種物理術(shù)語，指單位面積上所承受可見光的光通量。簡稱照度，單位勒克斯〔Lux或Lx〕。2021/1/1278第七十八頁，共89頁。試驗方法:強光照射試驗照度為4500500Lx的光照箱放2.加速試驗(Acceleratedtesting)加速試驗是通過加速藥物的化學或物理變化，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進展此試驗。取擬上市包裝的供試品3批，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置6個月。取樣時間：在試驗期間0、1、2、3、6個月末取樣檢測在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，那么應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對濕度655%的情況下，進展加速試驗，時間仍為六個月。2021/1/1279第七十九頁，共89頁。2.加速試驗(Acceleratedtesting)加速試驗條件：一般制劑402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：302℃；605%RH輸液袋、塑料瓶包裝：402℃；255%RH溫度敏感：252℃；60±10%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH冷凍保存藥品可不進展加速試驗2.加速試驗2021/1/1280第八十頁，共89頁。試驗條件：2.加速試驗2021/1/1280第八十頁，共長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進展。目的：考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能更直接反響藥品的穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終根據(jù)。3.長期試驗(Long-termtesting)2021/1/1281第八十一頁，共89頁。長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進展。3.長期試驗(Lo3.長期試驗試驗樣品：三批、市售包裝試驗條件：一般252℃；60±10%RH南方302℃；65±5%RH溫度敏感62℃；605%RH半透性包裝252℃；40±5%RH302℃；35±5%RH考察時間：3、6、9、12、18、24、36個月6個月數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個數(shù)據(jù)用于申報消費。2021/1/1282第八十二頁，共89頁。3.長期試驗試驗樣品：三批、市售包裝2021/1/12824.其它試驗熱循環(huán)(熱融)試驗低溫條件下的影響因素試驗，考察是否分層、是否穩(wěn)定(凝膠劑、霜劑、凍傷軟膏劑)需重新配置使用的藥品穩(wěn)定性要求(配伍試驗)采用溶解或稀釋后的制劑產(chǎn)品進展質(zhì)量評價，以確定配置使用的有效期(粉針劑)多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的穩(wěn)定性考察模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察產(chǎn)品屢次拆封后的穩(wěn)定性研究(滴眼劑、滴鼻劑)考察工程包括樣品物理、化學、微生物指標。根據(jù)試驗結(jié)果，確定開封后產(chǎn)品的使用期，并寫入說明書。2021/1/1283第八十三頁，共89頁。4.其它試驗熱循環(huán)(熱融)試驗2021/1/1283第八十三

劑型

穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度膠囊劑性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象糊劑性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，乳膠劑應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象穩(wěn)定性重點考察工程2021/1/1284第八十四頁，共89頁。劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、

劑型

穩(wěn)定性重點考察項目眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、可見異物、含量、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH口服溶液劑性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳數(shù)、每撳主要含量、霧滴分布粉霧劑每瓶總吸次、每噴主藥含量、排空率、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布穩(wěn)定性重點考察工程2021/1/1285第八十五頁，共89頁。劑型穩(wěn)定性重點考察項目眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、可見

劑型

穩(wěn)定性重點考察項目噴霧劑每瓶總吸次、每噴噴量、每噴主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度貼劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象(乳狀劑)、分散性(混懸劑)，沖洗劑應(yīng)考察無菌涂劑、搽劑、涂膜劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象(乳狀劑)、分散性(混懸劑)，涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查穩(wěn)定性重點考察工程2021/1/1286第八十六頁，共89頁。劑型穩(wěn)定性重點考察項目噴霧劑每瓶總吸次、每噴噴量、每噴主考慮題藥物制劑穩(wěn)定性有哪些方面？什么是藥物及其制劑的的半衰期和有效期？藥物及其制劑的零級、一級、二級反響的半衰期和有效期如何計算？藥物常見化學降解途徑有哪些？影響制劑穩(wěn)定性的因素有哪些？藥物及其制劑的穩(wěn)定性試驗包括哪些工程？2021/1/1287第八十七頁，共89頁。考慮題藥物制劑穩(wěn)定性有哪些方面？2021/1/1287第八十計算題一個藥物的水溶液濃度為，其降解速率常數(shù)為年-1，那么此藥物的半衰期和有效期為多少？某800IU/ml的抗生素溶液，在25℃下放置20天其含量變?yōu)?00IU/ml。假設(shè)此抗生素的降解服從零級反響，問：〔1〕第50天時的含量為多少？〔2〕半衰期為多少？〔3〕有效期為多少？2021/1/1288第八十八頁，共89頁。計算題一個藥物的水溶液濃度為，其降解速率常數(shù)為年-1，那么此謝謝！第八十九頁，共89頁。謝謝！第八十九頁，共89頁。藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算藥物化學降解途徑影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物劑型的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定性方法穩(wěn)定性重點考察工程經(jīng)典恒溫法22021/1/12第一頁，共89頁。藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學第三章藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算藥物化學降解途徑影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法藥物穩(wěn)定性試驗方法藥物劑型的物理穩(wěn)定性及穩(wěn)定性方法穩(wěn)定性重點考察工程經(jīng)典恒溫法2021/1/1291第二頁，共89頁。第三章主要內(nèi)容制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算2021/1/§1.藥物制劑的穩(wěn)定性概述2021/1/1292第三頁，共89頁?！?.藥物制劑的穩(wěn)定性概述2021/1/123第三頁，共一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反響造成經(jīng)濟損失保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須提供有關(guān)穩(wěn)定性資料合理地進展劑型設(shè)計，進步制劑質(zhì)量，保證藥品療效與平安，進步經(jīng)濟效益2021/1/1293第四頁，共89頁。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反響藥物制劑穩(wěn)定性五個方面化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學反響物理穩(wěn)定性：結(jié)塊、沉淀等物理性能改變微生物穩(wěn)定性：受微生物的污染治療學穩(wěn)定性：療效毒理學穩(wěn)定性：毒性(致畸、致癌、致突變)2021/1/1294第五頁，共89頁。藥物制劑穩(wěn)定性五個方面化學穩(wěn)定性：水解、氧化等化學反響202二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)討論影響藥物制劑穩(wěn)定性因素進步制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法制訂藥物產(chǎn)品有效期保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性根據(jù)。挑選出最正確處方，為臨床提供平安、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。2021/1/1295第六頁，共89頁。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)討論影響藥物制劑穩(wěn)定性因素保證§2.藥物的化學降解途徑及影響因素

和穩(wěn)定性方法2021/1/1296第七頁，共89頁?！?.藥物的化學降解途徑及影響因素

和穩(wěn)定性方法202研究藥物降解的速率，首要的問題是濃度對反響速率的影響。Arrhenius、Higuchi等用化學動力學的原理來評價藥物的穩(wěn)定性。反響級數(shù)是用來說明反響物濃度與反響速率之間的關(guān)系。(多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反響處理。)通常將反響物降解一半所需的時間為半衰期,記作t1/2。對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱非常之一衰期，記作，稱為有效期。一、藥物穩(wěn)定的化學動力學根底2021/1/1297第八頁，共89頁。研究藥物降解的速率，首要的問題是濃度對反響速率的影響。一、降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反響速度常數(shù)；C—反響物的濃度；n—反響級數(shù)；n=0為零級反響；n=1為一級反響；n=2為二級反響，以此類推。2021/1/1298第九頁，共89頁。降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；2021/1/1〔一〕當n＝0時為零級反響積分C=-kt+C0Ct濃度*時間-1

半衰期有效期K的單位C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為-k，截距為C0。零級反響速度與反響物濃度無關(guān)而受其它因素如反響物的溶解度，或某些光化反響中光的照度等影響。零級反響半衰期和有效期與反響物濃度成正比。2021/1/1299第十頁，共89頁?！惨弧钞攏＝0時為零級反響積分C=-kt+C0Ct濃度*積分lgC=-kt/2.303+lgC0時間-1

半衰期有效期K的單位lgCt〔二〕當n＝1時為一級反響一級反響速率與反響物濃度成正比。以lnC與t作圖呈直線，直線的斜率為，截距為lgC0。一級反響半衰期和有效期與反響物濃度無關(guān)。2021/1/12100第十一頁，共89頁。積分lgC=-kt/2.303+lgC0時間-1半衰期積分半衰期有效期K的單位t〔三〕當n＝2時為二級反響濃度-1*時間-1

k9Ct09.01=反響速率與兩種反響物濃度的乘積成正比的反響。假設(shè)其中一種反響物的濃度大大超過另一種反響物，或保持其中一種反響物濃度恒定不變的情況下，那么此反響表現(xiàn)出一級反響的特征，故稱為偽一級反響。二級反響半衰期和有效期與反響物濃度成反比。2021/1/12101第十二頁，共89頁。積分半衰期有效期K的單位t〔三〕當n＝2時為二級反響濃度反響速率方程及特征2021/1/12102第十三頁，共89頁。反響速率方程及特征2021/1/1213第十三頁，共89頁反響速率的特征2021/1/12103第十四頁，共89頁。反響速率的特征2021/1/1214第十四頁，共89頁。阿侖尼烏斯〔Arrhenius〕方程k=Ae-E/RT式中,K是速度常數(shù)；A—頻率因子；E—為活化能；R—為氣體常數(shù)上式取對數(shù)形式為：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)藥物的降解反響速度常數(shù)與溫度有關(guān)，反響溫度越高，藥物的降解速度也就越快。(每升高10oC，反響速率增加2-4倍)以lgK對1/T作圖得一直線，那么為一級反響。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和。E越大，直線越陡峭，θ越大。藥物制劑的滅菌、枯燥、儲存和運輸中選擇適宜的溫度、減少受熱時間。溫度對反響速率的影響θ2021/1/12104第十五頁，共89頁。阿侖尼烏斯〔Arrhenius〕方程溫度對反響速率的影響θ2降解反響水解氧化其他反響異構(gòu)化聚合脫羧二、藥物的化學降解途徑藥物由于化學構(gòu)造的不同，其降解反響也不一樣。光降解脫水與其他藥物或輔料的作用主要途徑2021/1/12105第十六頁，共89頁。降解反響水解氧化其他反響異構(gòu)化聚合脫羧二、藥物的化學降解水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類〔包括內(nèi)酯〕、酰胺類〔包括內(nèi)酯類〕。1.酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反響加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻?；系奶荚樱辊?氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反響，使反響進展完全。酯類水解往往是pH下降，提示可能發(fā)生水解。2021/1/12106第十七頁，共89頁。水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉2021/1/12107第十八頁，共89頁。1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解〔1〕氯霉素〔2〕青霉素和頭孢菌素類〔3〕巴比妥類2021/1/12108第十九頁，共89頁。酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物〔1〕氯霉素氯霉素固體比較穩(wěn)定，保質(zhì)20年，水溶液在pH=7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH=2～7，pH對水解速度影響不大；pH=6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用2021/1/12109第二十頁，共89頁?！?〕氯霉素脫氯的水解作用2021/1/1220第二十頁，共

青霉素和頭孢菌素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。藥物最穩(wěn)定pH為，水溶液貯藏7天，效價失去80%，只能制成無菌粉針。(2)青霉素和頭孢菌素類藥物青霉素頭孢菌素氨芐西林2021/1/12110第二十一頁，共89頁。青霉素和頭孢菌素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，苯巴比妥-酮式體苯巴比妥-烯醇式體堿性酸性二酰亞胺基H2OpH6789分解率%261741(3)巴比妥類pH較高加速水解2021/1/12111第二十二頁，共89頁。苯巴比妥-酮式體苯巴比妥-烯醇式體堿性酸性二酰亞胺基H2Op氧化也是藥物變質(zhì)主要途徑之一。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進展緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學構(gòu)造有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。氧化2021/1/12112第二十三頁，共89頁。氧化也是藥物變質(zhì)主要途徑之一。藥物氧化分解常是自動氧化，即在左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等具有酚羥基。1.酚類藥物的氧化腎上腺素左旋多巴嗎啡水楊酸鈉2021/1/12113第二十四頁，共89頁。左旋多巴、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等具有酚羥基。腎上腺素腎上腺醌腎上腺色素O2O2腎上腺素水溶液在酸性條件下比較穩(wěn)定，最適宜2021/1/12114第二十五頁，共89頁。腎上腺素腎上腺醌腎上腺色素O2O2腎上腺素水溶液在酸性條件下2.烯醇類藥物的氧化維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化。氧化水解再氧化2021/1/12115第二十六頁，共89頁。2.烯醇類藥物的氧化維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯芳胺類如磺胺嘧啶鈉、對氨基水楊酸鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化過程極為復雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反響。3.其他藥物的氧化磺胺嘧啶鈉安乃近鹽酸氯丙嗪維生素A維生素D2021/1/12116第二十七頁，共89頁。芳胺類如磺胺嘧啶鈉、對氨基水楊酸鈉，吡唑酮類如安乃近，噻嗪類對氨基水楊酸間氨基酚〔有毒〕二苯醌類化合物四羥基二苯醌類化合物-CO2O2[O]

噻嗪類藥物吩噻嗪環(huán)氧化成醌狀化合物2021/1/12117第二十八頁，共89頁。對氨基水楊酸間氨基酚〔有毒〕二苯醌類化合物四羥基二苯醌類化合其他反響〔一〕異構(gòu)化作用通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。異構(gòu)化一般分光學異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化二種。光學異構(gòu)化:分為外消旋化和差向異構(gòu)化作用。外消旋化作用：左旋腎上腺素的水溶液在pH=4左右產(chǎn)生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。差向異構(gòu)化作用：是指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4-差向四環(huán)素，其活性比四環(huán)素低得多。四環(huán)素2021/1/12118第二十九頁，共89頁。其他反響〔一〕異構(gòu)化作用四環(huán)素2021/1/1229第二十九某些有機藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差異。例如，維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了能發(fā)生氧化外，還可發(fā)生幾何異構(gòu)化作用〔在2，6位形成順式異構(gòu)體〕，活性降低。

幾何異構(gòu)化維生素A＊＊2021/1/12119第三十頁，共89頁。某些有機藥物的反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性具有差異聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。聚合作用頭孢類聚合噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可防止聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。-內(nèi)酰胺類易發(fā)生氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反響：一個分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反響形成二聚物，此過程可繼續(xù)下去可形成高聚物。2021/1/12120第三十一頁，共89頁。聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。聚合作用頭孢類脫羧作用對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。鹽酸普魯卡因除了水解產(chǎn)生對氨基苯甲酸以外，也可漸漸脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，注射液變黃。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳〔本質(zhì)上是脫羧作用〕，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳抑制脫羧作用。鹽酸普魯卡因2021/1/12121第三十二頁，共89頁。脫羧作用對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法處方因素-pH值-廣義酸堿催化-離子強度-溶劑-基質(zhì)或添加劑-外表活性劑

外界因素

-溫度

-光線

-空氣

-金屬離子

-濕度與水分

-包裝材料2021/1/12122第三十三頁，共89頁。三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法處方因素外界因素202許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0——參與反響的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-——H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。的影響(一)處方因素及穩(wěn)定措施2021/1/12123第三十四頁，共89頁。許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也這樣，根據(jù)上述動力學方程可以得到反響速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。在pH很低時：主要是酸催化，那么上式可表示為：lgk=lgkH+pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。在pH較高時：設(shè)Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。pH-速度圖lgkpHm2021/1/12124第三十五頁，共89頁。在pH很低時：主要是酸催化，在pH較高時：設(shè)Kw為水的離子積pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式〔即質(zhì)子型和游離堿型〕存在。硫酸阿托品鹽酸普魯卡因lgklgk2021/1/12125第三十六頁，共89頁。pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。計算公式：實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下〔恒溫，例如60℃〕下進展加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。最穩(wěn)定pH(pHm)確實定：2021/1/12126第三十七頁，共89頁。pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。最穩(wěn)定pH一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反響的氧化-復原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明。pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，進步療效。如嗎啡〔醌與氫醌〕在pH4以下較為穩(wěn)定，在之間反響速度迅速增加。2021/1/12127第三十八頁，共89頁。一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反響藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH研究藥物的降解，需查閱資料或通過理論找出其最穩(wěn)定的pH范圍，并調(diào)節(jié)pH。2021/1/12128第三十九頁，共89頁。藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，消費上常用與藥物本身一樣的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。氨茶堿2021/1/12129第四十頁，共89頁。pH調(diào)節(jié)劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響2.廣義酸堿催化的影響廣義的酸或堿催化(一般酸堿催化)一種或多種緩沖組分所起的催化作用廣義的酸堿:處方中參加的緩沖劑如醋酸