阿爾茨海默病的防治策略

阿爾茨海默病的防治策略阿爾茨海默病是老年期最常見的癡呆類型，嚴(yán)重危害老年人的身心健康，已成為嚴(yán)峻的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。在第十三屆中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師年會(huì)上，福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院陳曉春教授就“阿爾茨海默病的防治策略”進(jìn)行了大會(huì)報(bào)告，本文將報(bào)告主要內(nèi)容編輯整理如下：阿爾茨海默?。ˋD）俗稱“老年癡呆癥”或“老年性癡呆”，是一種隱匿起病、以認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特征的神經(jīng)變性疾病，通常伴有日常生活能力受損和精神行為異常。臨床表現(xiàn)認(rèn)知障礙：注意與集中、記憶、語言、視空間技能、定向、計(jì)算、運(yùn)用、執(zhí)行功能等。行為異常：妄想、幻覺、錯(cuò)認(rèn)等精神病性癥狀；抑郁、焦慮、欣快、淡漠、失眠等心理性癥狀；漫游、激越、災(zāi)難性反應(yīng)、抱怨、脫抑制、侵?jǐn)_、違拗等行為異常。日常生活能力受損：吃藥、如廁、穿衣、進(jìn)食、修飾、行走、洗澡等基礎(chǔ)性生活能力；打電話、購物、做飯、做家務(wù)、洗衣服、搭乘或駕駛交通工具、理財(cái)?shù)裙ぞ咝陨钅芰?。危險(xiǎn)因素與預(yù)防AD的危險(xiǎn)因素包括不可控制的因素（致病基因、風(fēng)險(xiǎn)基因）與可控制的因素（血膽固醇過多癥、肥胖、高血壓、糖尿病、抑郁、神經(jīng)損傷、血管損傷、炎癥、吸煙、過度飲酒、非健康飲食等）。危險(xiǎn)因素在人的一生中皆存在，不同生命階段（早年生活階段、中年生活階段、晚年生活階段）有不同的重要危險(xiǎn)因素。在所有病例中，約有40%的患者與12種可控危險(xiǎn)因素相關(guān)。研究顯示，控制危險(xiǎn)因素可能有助于預(yù)防癡呆?；谖ｋU(xiǎn)因素對(duì)患者的影響，推薦決策者和個(gè)人采取的干預(yù)措施包括：.40歲以后使收縮壓保持在130mmHg以下；.鼓勵(lì)使用助聽器彌補(bǔ)聽力損失，并通過保護(hù)耳朵減少聽力損失；.防止頭部受傷；.每周酒精攝入量不超過21個(gè)單位（1個(gè)單位的酒精等于10ml或8g純酒精）；.戒煙并支持他人戒煙；.減少接觸空氣污染和二手煙；.為所有兒童提供小學(xué)和中學(xué)教育；.減少肥胖和與之相關(guān)的糖尿?。?從中年，可能的話直到老年都保持運(yùn)動(dòng)。2020年7月，針對(duì)治療AD的迫切需求，全球該領(lǐng)域知名學(xué)者，對(duì)現(xiàn)有的研究證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，制定了全球首個(gè)AD循證預(yù)防國際指南，針對(duì)4個(gè)方面提出21條建議，認(rèn)為AD是可以預(yù)防的。治療治療原則AD治療應(yīng)遵循4個(gè)原則：全面治療、早期干預(yù)、規(guī)范治療、藥物與非藥物治療相結(jié)合。（1）全面治療原則：全面關(guān)注ABC癥候群，改善患者認(rèn)知功能障礙，控制患者精神行為異常，提高患者日常生活能力，可為AD患者帶來更大臨床獲益。（2）早期干預(yù)原則：積極干預(yù)AD的危險(xiǎn)因素，如防治抑郁、戒煙、避免聽力喪失、穩(wěn)定血壓、調(diào)整血糖等，對(duì)減少和延緩AD發(fā)生具有重要意義。（3）規(guī)范治療原則：選擇合理的藥物治療，所有藥物均應(yīng)低劑量起始，逐漸增加至推薦的有效劑量或維持劑量；改善認(rèn)知的藥物應(yīng)足量、足療程、甚至聯(lián)合用藥；抗精神病藥物一般小劑量短期使用。（4）藥物與非藥物治療相結(jié)合原則：非藥物治療作為藥物治療的有效補(bǔ)充，可以在ABC癥候群管理中發(fā)揮一定作用；部分非藥物治療甚至還可延緩AD進(jìn)展。治療藥物AD臨床治療常用的藥物：.核心癥狀藥物：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石山堿甲、美金剛；.抑制類藥物：利培酮、奧氮平、喹硫平等；.興奮類藥物：尼麥角林、奧拉西坦、吡拉西坦等。一項(xiàng)關(guān)于AD的長期隊(duì)列研究，入選患者為癡呆登記系統(tǒng)中的AD患者，均在確診后3個(gè)月內(nèi)開始接受乙酰膽堿酯酶抑制劑（ChEls）治療，共計(jì)11652例使用藥物，5826例非使用者作為對(duì)照，研究結(jié)果顯示，每年隨訪治療組MMSE評(píng)分提高0.13，特別是多奈哌齊7.5mg以上劑量MMSE評(píng)分能獲得顯著提升。一項(xiàng)薈萃分析，從美金剛治療癡呆的隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，篩選出劑量為20mg或28mg延遲釋放、隨訪時(shí)間在6~7個(gè)月的研究，并對(duì)輕度和中重度AD患者各自分析。分析結(jié)果顯示，對(duì)中重度AD患者而言，美金剛在臨床總體、認(rèn)知功能、日常生活能力以及精神行為癥狀方面有確切療效。目前，AD藥物治療沒有能完全逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙的病理過程，其治療目標(biāo)主要集中在改善認(rèn)知功能、延緩疾病進(jìn)展、提高日常生活能力、延長患者生存期、減少看護(hù)者照料負(fù)擔(dān)等方面。藥物研發(fā)現(xiàn)狀目前AD藥物研發(fā)分為三大類：疾病修正治療生物制劑、疾病修正治療小分子藥物、緩解癥狀的小分子藥物。2019年開展臨床試驗(yàn)的藥物共有132種，96種藥物可歸為疾病修正療法；其中38（40%）以B淀粉蛋白作為主要靶點(diǎn)或者作為靶點(diǎn)之一，Tau是疾病修正療法的第二大代表性靶點(diǎn)（占18%）。AD的藥物研發(fā)失敗率高，不突破“一藥一靶”的固有模式，新藥研發(fā)難以獲得較好的進(jìn)展。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在神經(jīng)退行性變之前，隨年齡增長而改變的過程包括炎癥、自噬損傷、血管功能障礙、突觸丟失、線粒體和代謝功能障礙以及表觀遺傳變化。這些過程為AD新藥研發(fā)提供了多種靶點(diǎn)。目前，炎癥與AD的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，以炎癥為治療靶點(diǎn)的藥物已成為研究熱點(diǎn)之一。甘露特納中國III期臨床研究結(jié)果顯示，甘露特納能顯著并持續(xù)改善AD患者的認(rèn)知功能，并具有癥狀改善與潛在病程改變的雙重作用。甘露特納可以穿過血腦屏障并直接靶向AB，可有效降低神經(jīng)炎癥，可有效重塑腸道菌群失衡，從這個(gè)角度看，甘露特納突破了AD“一藥一靶”的研發(fā)格局，通過直接與間接雙重機(jī)制，系統(tǒng)性應(yīng)對(duì)AD的復(fù)雜疾病機(jī)制（抑制AB斑塊形成、減輕神經(jīng)炎癥、平衡腸道菌群）。突觸功能障礙與AD認(rèn)知功能減退關(guān)系密切，以突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)為靶點(diǎn)的藥物研究也是熱點(diǎn)。另外，代謝紊亂和能量失衡同樣是AD病理機(jī)制中的一環(huán)。同時(shí)，以血管因素為靶點(diǎn)的潛在抗AD藥物也是研究熱點(diǎn)之一。非藥物性的干預(yù).健康飲食：地中海飲食、DASH飲食；.體育運(yùn)動(dòng)：有氧運(yùn)動(dòng)、健身操、廣場(chǎng)舞；.物理療法：經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱脈沖刺激；.認(rèn)知訓(xùn)練：記憶、推理、加工速度訓(xùn)練；.社會(huì)活動(dòng)：復(fù)雜性工作、養(yǎng)老社區(qū)；.心理干預(yù)：驗(yàn)證、懷舊療法?？偨Y(jié)AD是老年期最常見的一種癡呆類型，嚴(yán)重危害老年人的身心健康，已成為嚴(yán)峻的社會(huì)公共衛(wèi)生