環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)教學(xué)課件

環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)1（優(yōu)選）第二篇環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)（優(yōu)選）第二篇環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)2一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素

產(chǎn)生危害的環(huán)境因素（依其特性）分為：化學(xué)性的（包括污染物、人工合成食品添加劑、工業(yè)用合成化學(xué)物質(zhì)、金屬、農(nóng)藥、天然毒素等）；物理性的（包括熱、光、輻射、噪音等，不過放射性物質(zhì)所產(chǎn)生的傷害可同時(shí)包括化學(xué)性及物理性的作用）；生物性的（包括細(xì)菌、濾過性病毒、真菌、其他微生物等）。環(huán)境污染物/環(huán)境有毒有害物質(zhì)的研究以化學(xué)因素為主。3一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素3二、毒性反應(yīng)或作用

人工合成化學(xué)物質(zhì)（多?。。。?/p>

（食、衣、住、行、樂暴露于化學(xué)物質(zhì)中）

（化學(xué)物質(zhì)）如何定義－毒性?

氰化物二噁英(dioxins)酒（精）毒性？（肝硬化）

化學(xué)物質(zhì)毒性取決于接受物質(zhì)量的多少，而非完全在于接受或暴露于何種物質(zhì)。

“劑量決定毒性”

4二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用

生物接受外來環(huán)境變化的刺激，皆能立即產(chǎn)生反應(yīng)，啟動(dòng)生理反饋機(jī)制，使其處于穩(wěn)定狀態(tài)。毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)，若超出身體所能負(fù)荷，產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒害。（物質(zhì)作用生物體與暴露方式、暴露量、生物種類、敏感度等因素有關(guān)）

生理狀態(tài)變化與生命力關(guān)系

5二、毒性反應(yīng)或作用生物接受外來環(huán)二、毒性反應(yīng)或作用環(huán)境毒物學(xué)

單體

生態(tài)毒物學(xué)生態(tài)系統(tǒng)

6二、毒性反應(yīng)或作用環(huán)境毒物學(xué)單體生態(tài)毒物學(xué)二、毒性反應(yīng)或作用生物體經(jīng)治療或休養(yǎng)，毒害作用隨時(shí)間消逝，生理狀態(tài)恢復(fù)正常，稱為可恢復(fù)性毒害（reversibletoxiceffects）。若為永久性傷害，稱為不可恢復(fù)性毒害（irreversibletoxiceffects）。

（永久性傷害與傷害程度、時(shí)間以及作用的部位有關(guān)）

人體肝臟細(xì)胞人體神經(jīng)細(xì)胞

7二、毒性反應(yīng)或作用生物體經(jīng)治療或休養(yǎng)二、毒性反應(yīng)或作用

（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用

（若以產(chǎn)生反應(yīng)的時(shí)間而論）

立即性反應(yīng)（短時(shí)間內(nèi)即產(chǎn)生反應(yīng)）如神經(jīng)毒氣沙林（sarin，甲氟膦酸異丙酯），可在數(shù)秒或數(shù)分內(nèi)死亡。

延遲性反應(yīng)（較長時(shí)間顯現(xiàn)毒害癥狀者）例如石棉。20-30年

或

急性（acute，

24小時(shí)）、亞急性（sub-acute，

1個(gè)月）、亞慢性（subchronic，1-3個(gè)月）、慢性（chronic，

3個(gè)月）8二、毒性反應(yīng)或作用（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)具有作用點(diǎn)的特定性，即其作用于特定的器官或組織，此稱為靶組織/器官。

毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)后，體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的輸送，可能使產(chǎn)生作用的部位與最初接觸毒物的部位不同，稱為系統(tǒng)性毒性。

例如酒精由小腸吸收后，卻可對(duì)腦神經(jīng)造成影響。

9二、毒性反應(yīng)或作用9二、毒性反應(yīng)或作用

發(fā)生毒害作用的部位與接觸點(diǎn)相符，稱為局域性毒性。例如臭氧與人體的眼部與呼吸道接觸后，會(huì)造成這些部位的刺激。有些物質(zhì)可能會(huì)同時(shí)造成系統(tǒng)性毒性與局域性毒性。例如四乙基鉛除了對(duì)接觸的皮膚部位造成的反應(yīng)外，也可經(jīng)滲透，在血液傳輸，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。10二、毒性反應(yīng)或作用10二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

毒性物質(zhì)通過生物體的屏障（皮膚、黏膜組織等上皮組織）進(jìn)入體內(nèi)（輸送？），到達(dá)產(chǎn)生作用的組織或器官，進(jìn)入特定的細(xì)胞或僅在細(xì)胞之外。

進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。

11二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

細(xì)胞中的某些特殊的生化反應(yīng)，因外來物質(zhì)的影響而開始改變，此生化反應(yīng)可能受阻、抑制、停止或加速，并造成細(xì)胞活力的降低、死亡或生長與繁殖等正常作用的改變。若大量細(xì)胞或組織受損，則體內(nèi)的正常生理作用也可能受影響并產(chǎn)生不良反應(yīng)，而表現(xiàn)出的癥狀即為毒害。12二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用四氯化碳對(duì)人體肝臟影響機(jī)制13二、毒性反應(yīng)或作用四氯化碳對(duì)人體肝臟影響機(jī)制13二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

毒性物質(zhì)通過生物體的屏障（皮膚、黏膜組織等上皮組織）進(jìn)入體內(nèi)（輸送？），到達(dá)產(chǎn)生作用的組織或器官，進(jìn)入特定的細(xì)胞或僅在細(xì)胞之外。進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。

14二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用-接觸與暴露

暴露_化學(xué)物質(zhì)與生物體接觸，進(jìn)入生物體的過程。

生物體暴露的途徑（接觸方式）：

吸入、食入與皮膚接觸

生物體暴露的形式（以時(shí)間長短區(qū)分）：

急性（少于24小時(shí)，以一次、高劑量的暴露為主）

亞急性（少于1月，多次暴露）

亞慢性（1-3月，多次暴露）

慢性（多于3月，多次暴露）15二、毒性反應(yīng)或作用-接觸與暴露15二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

劑量

_

生物體單位體重暴露污染物質(zhì)的量，或等于物質(zhì)質(zhì)量／生物體體重，以mg/kg表示。

劑量是決定物質(zhì)是否對(duì)生物體產(chǎn)生作用的最重要因素。一般而言，當(dāng)暴露劑量愈高，產(chǎn)生的影響愈強(qiáng)烈（“影響”或“作用”，有益或有害？）

劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系

16二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量_生物體單五、致畸物_畸胎形成機(jī)制影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用分子生物技術(shù)與定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系可預(yù)測化學(xué)物質(zhì)突變或遺傳毒性，以及人類基因圖譜資料庫的建立，將有助于在更短的時(shí)間內(nèi)了解物質(zhì)對(duì)人體健康的影響。劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。有些致癌物質(zhì)卻不具有遺傳毒性，如2,3,7,8－四氯二苯并-p-二噁英）例將劑量為50mg/kg的對(duì)硫磷，喂食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。（1）染色體數(shù)目改變劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系發(fā)生毒害作用的部位與接觸點(diǎn)相符，稱為局域性毒性。歐州經(jīng)濟(jì)共同體_3類不同遺傳毒性測試的方法中，有些是短期的，有些是長期的；突變或遺傳毒性對(duì)生物體的最終影響與許多因素有關(guān)，采用不同的生物測試方法不一定能將一物質(zhì)的潛在或需長時(shí)間才能發(fā)展的危害性發(fā)現(xiàn)出來。（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用若再配合其他中、長期的動(dòng)物試驗(yàn)，可按特定的評(píng)估準(zhǔn)則來較為準(zhǔn)確地推估物質(zhì)對(duì)人類的致癌性，并相對(duì)地減少時(shí)間與資金的浪費(fèi)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推估的不確定性。生物性的（包括細(xì)菌、濾過性病毒、真菌、其他微生物等）。進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)值表示方法：數(shù)值類和比例類等數(shù)值類

例如（測量食入酒精）人體心跳速率（心跳數(shù)／分鐘）。比例類例如死亡率。17五、致畸物_畸胎形成機(jī)制二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系1二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

例將劑量為50mg/kg的對(duì)硫磷，喂食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。若20只中4只死亡，而其死亡率為20％。若以20只小白鼠進(jìn)行25mg/kg劑量對(duì)硫磷的毒性測試，則死亡率為10％。以此類推，則可獲得死亡率為反應(yīng)值（縱軸）與劑量（橫軸）的關(guān)系圖。曲線稱劑量－反應(yīng)關(guān)系曲線，且通常呈S形狀。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

18二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系例將劑量為50mg二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

劑量為15mg/kg對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此劑量值稱無作用值（NOEL,no-observed-effectlevel）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

19二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系在產(chǎn)生死亡率的不同劑量中以25mg/kg為最低，僅造成10％的死亡率，則此劑量稱為最低作用值(LOEL,lowest-observed-effectlevel)，即產(chǎn)生作用的最低劑量。

（生物體對(duì)所有的毒性物質(zhì)皆具有特定的容忍力）劑量-反應(yīng)關(guān)系

20二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系在產(chǎn)二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

生物體可以接受某一劑量的毒性物質(zhì)而不至于產(chǎn)生毒性的限量值（即生物體接受高于此劑量的物質(zhì)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生作用）稱為閾值（thresholdvalues）。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

21二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

在毒性試驗(yàn)中造成50％試驗(yàn)動(dòng)物死亡所需要的劑量-半致死劑量（LD50）值。試驗(yàn)觀察毒性終點(diǎn)（toxicendpoint）并非致死的反應(yīng)，可用有效劑量（ED，effectivedose）或毒性劑量（TD，toxicdose）表示。劑量-反應(yīng)關(guān)系

22二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

評(píng)估化學(xué)物質(zhì)毒性常用參數(shù)23二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系評(píng)估化學(xué)物質(zhì)毒性常用參數(shù)二、毒性反應(yīng)或作用-毒性分類不同文獻(xiàn)、書籍或規(guī)范等，有不同的分類方式24二、毒性反應(yīng)或作用-毒性分類不同文獻(xiàn)、書籍或規(guī)范等，有不同的二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素25二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素25二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)1.選擇適合測試生物人體僅被使用在藥物的臨床試驗(yàn)，其余毒性試驗(yàn)皆使用其他不同種類的生物活體或培養(yǎng)的組織或細(xì)胞——體外。

2.選擇觀察作用終點(diǎn)

終點(diǎn)可以是死亡率、孵化率、生殖力等不同的毒性反應(yīng)，通常應(yīng)選取較易觀測且可量化者。一項(xiàng)毒性試驗(yàn)應(yīng)可同時(shí)觀察不同的毒性終點(diǎn)。

26二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)26外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。亞慢性（1-3月，多次暴露）劑量為15mg/kg對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此劑量值稱無作用值（NOEL,no-observed-effectlevel）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)環(huán)境毒物學(xué)單體氰化物非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少，例如正常人類染色體為46個(gè)或23對(duì)（2n），不正常者則可能為45或47個(gè)；五、致畸物_畸胎形成機(jī)制影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素（物質(zhì)作用生物體與暴露方式、暴露量、生物種類、敏感度等因素有關(guān)）生物體在胚胎發(fā)育中，即使在不受外來因素的影響下，也有可能產(chǎn)生異常的結(jié)果。化學(xué)物質(zhì)直接被吞食或混于食物或飲用水中而進(jìn)入生物體的消化道。化學(xué)物質(zhì)或輻射線造成的染色體異常通?？蓪?dǎo)致受害細(xì)胞的死亡，僅在少數(shù)情形下，借助生殖而遺傳。（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞死亡細(xì)胞中的某些特殊的生化反應(yīng)，因外來物質(zhì)的影響而開始改變，此生化反應(yīng)可能受阻、抑制、停止或加速，并造成細(xì)胞活力的降低、死亡或生長與繁殖等正常作用的改變。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)3.選擇試驗(yàn)時(shí)間試驗(yàn)時(shí)間的長短可根據(jù)試驗(yàn)所需而定，短者可能僅數(shù)秒或數(shù)分鐘即完成，長者可達(dá)數(shù)年之久（如致癌性、多世代生殖毒性等）。4.選擇劑量或濃度劑量能決定產(chǎn)生何種的毒性作用。若觀察死亡率，則須使用較高的劑量。若僅觀察較輕微的作用或毒性反應(yīng)時(shí)，相對(duì)的使用劑量則較低。

27外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。二、二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)

動(dòng)物作為毒性試驗(yàn)對(duì)象（有其理論上）疑慮？

◆物種間差異性

毒性試驗(yàn)結(jié)果通常最終將會(huì)被運(yùn)用于人類身上，但因物種之間的差異性，人類對(duì)某一物質(zhì)的敏感度不一定會(huì)在動(dòng)物試驗(yàn)中被反應(yīng)。

◆試驗(yàn)對(duì)象數(shù)量與劑量由于技術(shù)上、經(jīng)費(fèi)上的原因，每次進(jìn)行毒性試驗(yàn)僅能使用數(shù)量有限的動(dòng)物。在劑量與反應(yīng)關(guān)系中，較低的劑量會(huì)產(chǎn)生較低的反應(yīng)。但當(dāng)測試生物數(shù)量太少時(shí)，較低的反應(yīng)無法獲得。

（數(shù)學(xué)模型探討毒理機(jī)制？）28二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)動(dòng)物二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

污染物質(zhì)暴露，受生物體內(nèi)不同生理作用，分布于生物體不同部位，或由不同的路徑排出體外不同的污染物質(zhì)因其本身的物理、化學(xué)特性產(chǎn)生不同的作用或毒效?！裱芯课廴疚镔|(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)所經(jīng)歷的過程稱為污染物/毒物動(dòng)力學(xué)，包括吸收、分布、排除（代謝）等不同的作用階段。

吸收、分布、排出及代謝29二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)污染物質(zhì)暴露，受二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

暴露（吸收）_吸入、食入和皮膚接觸●吸入

氣態(tài)物質(zhì)或顆粒狀物質(zhì)經(jīng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)生物體內(nèi)的過程。

氣態(tài)物質(zhì)

通過肺泡壁，通過血液循環(huán)分布于生物體其他部位（分布過程取決于氣態(tài)物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)）。

30二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)暴露（吸收）二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)顆粒物質(zhì)

5m顆粒物

可經(jīng)上呼吸道（鼻腔、咽、喉等），被黏膜組織黏著。

2-5m顆粒物

可侵入至氣管及支氣管。1m顆粒物

可達(dá)肺泡，其內(nèi)含物或進(jìn)入血液循環(huán)，或由細(xì)胞吞食。31二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)31二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●食入

化學(xué)物質(zhì)直接被吞食或混于食物或飲用水中而進(jìn)入生物體的消化道。

人體消化系統(tǒng)由口腔、食道、胃、腸、肝臟和胰臟所組成。

化學(xué)物質(zhì)吸收主要發(fā)生于腸道部位，尤其是小腸。

32二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●食入32二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●皮膚接觸

◎皮膚具保護(hù)作用◎通過擴(kuò)散作用，污染物質(zhì)/毒性物質(zhì)仍可能經(jīng)表皮進(jìn)入真皮組織，對(duì)此部位產(chǎn)生影響，或者進(jìn)入此處的微血管，而被循環(huán)系統(tǒng)輸送到身體的其他部位。

人體皮膚組織

33二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●皮膚接觸人體皮膚組織33二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

分布

被吸收的物質(zhì)借助血液或淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸或其他的擴(kuò)散作用散布于體內(nèi)的其他部位的過程。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。

34二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)34二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

◎不同的組織由于其功能不同，流經(jīng)的血液量也不同，可導(dǎo)致某些部位所含物質(zhì)的濃度存在差異。

◎體內(nèi)有些部位對(duì)特定的物質(zhì)具有較高的親和力，也是影響物質(zhì)分布。

例如脂溶性高的物質(zhì)主要蓄積于脂肪組織，而鉛由于與鈣的化學(xué)性質(zhì)接近，較易蓄積于骨骼內(nèi)。35二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)35二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)排除

◆排泄

_排出體外過程

◆生物轉(zhuǎn)化

_代謝◎排泄

人體具有不同的排泄系統(tǒng)將體內(nèi)產(chǎn)生的廢棄物排出體外，其主要途徑腎排尿、腸道排糞、肺部呼氣，以及乳汁、唾液、汗腺等分泌，而其中最主要的是以腎臟為主的排尿系統(tǒng)。36二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)排除36毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？癌癥形成與發(fā)展是長期且復(fù)雜的過程，雖然許多不同的致癌性試驗(yàn)已運(yùn)用，但并無一種試驗(yàn)?zāi)芡耆磻?yīng)測試物對(duì)人類的致癌性。（如果暴露的時(shí)間并不在此重要時(shí)段內(nèi)，則發(fā)生畸形的可能性也相對(duì)減少）二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)具遺傳毒性的化學(xué)致癌物：（突變物與致癌物之間具密切的關(guān)聯(lián)性；產(chǎn)生危害的環(huán)境因素（依其特性）分為：化學(xué)性的（包括污染物、人工合成食品添加劑、工業(yè)用合成化學(xué)物質(zhì)、金屬、農(nóng)藥、天然毒素等）；若20只中4只死亡，而其死亡率為20％。環(huán)境激素可模擬體內(nèi)的天然激素（Hormone或稱荷爾蒙），與天然激素的受體結(jié)合，影響生物體內(nèi)天然激素的量，以及使身體產(chǎn)生對(duì)體內(nèi)天然激素的過度作用；◎突變_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)?！襞判筥排出體外過程◎突變_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。具不同的遺傳毒性測試方法，使用的物種包括細(xì)菌、真菌、病毒、培養(yǎng)的細(xì)胞、植物、昆蟲、低等動(dòng)物與哺乳動(dòng)物等。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。第2類：物質(zhì)應(yīng)被認(rèn)為（或假設(shè)）對(duì)人類具有突變性。二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)◎生物轉(zhuǎn)化

_物質(zhì)經(jīng)生物體作用而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或價(jià)態(tài)變化的過程。

生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)，機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。

（生物轉(zhuǎn)化可能發(fā)生在生物體內(nèi)的任何部位）37毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)37二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

肝臟_生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化、還原、水解與結(jié)合等四種反應(yīng)類型。

腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等可進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。

生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外因素的影響。38二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)38二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)◎蓄積作用_物質(zhì)通過暴露進(jìn)入生物體而累積的過程。

生物濃縮性是屬于生物蓄積作用，通常指物質(zhì)與水體（或其他環(huán)境介質(zhì)如土壤）的直接接觸而進(jìn)入生物體內(nèi)（如水中重金屬由鰓或表皮滲透進(jìn)入魚體，而不包括環(huán)境毒物學(xué)食入或與底泥接觸的途徑）的過程。

污染物質(zhì)/毒性物質(zhì)在不同食物鏈營養(yǎng)階層動(dòng)物體內(nèi)的含量隨層級(jí)增加而提升的現(xiàn)象，稱為生物放大作用。39二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)◎蓄積作用_物質(zhì)通過暴露進(jìn)入三、致突變物

又稱誘變物

具有遺傳毒性的化學(xué)物質(zhì)改變生物體內(nèi)的遺傳特質(zhì)，使正常遺傳信息的傳遞產(chǎn)生異?；蜃儎?dòng)，造成細(xì)胞、組織或生理功能上的障礙。

與DNA作用的物質(zhì)并影響其正常功能者，稱之為具有遺傳毒性。

40三、致突變物三、致突變物

具有遺傳毒性的物質(zhì)造成遺傳作用損害形式

基因突變和染色體異常

基因突變_微觀上的損害，

染色體異常_宏觀上的損傷

“突變”（廣義地）泛指生物體內(nèi)遺傳物質(zhì)的損害。

41三、致突變物41三、致突變物◎突變

_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。

產(chǎn)生突變作用的物質(zhì)稱為突變物。發(fā)生突變的過程則稱為突變發(fā)生。42三、致突變物42三、致突變物◎染色體異常

（除了DNA上堿基的異常能造成對(duì)細(xì)胞或生物體的影響外，DNA所處的染色體亦有可能被一些因素作用后產(chǎn)生變異）（1）染色體數(shù)目改變

數(shù)目增加或減少（非整倍數(shù)體及多倍數(shù)體）。

非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少，例如正常人類染色體為46個(gè)或23對(duì)（2n），不正常者則可能為45或47個(gè)；而多倍數(shù)體則指整組染色體數(shù)量的變化，例如染色體數(shù)目變?yōu)?9個(gè)（3n）。

43三、致突變物◎染色體異常43三、致突變物◎染色體異常

（2）染色體結(jié)構(gòu)變化

斷裂、刪除、重組、姊妹分體交換等。44三、致突變物◎染色體異常44三、致突變物

基因傷害導(dǎo)致癌細(xì)胞的形成與癌癥發(fā)生，是遺傳毒理研究中較受重視的突變結(jié)果。

除體細(xì)胞外，突變作用亦可能發(fā)生于生殖細(xì)胞(卵子或精子)，受改變的遺傳信息將可能被傳遞至后代。

基因突變可能產(chǎn)生的結(jié)果

45三、致突變物基因突變可能產(chǎn)生的結(jié)果45三、致突變物

突變對(duì)生物體的影響取決于其作用的部位或細(xì)胞種類、突變形式、受改變基因的重要性、基因的相對(duì)蛋白質(zhì)與其功能、損害點(diǎn)的修復(fù)作用等因素。

基因突變可能產(chǎn)生的結(jié)果

46三、致突變物基因突變可能產(chǎn)生的結(jié)果46◎蓄積作用_物質(zhì)通過暴露進(jìn)入生物體而累積的過程。一般而言，當(dāng)暴露劑量愈高，產(chǎn)生的影響愈強(qiáng)烈（“影響”或“作用”，有益或有害？）劑量_生物體單位體重暴露污染物質(zhì)的量，或等于物質(zhì)質(zhì)量／生物體體重，以mg/kg表示。二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)例將劑量為50mg/kg的對(duì)硫磷，喂食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。劑量為15mg/kg對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此劑量值稱無作用值（NOEL,no-observed-effectlevel）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。環(huán)境激素_外因性干擾生物體內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。（若以產(chǎn)生反應(yīng)的時(shí)間而論）生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外因素的影響。非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少，例如正常人類染色體為46個(gè)或23對(duì)（2n），不正常者則可能為45或47個(gè)；二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系基于適當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果或其他信息可推論如果人體暴露于該物質(zhì)應(yīng)能產(chǎn)生可遺傳性的基因損害。分子生物技術(shù)與定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系可預(yù)測化學(xué)物質(zhì)突變或遺傳毒性，以及人類基因圖譜資料庫的建立，將有助于在更短的時(shí)間內(nèi)了解物質(zhì)對(duì)人體健康的影響。吸入、食入與皮膚接觸癌或稱惡性腫瘤，是體內(nèi)細(xì)胞不正常的生長所致。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)污染物質(zhì)暴露，受生物體內(nèi)不同生理作用，分布于生物體不同部位，或由不同的路徑排出體外三、致突變物化學(xué)物質(zhì)或輻射線造成的染色體異常通?？蓪?dǎo)致受害細(xì)胞的死亡，僅在少數(shù)情形下，借助生殖而遺傳。（突變有害？）

突變的基因有可能制造功能較佳的蛋白質(zhì)以利細(xì)胞或生物的存活，有益的突變是生物演化的主要推動(dòng)力之一。在演化過程中，生物借助多元性突變的長期與連續(xù)的累積作用，產(chǎn)生較能適應(yīng)環(huán)境改變的物種，而淘汰適應(yīng)力差或較弱（包括有害突變的結(jié)果）的同類。47◎蓄積作用_物質(zhì)通過暴露進(jìn)入生物體而累積的過程。三、致突變?nèi)?、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)

運(yùn)用不同的突變性試驗(yàn)(mutagenecityassay)測試化學(xué)物質(zhì)是否能造成體細(xì)胞或性細(xì)胞的突變，并了解其潛在的致癌性。

具不同的遺傳毒性測試方法，使用的物種包括細(xì)菌、真菌、病毒、培養(yǎng)的細(xì)胞、植物、昆蟲、低等動(dòng)物與哺乳動(dòng)物等。48三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)48三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)

突變性試驗(yàn)可依觀察終點(diǎn)的不同分為以下類型：基因突變、染色體異常、非整倍數(shù)體、其他種類。

不同遺傳毒性測試的方法中，有些是短期的，有些是長期的；另外有些利用活體(invivo)，而有些利用培養(yǎng)的組織(invitro)。49三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)49三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)Ames試驗(yàn)

(突變物測試方法_1983年_BruceAmes博士（

美國）)

Ames試驗(yàn)將逆轉(zhuǎn)菌種培養(yǎng)在含待測物但缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中（逆轉(zhuǎn)菌種無法存活于缺乏組氨酸的培養(yǎng)液中），若逆轉(zhuǎn)菌種能利用培養(yǎng)液中葡萄糖合成組氨酸而存活并生長出菌落時(shí)，表示該待測物具有基因突變的作用。

Ames試驗(yàn)具有簡易、快速、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，被廣泛地使用于突變物的測試。50三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)Ames試驗(yàn)50遺傳毒性試驗(yàn)51遺傳毒性試驗(yàn)51三、致突變物_類型

化學(xué)物質(zhì)種類_多，遺傳毒性測試_少

致突變物_工業(yè)化學(xué)品、藥物和天然物質(zhì)等。

（突變物與致癌物之間具密切的關(guān)聯(lián)性；有些致癌物質(zhì)卻不具有遺傳毒性，如2,3,7,8－四氯二苯并-p-二噁英）規(guī)范管理

_分級(jí)

針對(duì)化學(xué)物質(zhì)突變性的強(qiáng)弱，不同的機(jī)構(gòu)或組織采用不同的分級(jí)方式。52三、致突變物_類型化學(xué)物質(zhì)種類_多，遺三、致突變物_類型歐州經(jīng)濟(jì)共同體_3類

第1類：對(duì)人類具有突變性。

有足夠的證據(jù)顯示人類暴露于該物質(zhì)與其所產(chǎn)生可遺傳性基因損害之間的關(guān)聯(lián)性。

第2類：物質(zhì)應(yīng)被認(rèn)為（或假設(shè)）對(duì)人類具有突變性。

基于適當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果或其他信息可推論如果人體暴露于該物質(zhì)應(yīng)能產(chǎn)生可遺傳性的基因損害。

第3類：應(yīng)特別注意此類物質(zhì)的暴露，因其可能具有突變性。

有些研究證實(shí)此類物質(zhì)具有突變性，但證據(jù)仍不足以將其歸為第二類者。美國_8類53三、致突變物_類型三、致突變物

突變或遺傳毒性對(duì)生物體的最終影響與許多因素有關(guān)，采用不同的生物測試方法不一定能將一物質(zhì)的潛在或需長時(shí)間才能發(fā)展的危害性發(fā)現(xiàn)出來。

分子生物技術(shù)與定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系可預(yù)測化學(xué)物質(zhì)突變或遺傳毒性，以及人類基因圖譜資料庫的建立，將有助于在更短的時(shí)間內(nèi)了解物質(zhì)對(duì)人體健康的影響。54三、致突變物54四、化學(xué)致癌物

據(jù)估計(jì)，死亡人口中有五分之一是癌癥引起。癌癥為一種特殊的疾病，其形成原因與遺傳、基因缺陷或受損、飲食與生活習(xí)慣、吸煙、暴露于特定致癌因子、病毒等因素有關(guān)，這些因素之間的交互作用也會(huì)影響癌細(xì)胞的生成與腫瘤的發(fā)展。癌或稱惡性腫瘤，是體內(nèi)細(xì)胞不正常的生長所致。

55四、化學(xué)致癌物55四、化學(xué)致癌物（依據(jù)致癌機(jī)制的不同）化學(xué)致癌物分為遺傳毒性與原發(fā)性等具遺傳毒性的化學(xué)致癌物：

第一類為不需經(jīng)生物體活化作用即可產(chǎn)生DNA損害者。如強(qiáng)親電性物質(zhì)或化學(xué)活性強(qiáng)的自由基。

第二類遺傳毒性者，則須經(jīng)生物體內(nèi)代謝作用的活化過程，由最初的致癌先驅(qū)物形成終極致癌物而產(chǎn)生DNA的傷害。

如多環(huán)芳香族烴，亞硝胺與亞硝酰胺和黃曲霉素等被生物體內(nèi)的代謝酶轉(zhuǎn)化為強(qiáng)親電性的代謝物，并與DNA作用后，啟動(dòng)致癌的程序。56四、化學(xué)致癌物（依據(jù)致癌機(jī)制的不同）化學(xué)致癌物分為遺傳毒性與但當(dāng)測試生物數(shù)量太少時(shí)，較低的反應(yīng)無法獲得。胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞的大量死亡可造成體內(nèi)無法借助修復(fù)或代償作用以彌補(bǔ)失去的細(xì)胞，造成細(xì)胞無法正常地形成特定器官或組織，或者誘發(fā)其他部位的生成或遷移至特定的部位。分子生物技術(shù)與定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系可預(yù)測化學(xué)物質(zhì)突變或遺傳毒性，以及人類基因圖譜資料庫的建立，將有助于在更短的時(shí)間內(nèi)了解物質(zhì)對(duì)人體健康的影響。毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？生物濃縮性是屬于生物蓄積作用，通常指物質(zhì)與水體（或其他環(huán)境介質(zhì)如土壤）的直接接觸而進(jìn)入生物體內(nèi)（如水中重金屬由鰓或表皮滲透進(jìn)入魚體，而不包括環(huán)境毒物學(xué)食入或與底泥接觸的途徑）的過程。（生物體對(duì)所有的毒性物質(zhì)皆具有特定的容忍力）2-5m顆粒物例如酒精由小腸吸收后，卻可對(duì)腦神經(jīng)造成影響。致畸物都有其產(chǎn)生作用的特定時(shí)段。若再配合其他中、長期的動(dòng)物試驗(yàn)，可按特定的評(píng)估準(zhǔn)則來較為準(zhǔn)確地推估物質(zhì)對(duì)人類的致癌性，并相對(duì)地減少時(shí)間與資金的浪費(fèi)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推估的不確定性。四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn)不論對(duì)母體本身的毒性還是對(duì)胎兒的畸形作用，毒性物質(zhì)都存在其作用的閾值（即必須達(dá)到某劑量后才會(huì)產(chǎn)生毒害）。被吸收的物質(zhì)借助血液或淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸或其他的擴(kuò)散作用散布于體內(nèi)的其他部位的過程。三、致突變物_遺傳毒性試驗(yàn)二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)數(shù)目增加或減少（非整倍數(shù)體及多倍數(shù)體）。人工合成化學(xué)物質(zhì)（多！二噁英(dioxins)四、化學(xué)致癌物

有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。這些原發(fā)性的致癌機(jī)制包括助長癌癥形成作用（稱為促進(jìn)物或同致癌物，促進(jìn)物是指有助于腫瘤形成者，而同致癌物是指有助于癌細(xì)胞形成的作用者）、引發(fā)激素失調(diào)、細(xì)胞毒性、免疫功能的抑制、過氧化物酶體產(chǎn)生和固體刺激物等改變細(xì)胞中DNA的合成、有絲分裂或復(fù)制的速率，間接造成細(xì)胞的變異。57但當(dāng)測試生物數(shù)量太少時(shí)，較低的反應(yīng)無法獲得。四、化學(xué)致癌物四、化學(xué)致癌物

世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）為全球致力于癌癥研究的主要機(jī)構(gòu)。

IARC與美國的國家毒理研究計(jì)劃（NationalToxicologyProgram．NTP）每年出版相關(guān)的刊物及研究報(bào)告。58四、化學(xué)致癌物58化學(xué)致癌物59化學(xué)致癌物59世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心與USEPA致癌物分類60世界衛(wèi)生組織的國際癌癥研究中心與USEPA致癌物分類60四、化學(xué)致癌物－影響致癌因素1.生物因素2.飲食習(xí)慣3.生活習(xí)慣（如吸煙等）4.其它61四、化學(xué)致癌物－影響致癌因素1.生物因素61四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn)

癌癥形成與發(fā)展是長期且復(fù)雜的過程，雖然許多不同的致癌性試驗(yàn)已運(yùn)用，但并無一種試驗(yàn)?zāi)芡耆磻?yīng)測試物對(duì)人類的致癌性。毒理學(xué)家判定化學(xué)物質(zhì)的致癌性，通常依賴流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)，以及對(duì)不同動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果來進(jìn)行推論。62四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn)62四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn)

傳統(tǒng)的致癌性試驗(yàn)是以哺乳類動(dòng)物為主要的試驗(yàn)對(duì)象。

突變性試驗(yàn)，例如Ames試驗(yàn)等，即可作為致癌性的初期篩選試驗(yàn)。若再配合其他中、長期的動(dòng)物試驗(yàn)，可按特定的評(píng)估準(zhǔn)則來較為準(zhǔn)確地推估物質(zhì)對(duì)人類的致癌性，并相對(duì)地減少時(shí)間與資金的浪費(fèi)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推估的不確定性。

63四、化學(xué)致癌物－致癌性試驗(yàn)63致癌物評(píng)定流程64致癌物評(píng)定流程64五、致畸物

胚胎發(fā)育成為成熟個(gè)體是一相當(dāng)復(fù)雜且精細(xì)的過程，依賴不同細(xì)胞之間的交互作用與互相協(xié)調(diào)。

生物體在胚胎發(fā)育中，即使在不受外來因素的影響下，也有可能產(chǎn)生異常的結(jié)果。產(chǎn)生異常的結(jié)果與基因有關(guān)，可能是遺傳性的基因或染色體異?；蚧蛲蛔兊木壒省?/p>

先天性畸形約占總畸形發(fā)生率的20％。

外在的環(huán)境因素也會(huì)影響幼體的正常發(fā)育。65五、致畸物65五、致畸物

致畸物（對(duì)后代產(chǎn)生形態(tài)或結(jié)構(gòu)上有明顯異常的物質(zhì)）產(chǎn)生作用的時(shí)間可能發(fā)生在母體受孕前或受孕期間。66五、致畸物66五、致畸物致畸物作用閾值

化學(xué)物質(zhì)對(duì)發(fā)育中的胎兒造成影響，物質(zhì)的劑量及暴露時(shí)間是致畸關(guān)鍵。

不論對(duì)母體本身的毒性還是對(duì)胎兒的畸形作用，毒性物質(zhì)都存在其作用的閾值（即必須達(dá)到某劑量后才會(huì)產(chǎn)生毒害）。

致畸物都有其產(chǎn)生作用的特定時(shí)段。

（如果暴露的時(shí)間并不在此重要時(shí)段內(nèi)，則發(fā)生畸形的可能性也相對(duì)減少）心臟！67五、致畸物67五、致畸物_畸胎形成機(jī)制

1.胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞死亡

胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞的大量死亡可造成體內(nèi)無法借助修復(fù)或代償作用以彌補(bǔ)失去的細(xì)胞，造成細(xì)胞無法正常地形成特定器官或組織，或者誘發(fā)其他部位的生成或遷移至特定的部位。2.影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用

外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。

68五、致畸物_畸胎形成機(jī)制68五、致畸物_畸胎形成機(jī)制

3.母體生理穩(wěn)定狀態(tài)的改變母體在懷孕期間的營養(yǎng)、維生素或微量元素等物質(zhì)的攝取不足，或者是母體／子體間的血流受機(jī)械性壓迫而減少或因吸煙導(dǎo)致血中含氧量降低等因素，均是致畸的成因。

69五、致畸物_畸胎形成機(jī)制69具遺傳毒性的化學(xué)致癌物：◆排泄_排出體外過程試驗(yàn)觀察毒性終點(diǎn)（toxicendpoint）并非致死的反應(yīng)，可用有效劑量（ED，effectivedose）或毒性劑量（TD，toxicdose）表示。（2）染色體結(jié)構(gòu)變化例如酒精由小腸吸收后，卻可對(duì)腦神經(jīng)造成影響。二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。與DNA作用的物質(zhì)并影響其正常功能者，稱之為具有遺傳毒性。若20只中4只死亡，而其死亡率為20％。先天性畸形約占總畸形發(fā)生率的20％。生物性的（包括細(xì)菌、濾過性病毒、真菌、其他微生物等）。環(huán)境激素可模擬體內(nèi)的天然激素（Hormone或稱荷爾蒙），與天然激素的受體結(jié)合，影響生物體內(nèi)天然激素的量，以及使身體產(chǎn)生對(duì)體內(nèi)天然激素的過度作用；劑量_生物體單位體重暴露污染物質(zhì)的量，或等于物質(zhì)質(zhì)量／生物體體重，以mg/kg表示。若觀察死亡率，則須使用較高的劑量?！粑锓N間差異性毒性試驗(yàn)結(jié)果通常最終將會(huì)被運(yùn)用于人類身上，但因物種之間的差異性，人類對(duì)某一物質(zhì)的敏感度不一定會(huì)在動(dòng)物試驗(yàn)中被反應(yīng)。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)?；瘜W(xué)物質(zhì)或輻射線造成的染色體異常通常可導(dǎo)致受害細(xì)胞的死亡，僅在少數(shù)情形下，借助生殖而遺傳。有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用反應(yīng)值表示方法：數(shù)值類和比例類等六、環(huán)境激素

環(huán)境激素

_外因性干擾生物體內(nèi)分泌的化學(xué)物質(zhì)。

環(huán)境激素可模擬體內(nèi)的天然激素（Hormone或稱荷爾蒙），與天然激素的受體結(jié)合，影響生物體內(nèi)天然激素的量，以及使身體產(chǎn)生對(duì)體內(nèi)天然激素的過度作用；或直接刺激，或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)，使內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，進(jìn)而阻礙生殖、發(fā)育等機(jī)能，甚至有引發(fā)惡性腫瘤與生物絕種的危害。

70具遺傳毒性的化學(xué)致癌物：六、環(huán)境激素70環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)71（優(yōu)選）第二篇環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)（優(yōu)選）第二篇環(huán)境污染物環(huán)境有毒有害物質(zhì)72一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素

產(chǎn)生危害的環(huán)境因素（依其特性）分為：化學(xué)性的（包括污染物、人工合成食品添加劑、工業(yè)用合成化學(xué)物質(zhì)、金屬、農(nóng)藥、天然毒素等）；物理性的（包括熱、光、輻射、噪音等，不過放射性物質(zhì)所產(chǎn)生的傷害可同時(shí)包括化學(xué)性及物理性的作用）；生物性的（包括細(xì)菌、濾過性病毒、真菌、其他微生物等）。環(huán)境污染物/環(huán)境有毒有害物質(zhì)的研究以化學(xué)因素為主。73一、產(chǎn)生危害的環(huán)境因素3二、毒性反應(yīng)或作用

人工合成化學(xué)物質(zhì)（多！?。。?/p>

（食、衣、住、行、樂暴露于化學(xué)物質(zhì)中）

（化學(xué)物質(zhì)）如何定義－毒性?

氰化物二噁英(dioxins)酒（精）毒性？（肝硬化）

化學(xué)物質(zhì)毒性取決于接受物質(zhì)量的多少，而非完全在于接受或暴露于何種物質(zhì)。

“劑量決定毒性”

74二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用

生物接受外來環(huán)境變化的刺激，皆能立即產(chǎn)生反應(yīng)，啟動(dòng)生理反饋機(jī)制，使其處于穩(wěn)定狀態(tài)。毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)，若超出身體所能負(fù)荷，產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒害。（物質(zhì)作用生物體與暴露方式、暴露量、生物種類、敏感度等因素有關(guān)）

生理狀態(tài)變化與生命力關(guān)系

75二、毒性反應(yīng)或作用生物接受外來環(huán)二、毒性反應(yīng)或作用環(huán)境毒物學(xué)

單體

生態(tài)毒物學(xué)生態(tài)系統(tǒng)

76二、毒性反應(yīng)或作用環(huán)境毒物學(xué)單體生態(tài)毒物學(xué)二、毒性反應(yīng)或作用生物體經(jīng)治療或休養(yǎng)，毒害作用隨時(shí)間消逝，生理狀態(tài)恢復(fù)正常，稱為可恢復(fù)性毒害（reversibletoxiceffects）。若為永久性傷害，稱為不可恢復(fù)性毒害（irreversibletoxiceffects）。

（永久性傷害與傷害程度、時(shí)間以及作用的部位有關(guān)）

人體肝臟細(xì)胞人體神經(jīng)細(xì)胞

77二、毒性反應(yīng)或作用生物體經(jīng)治療或休養(yǎng)二、毒性反應(yīng)或作用

（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用

（若以產(chǎn)生反應(yīng)的時(shí)間而論）

立即性反應(yīng)（短時(shí)間內(nèi)即產(chǎn)生反應(yīng)）如神經(jīng)毒氣沙林（sarin，甲氟膦酸異丙酯），可在數(shù)秒或數(shù)分內(nèi)死亡。

延遲性反應(yīng)（較長時(shí)間顯現(xiàn)毒害癥狀者）例如石棉。20-30年

或

急性（acute，

24小時(shí)）、亞急性（sub-acute，

1個(gè)月）、亞慢性（subchronic，1-3個(gè)月）、慢性（chronic，

3個(gè)月）78二、毒性反應(yīng)或作用（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)具有作用點(diǎn)的特定性，即其作用于特定的器官或組織，此稱為靶組織/器官。

毒性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)后，體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的輸送，可能使產(chǎn)生作用的部位與最初接觸毒物的部位不同，稱為系統(tǒng)性毒性。

例如酒精由小腸吸收后，卻可對(duì)腦神經(jīng)造成影響。

79二、毒性反應(yīng)或作用9二、毒性反應(yīng)或作用

發(fā)生毒害作用的部位與接觸點(diǎn)相符，稱為局域性毒性。例如臭氧與人體的眼部與呼吸道接觸后，會(huì)造成這些部位的刺激。有些物質(zhì)可能會(huì)同時(shí)造成系統(tǒng)性毒性與局域性毒性。例如四乙基鉛除了對(duì)接觸的皮膚部位造成的反應(yīng)外，也可經(jīng)滲透，在血液傳輸，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。80二、毒性反應(yīng)或作用10二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

毒性物質(zhì)通過生物體的屏障（皮膚、黏膜組織等上皮組織）進(jìn)入體內(nèi)（輸送？），到達(dá)產(chǎn)生作用的組織或器官，進(jìn)入特定的細(xì)胞或僅在細(xì)胞之外。

進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。

81二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

細(xì)胞中的某些特殊的生化反應(yīng)，因外來物質(zhì)的影響而開始改變，此生化反應(yīng)可能受阻、抑制、停止或加速，并造成細(xì)胞活力的降低、死亡或生長與繁殖等正常作用的改變。若大量細(xì)胞或組織受損，則體內(nèi)的正常生理作用也可能受影響并產(chǎn)生不良反應(yīng)，而表現(xiàn)出的癥狀即為毒害。82二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用四氯化碳對(duì)人體肝臟影響機(jī)制83二、毒性反應(yīng)或作用四氯化碳對(duì)人體肝臟影響機(jī)制13二、毒性反應(yīng)或作用

毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？

毒性物質(zhì)通過生物體的屏障（皮膚、黏膜組織等上皮組織）進(jìn)入體內(nèi)（輸送？），到達(dá)產(chǎn)生作用的組織或器官，進(jìn)入特定的細(xì)胞或僅在細(xì)胞之外。進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。

84二、毒性反應(yīng)或作用二、毒性反應(yīng)或作用-接觸與暴露

暴露_化學(xué)物質(zhì)與生物體接觸，進(jìn)入生物體的過程。

生物體暴露的途徑（接觸方式）：

吸入、食入與皮膚接觸

生物體暴露的形式（以時(shí)間長短區(qū)分）：

急性（少于24小時(shí)，以一次、高劑量的暴露為主）

亞急性（少于1月，多次暴露）

亞慢性（1-3月，多次暴露）

慢性（多于3月，多次暴露）85二、毒性反應(yīng)或作用-接觸與暴露15二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

劑量

_

生物體單位體重暴露污染物質(zhì)的量，或等于物質(zhì)質(zhì)量／生物體體重，以mg/kg表示。

劑量是決定物質(zhì)是否對(duì)生物體產(chǎn)生作用的最重要因素。一般而言，當(dāng)暴露劑量愈高，產(chǎn)生的影響愈強(qiáng)烈（“影響”或“作用”，有益或有害？）

劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系

86二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量_生物體單五、致畸物_畸胎形成機(jī)制影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用分子生物技術(shù)與定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系可預(yù)測化學(xué)物質(zhì)突變或遺傳毒性，以及人類基因圖譜資料庫的建立，將有助于在更短的時(shí)間內(nèi)了解物質(zhì)對(duì)人體健康的影響。劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。有些致癌物質(zhì)卻不具有遺傳毒性，如2,3,7,8－四氯二苯并-p-二噁英）例將劑量為50mg/kg的對(duì)硫磷，喂食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。（1）染色體數(shù)目改變劑量（或濃度）與反應(yīng)的關(guān)系發(fā)生毒害作用的部位與接觸點(diǎn)相符，稱為局域性毒性。歐州經(jīng)濟(jì)共同體_3類不同遺傳毒性測試的方法中，有些是短期的，有些是長期的；突變或遺傳毒性對(duì)生物體的最終影響與許多因素有關(guān)，采用不同的生物測試方法不一定能將一物質(zhì)的潛在或需長時(shí)間才能發(fā)展的危害性發(fā)現(xiàn)出來。（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用若再配合其他中、長期的動(dòng)物試驗(yàn)，可按特定的評(píng)估準(zhǔn)則來較為準(zhǔn)確地推估物質(zhì)對(duì)人類的致癌性，并相對(duì)地減少時(shí)間與資金的浪費(fèi)以及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推估的不確定性。生物性的（包括細(xì)菌、濾過性病毒、真菌、其他微生物等）。進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)值表示方法：數(shù)值類和比例類等數(shù)值類

例如（測量食入酒精）人體心跳速率（心跳數(shù)／分鐘）。比例類例如死亡率。87五、致畸物_畸胎形成機(jī)制二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系1二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

例將劑量為50mg/kg的對(duì)硫磷，喂食20只小白鼠（因?yàn)椴煌“资髮?duì)對(duì)硫磷的反應(yīng)敏感度不同）。若20只中4只死亡，而其死亡率為20％。若以20只小白鼠進(jìn)行25mg/kg劑量對(duì)硫磷的毒性測試，則死亡率為10％。以此類推，則可獲得死亡率為反應(yīng)值（縱軸）與劑量（橫軸）的關(guān)系圖。曲線稱劑量－反應(yīng)關(guān)系曲線，且通常呈S形狀。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

88二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系例將劑量為50mg二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

劑量為15mg/kg對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此劑量值稱無作用值（NOEL,no-observed-effectlevel）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

89二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系在產(chǎn)生死亡率的不同劑量中以25mg/kg為最低，僅造成10％的死亡率，則此劑量稱為最低作用值(LOEL,lowest-observed-effectlevel)，即產(chǎn)生作用的最低劑量。

（生物體對(duì)所有的毒性物質(zhì)皆具有特定的容忍力）劑量-反應(yīng)關(guān)系

90二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系在產(chǎn)二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

生物體可以接受某一劑量的毒性物質(zhì)而不至于產(chǎn)生毒性的限量值（即生物體接受高于此劑量的物質(zhì)時(shí)才會(huì)產(chǎn)生作用）稱為閾值（thresholdvalues）。

劑量-反應(yīng)關(guān)系

91二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

在毒性試驗(yàn)中造成50％試驗(yàn)動(dòng)物死亡所需要的劑量-半致死劑量（LD50）值。試驗(yàn)觀察毒性終點(diǎn)（toxicendpoint）并非致死的反應(yīng)，可用有效劑量（ED，effectivedose）或毒性劑量（TD，toxicdose）表示。劑量-反應(yīng)關(guān)系

92二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系

評(píng)估化學(xué)物質(zhì)毒性常用參數(shù)93二、毒性反應(yīng)或作用-劑量與反應(yīng)關(guān)系評(píng)估化學(xué)物質(zhì)毒性常用參數(shù)二、毒性反應(yīng)或作用-毒性分類不同文獻(xiàn)、書籍或規(guī)范等，有不同的分類方式94二、毒性反應(yīng)或作用-毒性分類不同文獻(xiàn)、書籍或規(guī)范等，有不同的二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素95二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素25二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)1.選擇適合測試生物人體僅被使用在藥物的臨床試驗(yàn)，其余毒性試驗(yàn)皆使用其他不同種類的生物活體或培養(yǎng)的組織或細(xì)胞——體外。

2.選擇觀察作用終點(diǎn)

終點(diǎn)可以是死亡率、孵化率、生殖力等不同的毒性反應(yīng)，通常應(yīng)選取較易觀測且可量化者。一項(xiàng)毒性試驗(yàn)應(yīng)可同時(shí)觀察不同的毒性終點(diǎn)。

96二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)26外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。亞慢性（1-3月，多次暴露）劑量為15mg/kg對(duì)硫磷并不會(huì)造成任何小白鼠的死亡，此劑量值稱無作用值（NOEL,no-observed-effectlevel）－在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中不會(huì)產(chǎn)生作用的最高劑量。有些致癌物并非直接與DNA作用（非遺傳毒性），而是通過不同的機(jī)制引發(fā)惡性腫瘤。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)環(huán)境毒物學(xué)單體氰化物非整倍數(shù)體為單一或少數(shù)染色體數(shù)目的增加或減少，例如正常人類染色體為46個(gè)或23對(duì)（2n），不正常者則可能為45或47個(gè)；五、致畸物_畸胎形成機(jī)制影響體內(nèi)物質(zhì)的合成或正常的代謝作用進(jìn)入細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)到達(dá)作用點(diǎn)與特殊的生化分子結(jié)合或作用，并產(chǎn)生反應(yīng)，而未進(jìn)入細(xì)胞的物質(zhì)也許仍停留在組織中，影響細(xì)胞外一些作用的正常運(yùn)作。二、毒性反應(yīng)或作用-影響毒性因素（物質(zhì)作用生物體與暴露方式、暴露量、生物種類、敏感度等因素有關(guān)）生物體在胚胎發(fā)育中，即使在不受外來因素的影響下，也有可能產(chǎn)生異常的結(jié)果。化學(xué)物質(zhì)直接被吞食或混于食物或飲用水中而進(jìn)入生物體的消化道?；瘜W(xué)物質(zhì)或輻射線造成的染色體異常通?？蓪?dǎo)致受害細(xì)胞的死亡，僅在少數(shù)情形下，借助生殖而遺傳。（環(huán)境污染物質(zhì)對(duì)生物體的）毒性作用胚胎體內(nèi)特定細(xì)胞死亡細(xì)胞中的某些特殊的生化反應(yīng)，因外來物質(zhì)的影響而開始改變，此生化反應(yīng)可能受阻、抑制、停止或加速，并造成細(xì)胞活力的降低、死亡或生長與繁殖等正常作用的改變。二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)3.選擇試驗(yàn)時(shí)間試驗(yàn)時(shí)間的長短可根據(jù)試驗(yàn)所需而定，短者可能僅數(shù)秒或數(shù)分鐘即完成，長者可達(dá)數(shù)年之久（如致癌性、多世代生殖毒性等）。4.選擇劑量或濃度劑量能決定產(chǎn)生何種的毒性作用。若觀察死亡率，則須使用較高的劑量。若僅觀察較輕微的作用或毒性反應(yīng)時(shí)，相對(duì)的使用劑量則較低。

97外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。二、二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)

動(dòng)物作為毒性試驗(yàn)對(duì)象（有其理論上）疑慮？

◆物種間差異性

毒性試驗(yàn)結(jié)果通常最終將會(huì)被運(yùn)用于人類身上，但因物種之間的差異性，人類對(duì)某一物質(zhì)的敏感度不一定會(huì)在動(dòng)物試驗(yàn)中被反應(yīng)。

◆試驗(yàn)對(duì)象數(shù)量與劑量由于技術(shù)上、經(jīng)費(fèi)上的原因，每次進(jìn)行毒性試驗(yàn)僅能使用數(shù)量有限的動(dòng)物。在劑量與反應(yīng)關(guān)系中，較低的劑量會(huì)產(chǎn)生較低的反應(yīng)。但當(dāng)測試生物數(shù)量太少時(shí)，較低的反應(yīng)無法獲得。

（數(shù)學(xué)模型探討毒理機(jī)制？）98二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)動(dòng)物二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

污染物質(zhì)暴露，受生物體內(nèi)不同生理作用，分布于生物體不同部位，或由不同的路徑排出體外不同的污染物質(zhì)因其本身的物理、化學(xué)特性產(chǎn)生不同的作用或毒效?！裱芯课廴疚镔|(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)所經(jīng)歷的過程稱為污染物/毒物動(dòng)力學(xué)，包括吸收、分布、排除（代謝）等不同的作用階段。

吸收、分布、排出及代謝99二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)污染物質(zhì)暴露，受二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

暴露（吸收）_吸入、食入和皮膚接觸●吸入

氣態(tài)物質(zhì)或顆粒狀物質(zhì)經(jīng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)生物體內(nèi)的過程。

氣態(tài)物質(zhì)

通過肺泡壁，通過血液循環(huán)分布于生物體其他部位（分布過程取決于氣態(tài)物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)）。

100二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)暴露（吸收）二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)顆粒物質(zhì)

5m顆粒物

可經(jīng)上呼吸道（鼻腔、咽、喉等），被黏膜組織黏著。

2-5m顆粒物

可侵入至氣管及支氣管。1m顆粒物

可達(dá)肺泡，其內(nèi)含物或進(jìn)入血液循環(huán)，或由細(xì)胞吞食。101二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)31二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●食入

化學(xué)物質(zhì)直接被吞食或混于食物或飲用水中而進(jìn)入生物體的消化道。

人體消化系統(tǒng)由口腔、食道、胃、腸、肝臟和胰臟所組成。

化學(xué)物質(zhì)吸收主要發(fā)生于腸道部位，尤其是小腸。

102二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●食入32二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●皮膚接觸

◎皮膚具保護(hù)作用◎通過擴(kuò)散作用，污染物質(zhì)/毒性物質(zhì)仍可能經(jīng)表皮進(jìn)入真皮組織，對(duì)此部位產(chǎn)生影響，或者進(jìn)入此處的微血管，而被循環(huán)系統(tǒng)輸送到身體的其他部位。

人體皮膚組織

103二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)●皮膚接觸人體皮膚組織33二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

分布

被吸收的物質(zhì)借助血液或淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸或其他的擴(kuò)散作用散布于體內(nèi)的其他部位的過程。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。

104二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)34二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

◎不同的組織由于其功能不同，流經(jīng)的血液量也不同，可導(dǎo)致某些部位所含物質(zhì)的濃度存在差異。

◎體內(nèi)有些部位對(duì)特定的物質(zhì)具有較高的親和力，也是影響物質(zhì)分布。

例如脂溶性高的物質(zhì)主要蓄積于脂肪組織，而鉛由于與鈣的化學(xué)性質(zhì)接近，較易蓄積于骨骼內(nèi)。105二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)35二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)排除

◆排泄

_排出體外過程

◆生物轉(zhuǎn)化

_代謝◎排泄

人體具有不同的排泄系統(tǒng)將體內(nèi)產(chǎn)生的廢棄物排出體外，其主要途徑腎排尿、腸道排糞、肺部呼氣，以及乳汁、唾液、汗腺等分泌，而其中最主要的是以腎臟為主的排尿系統(tǒng)。106二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)排除36毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？癌癥形成與發(fā)展是長期且復(fù)雜的過程，雖然許多不同的致癌性試驗(yàn)已運(yùn)用，但并無一種試驗(yàn)?zāi)芡耆磻?yīng)測試物對(duì)人類的致癌性。（如果暴露的時(shí)間并不在此重要時(shí)段內(nèi)，則發(fā)生畸形的可能性也相對(duì)減少）二、毒性反應(yīng)或作用-毒性試驗(yàn)具遺傳毒性的化學(xué)致癌物：（突變物與致癌物之間具密切的關(guān)聯(lián)性；產(chǎn)生危害的環(huán)境因素（依其特性）分為：化學(xué)性的（包括污染物、人工合成食品添加劑、工業(yè)用合成化學(xué)物質(zhì)、金屬、農(nóng)藥、天然毒素等）；若20只中4只死亡，而其死亡率為20％。環(huán)境激素可模擬體內(nèi)的天然激素（Hormone或稱荷爾蒙），與天然激素的受體結(jié)合，影響生物體內(nèi)天然激素的量，以及使身體產(chǎn)生對(duì)體內(nèi)天然激素的過度作用；◎突變_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。◆排泄_排出體外過程◎突變_DNA上堿基的排列順序或組成改變的現(xiàn)象。具不同的遺傳毒性測試方法，使用的物種包括細(xì)菌、真菌、病毒、培養(yǎng)的細(xì)胞、植物、昆蟲、低等動(dòng)物與哺乳動(dòng)物等。外來因子影響細(xì)胞中DNA復(fù)制及特定蛋白質(zhì)合成等生化反應(yīng)。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。物質(zhì)在體內(nèi)的分布與物質(zhì)物理化學(xué)特性、血液與組織中的濃度、流經(jīng)組織的血液量和組織特性有關(guān)。第2類：物質(zhì)應(yīng)被認(rèn)為（或假設(shè)）對(duì)人類具有突變性。二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)◎生物轉(zhuǎn)化

_物質(zhì)經(jīng)生物體作用而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或價(jià)態(tài)變化的過程。

生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)，機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。

（生物轉(zhuǎn)化可能發(fā)生在生物體內(nèi)的任何部位）107毒性物質(zhì)如何產(chǎn)生毒性？二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)37二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)

肝臟_生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化、還原、水解與結(jié)合等四種反應(yīng)類型。

腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等可進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。

生物轉(zhuǎn)化作用受年齡、性別、肝臟疾病及藥物等體內(nèi)外因素的影響。108二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)38二、毒性反應(yīng)或作用-毒物動(dòng)力學(xué)◎蓄積作用_物質(zhì)通過暴露進(jìn)入生物體而累積的過程。

生物濃縮性是屬于生物蓄積作用，通常指物質(zhì)與水體（或其他環(huán)境介質(zhì)如土壤）的直接接觸而進(jìn)入生物體內(nèi)（如水中重金屬由鰓或表皮滲透進(jìn)入魚體，而不包括環(huán)境毒物學(xué)食入或與底泥接觸的途徑）的過程。