影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和局部麻醉藥課件

藥物化學(xué)藥物化學(xué)第七章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和局部麻醉藥Affectthecholinergicnervoussystemdrugsandlocalanestheticdrugs第七章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和局部麻醉藥掌握硝酸毛果蕓香堿、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝及用途；鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)和貯存方法。熟悉影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型、作用機制和構(gòu)效關(guān)系；氯貝膽堿、氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸后馬托品、苯磺酸阿曲庫銨、泮庫溴銨的結(jié)構(gòu)特點及用途；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。了解擬膽堿藥及抗膽堿藥的發(fā)展；鹽酸丁卡因、布比卡因的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握硝酸毛果蕓香堿、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的名稱外周神經(jīng)系統(tǒng)由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)組成。傳出神經(jīng)系統(tǒng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運動神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物包括擬膽堿藥物和抗膽堿藥物，通稱膽堿能受體藥。外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)組成。外周神經(jīng)系統(tǒng)擬膽堿藥物又稱膽堿能藥物，是一類能產(chǎn)生與乙酰膽堿（ACh）相似作用的藥物。神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，膽堿能神經(jīng)興奮，釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿與突觸前、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之激動而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重攝取，一小部分很快被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解為膽堿和乙酸而失活，膽堿經(jīng)主動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，被乙酰膽堿合成再利用。第一節(jié)擬膽堿藥物(cholinergicagents)擬膽堿藥物又稱膽堿能藥物，是一類能產(chǎn)生與乙酰膽堿（ACh）相乙酰膽堿的生物合成在神經(jīng)末梢內(nèi)完成。絲氨酸在絲氨酸脫羧酶和膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下經(jīng)脫羧和甲基化，生成膽堿，再經(jīng)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化，將乙?；梢阴］o酶A轉(zhuǎn)移至膽堿合成乙酰膽堿，并儲存于突觸囊泡中。乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿的生物合成在神經(jīng)末梢內(nèi)完成。乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿受體分為兩類：對蕈毒堿（muscarine）較敏感的稱為蕈毒堿樣膽堿受體（簡稱M受體）。對煙堿（nicotine）較敏感的稱為煙堿樣膽堿受體（簡稱N受體）。第一節(jié)擬膽堿藥物乙酰膽堿受體分為兩類：第一節(jié)擬膽堿藥物M受體分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，有M1、M2、M3、M4、M5五種亞型，不同亞型具有不同的分布和功能。M受體屬G蛋白耦聯(lián)受體，激動劑與M受體結(jié)合后，通過G蛋白介導(dǎo)，再經(jīng)過第二信使，誘導(dǎo)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生如心收縮力減弱，心率減慢，氣管、胃腸道平滑肌收縮，動脈血管平滑肌松弛等生理作用。N受體包括分布于神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)N1受體和分布于骨骼肌的N2受體。第一節(jié)擬膽堿藥物M受體分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，有M1、M2、M3、M4、M擬膽堿藥物按作用機制的不同，分為：膽堿受體激動劑（cholinoceptoragonists）乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesteraseInhibitors，AChEI）。膽堿受體激動劑包括M受體激動劑和N受體激動劑，臨床使用的主要是M受體激動劑。擬膽堿藥臨床上用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無力；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。選擇性M1受體激動劑用于治療阿爾茨海默病及其他老年性癡呆，具有N樣作用的擬膽堿藥可緩解帕金森氏癥。第一節(jié)擬膽堿藥物擬膽堿藥物按作用機制的不同，分為：第一節(jié)擬膽堿藥物一.膽堿受體激動劑乙酰膽堿（Ach）化學(xué)穩(wěn)定性差，極易被體內(nèi)的膽堿酯酶催化水解而失活，且選擇性差，無臨床使用價值。是以ACh化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)而設(shè)計開發(fā)的一類性質(zhì)較穩(wěn)定且選擇性較高的合成藥物，主要為膽堿酯類藥物及植物來源的生物堿。一.膽堿受體激動劑乙酰膽堿（Ach）化學(xué)穩(wěn)定性差，極易被體內(nèi)常用的M膽堿受體激動劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途硝酸毛果蕓香堿pilocarpinenitrate又名匹魯卡品，是蕓香科植物毛果蕓香的葉中提取的一種生物堿，可人工合成。天然產(chǎn)物中存在毛果蕓香堿和異毛果蕓香堿，后者活性僅為前者的1/20~1/6。具旋光性，堿性條件下內(nèi)酯環(huán)可水解開環(huán)，還可發(fā)生C-3位差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。主要表現(xiàn)為M樣作用，用于治療原發(fā)性青光眼，中毒可用阿托品解救。氯貝膽堿bethanecholchloride具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的膽堿酯類M受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高?？诜行В琒型異構(gòu)體的活性大大高于R型異構(gòu)體，用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常?？ò湍憠Acarbachol又名氯化氨甲酰膽堿，可以口服，作用強而持久，具M樣和N樣作用，為完全擬膽堿藥，毒副作用較大。臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。醋甲膽堿methacholinechloride對心血管系統(tǒng)的選擇性較強，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服，作用持久。臨床上用于防治心動過速，也可用于外周血管痙攣性疾病。常用的M膽堿受體激動劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途硝酸毛果擬膽堿藥物一般由季銨部分、亞乙基橋和?；糠秩糠纸M成。擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系擬膽堿藥物一般由季銨部分、亞乙基橋和酰基部分三部分組成。擬膽二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）也稱抗膽堿酯酶藥（anticholinesterases），是一類間接的擬膽堿藥。通過抑制AChE，使突觸處乙酰膽堿濃度增高，增強并延長乙酰膽堿的作用。臨床使用的主要是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，一般具有叔胺或季銨鹽結(jié)構(gòu)。其中，具有外周作用的藥物一般為季銨鹽類化合物，用于治療重癥肌無力和青光眼；具有中樞作用的藥物多為叔胺類化合物，用于治療阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）也又名依色林（eserine）是最先發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥，用于青光眼治療和縮瞳。由于其來源有限、水溶液不穩(wěn)定，毒性較大，且有成癮性等缺點，限制了其臨床應(yīng)用。毒扁豆堿的酯基易水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性，證實氨基甲酸酯為產(chǎn)生酶抑制作用的重要基團，同時，受ACh中季銨鹽結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，人們合成了具有季銨鹽結(jié)構(gòu)的N,N-二甲氨基甲酸酯類化合物。二甲氨基增加了酯基的穩(wěn)定性，不易水解，得到活性更強的藥物溴新斯的明（neostigminebromide），廣泛用于臨床。知識鏈接——毒扁豆堿的改造（Physostigmine）又名依色林（eserine）是最先發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥，用于青對溴新斯的明的結(jié)構(gòu)改造得到溴吡斯的明（pyridostigminebromide）和芐吡溴銨（benzpyriniumbromide）作用時間更久且毒性降低，已成為治療重癥肌無力的主要藥物。二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑對溴新斯的明的結(jié)構(gòu)改造得到溴吡斯的明（pyridostig溴新斯的明（neostigminebromide）化學(xué)名為溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨（3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide）。白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。極易溶于水，水溶液呈中性；易溶于乙醇和三氯甲烷；幾乎不溶于乙醚。mp.171~176℃（分解），游離堿的pKa為12.0。溴新斯的明（neostigminebromide）溴新斯的明（neostigminebromide）具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，在堿性條件下可水解，生成間二甲氨基酚鈉鹽。加入重氮苯磺酸試液后，偶合成偶氮化合物而顯紅色?？诜笤谀c內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠大于注射劑量?？诜竽蛞簝?nèi)無原型藥排出，經(jīng)水解代謝為溴化3-羥基苯基三甲銨。溴新斯的明（neostigminebromide）具有氨基溴新斯的明的合成可用間二甲氨基苯酚與光氣反應(yīng)制得氯甲酸苯酯，再與二甲胺反應(yīng)、溴甲烷季銨化即得產(chǎn)品。也可將間二甲氨基苯酚制成鈉鹽后與二甲氨基甲酰氯酯化，再經(jīng)季銨化制得。溴新斯的明（neostigminebromide）溴新斯的明的合成溴新斯的明（neostigminebrom溴新斯的明（neostigminebromide）可逆性膽堿酯酶抑制劑，有興奮平滑肌、骨骼肌的作用，不易通過血腦屏障。主要用于重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。臨床常用的溴新斯的明供口服給藥，甲硫酸新斯的明（neostigminemethylsulfate）供注射用。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等副作用，可用阿托品對抗。溴新斯的明（neostigminebromide）可逆性膽第二節(jié)抗膽堿藥物（anticholinergicagents）抗膽堿藥物一般不阻礙乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，但可與膽堿受體結(jié)合，從而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，減少膽堿能神經(jīng)的過度興奮，呈現(xiàn)與擬膽堿藥相反的作用。按作用部位和作用的受體不同，抗膽堿藥可分為：M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥物（anticholinergicagenM膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑可選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用，產(chǎn)生抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。用于治療消化性潰瘍、散瞳、內(nèi)臟絞痛等，又稱為解痙藥。臨床最早使用的是以阿托品為代表的顛茄生物堿類M受體拮抗劑，后來對阿托品的結(jié)構(gòu)改造得到了大量的合成抗膽堿藥。M膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑可選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿知識鏈接——莨菪醇與莨菪堿茄科生物堿都是有由莨菪醇與不同的有機酸形成的酯。莨菪醇的基本骨架為托品烷（莨菪烷，tropane），其3位有α-羥基時為3-托品醇（tropine，莨菪醇）；有β-羥基時稱為偽莨菪醇（pseudotropine）。托品醇結(jié)構(gòu)中的哌啶環(huán)可存在船式和椅式兩種構(gòu)象。存在如下平衡：莨菪堿的酸部分為托品酸（tropaicacid，莨菪酸），即α-羥甲基苯乙酸。天然的托品酸為S-構(gòu)型，由S-(-)-托品酸與莨菪醇形成的酯即S-(-)-莨菪堿。知識鏈接——莨菪醇與莨菪堿茄科生物堿都是有由莨菪醇與不同的有生物堿類M受體拮抗劑茄科生物堿是一類從茄科植物顛茄（Atropabell-adonnaL.）、曼陀羅（DaturastramoniumL）及莨菪（HyosyamusnigerL）等分離提取出的生物堿。主要有阿托品（atropine）和東莨菪堿（scopol-amine）、山莨菪堿（anisodamine）和樟柳堿（anisodine）等。生物堿類M受體拮抗劑茄科生物堿是一類從茄科植物顛茄（Atr常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氫溴酸東莨菪堿scopolaminehydrobromide選擇性M1受體拮抗劑，有中樞抑制作用。穩(wěn)定性差，堿性下易發(fā)生消旋化。臨床用做鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥、預(yù)防暈動癥、內(nèi)臟平滑肌痙攣、狂躁性精神病、有機磷酸酯中毒及休克等。氫溴酸山莨菪堿anisodaminehydrobromide人工合成品又稱654-2，為外消旋體。6-OH使藥物極性增加，難透過血腦屏障，故極少引起中樞興奮癥狀。臨床主要用于感染性中毒休克、各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。氫溴酸樟柳堿anisodinehydrobromide作用弱于阿托品，用于治療血管性頭痛、眼底疾病、帕金森病、支氣管哮喘、暈動癥，對有機磷農(nóng)藥中毒有解毒作用。氫溴酸后馬托品homatropinehydrobromide人工半合成的抗膽堿藥（莨菪醇與杏仁酸成酯），作用與阿托品相似，用于散瞳驗光及檢查眼底，也用于弱視和斜視的壓抑療法，無抑制分泌副作用。常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氫溴酸常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途溴甲阿托品atropinemethobromide又名胃瘍平，為阿托品的N-甲基溴化物。作用與阿托品相似，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬季銨鹽結(jié)構(gòu)，不易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎沒有影響。用于治療胃及十二指腸潰瘍，胃酸過多，胃炎等。丁溴東莨菪堿scopolaminebutylbromide是東莨菪堿與溴丁烷所成的季銨鹽，極性增加，無中樞抑制作用，為外周M受體拮抗劑。用于多種原因引起的胃腸道痙攣、膽絞痛，還可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。噻托溴銨tiotropinebromide外周選擇性M1、M3受體拮抗劑，為新型的吸入型長效支氣管擴張劑，治療慢性阻塞性呼吸道疾病療效顯著。干粉吸入，從肺吸收，選擇性好，作用24小時以上，不良反應(yīng)輕微。曲司氯銨trospiumchloride新型M受體拮抗劑，可拮抗乙酰膽堿對膀胱平滑肌的收縮，降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，用于尿失禁癥。起效快、療效好。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途溴甲阿生物堿類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系藥物分子中6,7位氧橋或6位羥基對藥物的中樞作用有很大影響。東莨菪堿的氧橋基團使分子脂溶性增大，易進入中樞而產(chǎn)生中樞樣作用，用于鎮(zhèn)靜、麻醉。山莨菪堿具有羥基，由于極性增加而中樞作用顯著減弱。樟柳堿的結(jié)構(gòu)同時具有環(huán)氧基及羧酸α位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強。含季銨氮原子的藥物如溴甲阿托品、噻托溴銨、丁溴東莨菪堿和曲司氯銨等中樞作用很小。生物堿類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系藥物分子中6,7位氧橋或6位羥硫酸阿托品（atropinesulphate）化學(xué)名為α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物(α-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid（3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate）。硫酸阿托品（atropinesulphate）化學(xué)名為α-硫酸阿托品（atropinesulphate）無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。mp.190~194C。阿托品堿性較強，硫酸阿托品水溶液呈中性，遇堿性藥物易分解。酯鍵在弱酸性及中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，堿性時易水解，生成莨菪醇和托品酸。制備注射液時應(yīng)注意調(diào)整pH，控制滅菌溫度。硫酸阿托品（atropinesulphate）無色結(jié)晶或白硫酸阿托品（atropinesulphate）有4個手性中心，具有旋光性，但托品酸極易發(fā)生消旋化，S-(－)-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋體強2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大，臨床使用阿托品外消旋體。與發(fā)煙硝酸共熱時，生成三硝基衍生物；再加入氫氧化鉀醇液，初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失，此反應(yīng)稱為Vitali反應(yīng)，是托品酸的專屬反應(yīng)。硫酸阿托品（atropinesulphate）有4個手性中與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特臭味。強堿性，能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)，如與氯化汞反應(yīng)生成黃色的氧化汞沉淀，加熱后為紅色。在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要為托品和托品酸。具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，對M1和M2受體無選擇性，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛，散瞳，有機磷酸酯類中毒的解救等。毒性較大，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)，青光眼及前列腺肥大患者禁用。硫酸阿托品（atropinesulphate）與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦全合成的M受體拮抗劑對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進行簡化，得到選擇性高、作用強、毒性低且具有新適應(yīng)證的新型合成抗膽堿藥物-氨基醇酯類衍生物。氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。通過變換?；系拇笕〈鶊F，設(shè)計合成了多種具有季銨類或叔胺類結(jié)構(gòu)的合成抗膽堿藥。叔胺類藥物主要產(chǎn)生中樞抑制作用，季銨類藥物則具有較好的外周抗膽堿作用。全合成的M受體拮抗劑對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進行簡化，得到選擇性高、氨基醇酯類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途格隆溴銨glycopyrroniumbromide節(jié)后擬膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，而對胃腸道解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥的治療。奧芬溴銨oxyphenoniumbromide用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多、胃腸痙攣等癥的治療。甲溴貝那替嗪benactyzinemethobromide具有解痙及抗胃酸分泌作用，可抑制汗腺分泌，中樞副作用小。適用于胃及十二指腸潰瘍、胃痛、膽絞痛、多汗癥、胃酸過多等癥狀的治療。鹽酸羥芐利明oxyphencycliminehydrochloride具有解痙作用，用于治療胃、十二指腸潰瘍。本品大多與維生素U、三硅酸鎂、氫氧化鋁凝膠制成復(fù)方制劑，用于治療消化不良、胃痙攣、灼熱、潰瘍、反胃、打嗝等?？死邃@clidiniumbromide用于治療胃酸過多癥和胃、十二指腸潰瘍等。氨基醇酯類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途格隆溴銨抗膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系抗膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系溴丙胺太林（propanthelinebromide）化學(xué)名為溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨（N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide），商品名普魯本辛（probanthine）。本品為合成的季銨類M膽堿受體拮抗劑，中樞副作用?。煌庵茏饔门c阿托品類似，有弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。具有胃腸道選擇性。溴丙胺太林（propanthelinebromide）化學(xué)溴丙胺太林（propanthelinebromide）白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦，微有吸濕性。在水、乙醇或三氯甲烷中極易溶解，在乙醚中不溶。mp.157~164℃（分解）。結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，當(dāng)與氫氧化鈉共沸時，可被水解生成呫噸酸鈉，用稀鹽酸中和得呫噸酸，呫噸酸遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光。溴丙胺太林（propanthelinebromide）白色N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑根據(jù)受體亞型和作用部位，可分為：N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）N1受體拮抗劑主要用于治療重癥高血壓。N2受體拮抗劑可導(dǎo)致骨骼肌松弛，又稱骨骼肌松弛藥，臨床用作麻醉輔助藥。N受體還是神經(jīng)功能障礙調(diào)節(jié)藥的重要作用靶點。N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑根據(jù)受體亞型和作用部位，可分N膽堿受體拮抗劑N2受體拮抗劑按照作用機理可分為：去極化型（depolarizing）非去極化型（nondepolarizing）去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，導(dǎo)致骨骼肌松弛。該類藥物不能用抗膽堿酯酶藥解救，限制了臨床應(yīng)用。N膽堿受體拮抗劑N2受體拮抗劑按照作用機理可分為：N膽堿受體拮抗劑氯琥珀膽堿（suxamethoniumchloride）是臨床應(yīng)用的去極化型肌松藥，是典型的軟藥，易在體內(nèi)代謝為無活性且無毒的代謝物，作用時間短，副作用少。溴己氨膽堿（hexacarbacholinebromide）具有去極化和非去極化雙重作用。N膽堿受體拮抗劑氯琥珀膽堿（suxamethoniumc非去極化型肌松藥同乙酰膽堿競爭，與運動終板膜上的N2受體結(jié)合，但不能激活受體，可通過阻斷乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使骨骼肌松弛，又稱為競爭性肌松藥。該類藥物可被抗膽堿酯酶藥如溴新斯的明等拮抗，易于控制、較安全。臨床使用的主要是甾類及四氫異喹啉類兩大類。N膽堿受體拮抗劑非去極化型肌松藥同乙酰膽堿競爭，與運動終板膜上的N2受體結(jié)合多數(shù)均具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，都有兩個具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子，多數(shù)為雙季銨，少數(shù)為一個季銨和一個叔胺，且氮原子多處于雜環(huán)中。早期用于臨床的是生物堿類肌松藥，如氯化筒箭毒堿（tubocurarinechloride）和氯二甲箭毒（dimethyl-L-curinedimethochloride）。非去極化型肌松藥多數(shù)均具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，都有兩個具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子，多數(shù)甾類非去極化型肌松藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途維庫溴銨vecuroniumbromide本品為中效的單季銨甾類非去極化肌松藥，作用持續(xù)時間較短，主要用于全麻時的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛，無支氣管痙攣和血壓下降等副作用，對心血管系統(tǒng)幾乎無影響。羅庫溴銨rocuroniumbromide本品為泮庫溴銨的3-脫乙?；愃莆铮瑸橹行幬?，起效迅速但對神經(jīng)肌肉接頭處膽堿受體親和力較低，作用強度僅為哌庫溴銨的1/8。適用于各種手術(shù)的全麻，目前主要全麻誘導(dǎo)氣管內(nèi)插管。哌庫溴銨pipecuroniumbromide本品為長時效甾類非去極化肌松藥，臨床用于橫紋肌松弛，氣管插管和人工呼吸時的麻醉，也適用于心肌缺血及長時間手術(shù)患者的肌松，副作用較小。瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide本品是新上市的非去極化型甾醇類肌松藥，起效快、時效短。體內(nèi)代謝產(chǎn)物為具有活性的3位水解羥化物，該代謝產(chǎn)物可延遲術(shù)后肌張力恢復(fù)。甾類非去極化型肌松藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途維庫溴銨本泮庫溴銨（pancuroniumbromide）化學(xué)名為1,1‘-[(2,3,5,16,17)-3,17-雙-(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]雙[1-甲基哌啶鎓]二溴化物(1,1'-[(2,3,5,16,17)-3,17-bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl]bis[1-methylpiperidinium]dibromide)。白色或近白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，有引濕性。易溶于水，能溶于乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷，幾乎不溶于乙醚。mp.213~218℃。水溶液呈右旋。.泮庫溴銨（pancuroniumbromide）化泮庫溴銨（pancuroniumbromide）第一個上市的甾類非去極化型肌松藥。季銨鹽β位有吸電子基團取代，易發(fā)生Hofmann消除，受熱不穩(wěn)定。約30%在肝臟內(nèi)分解失活，主要代謝物為3-脫乙酰基物及少量的17-脫乙?；锖?,17-雙脫乙?；?，大部分以原形經(jīng)腎臟排出。3-脫乙酰基物在體內(nèi)積累可引起麻痹作用延長?，F(xiàn)已取代氯化筒箭毒堿作為大手術(shù)麻醉輔助藥的首選藥物，也可用于驚厥導(dǎo)致的肌肉痙攣。泮庫溴銨（pancuroniumbromide）第一個上市泮庫溴銨（pancuroniumbromide）5α雄甾烷衍生物，分子中手性中心構(gòu)型為2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片斷，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的非去極化型肌松藥。無雄性激素作用，亦無乙酰膽堿樣作用，對心血管系統(tǒng)作用小，不釋放組胺，無明顯副作用。肌松作用約為氯化筒箭毒堿的5~6倍，起效時間和持續(xù)時間與氯化筒箭毒堿相近。泮庫溴銨（pancuroniumbromide）5α雄甾烷四氫異喹啉類非去極化型肌松藥苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）化學(xué)名為2,2'-[1,5-亞戊基雙[氧-(3-氧代-3,1-亞丙基)]]雙[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-2-甲基異喹啉鎓]二苯磺酸鹽（2,2'-[1,5-pentanediylbis[oxy(3-oxo-3,1-propanediyl)]]bis[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinolinium]dibenzenes-ulfonate），又名卡肌寧。四氫異喹啉類非去極化型肌松藥苯磺阿曲庫銨（atracuriu苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。有4個手性中心，由于分子的對稱因素，只有10個立體異構(gòu)體，以（1R-cis,1’R-cis）異構(gòu)體順苯磺阿曲庫銨（cis-atracuriumbesylate）活性最強，為苯磺阿曲庫銨的3倍，不引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床，為短效藥物。為阻斷N2膽堿受體的外周肌松藥，臨床上用作全身麻醉輔助藥，作用較強，約為氯筒箭毒堿的1.5倍，1~2分鐘即可起效。苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）類白色苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）分子內(nèi)對稱的雙酯雙季銨結(jié)構(gòu)，熱不穩(wěn)定。強堿性、高溫條件下易發(fā)生Hofmann消除和酯水解；酯水解也被酸催化，低溫時反應(yīng)速度降低。pH3.5最穩(wěn)定，制備注射液時應(yīng)控制pH3.0~3.5，并在2~8℃貯存。季銨氮原子的β位上有吸電基，在體內(nèi)生理條件下發(fā)生非酶促Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝產(chǎn)物，均無神經(jīng)肌肉阻斷作用。苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）分子內(nèi)苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）苯磺阿曲庫銨代謝降解苯磺阿曲庫銨（atracuriumbesylate）苯磺阿四氫異喹啉類非去極化型肌松藥多庫氯銨（doxacuriumchloride）為長效非去極化型肌松藥，重復(fù)用藥無蓄積毒性，肌松作用容易被逆轉(zhuǎn)，是強效、起效慢、作用時間長的藥物。米庫氯銨（mivacuriumchloride）起效快，可被血漿酯水解酶代謝，是作用時間最短的非去極化型肌松藥。四氫異喹啉類非去極化型肌松藥多庫氯銨（doxacurium第三節(jié)局部麻醉藥物（localanesthetics）簡稱局麻藥，是指局部使用時能可逆性阻斷感覺神經(jīng)沖動從局部向大腦傳導(dǎo)，患者在意識清醒條件下使身體局部失去痛覺，即產(chǎn)生局部麻醉狀態(tài)的一類藥物。局麻藥不會導(dǎo)致意識喪失和中樞功能損害，與鎮(zhèn)痛藥不同，它們不與疼痛受體作用，也不抑制疼痛介質(zhì)的釋放或生物合成。第三節(jié)局部麻醉藥物（localanesthetics）簡第三節(jié)局部麻醉藥物（localanesthetics）局部麻醉藥物與Na+通道內(nèi)側(cè)受體結(jié)合后，引起Na+通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，促使Na+通道的失活，閘門關(guān)閉，阻滯Na+內(nèi)流，阻止動作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，產(chǎn)生局麻作用。局麻藥主要產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的毒副作用以及過敏反應(yīng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，局部麻醉藥物分為苯甲酸酯類、酰胺類、氨基酮及其他類。第三節(jié)局部麻醉藥物（localanesthetics）局早在16世紀(jì)，秘魯人就知道咀嚼古柯樹葉可以止痛。1860年，Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，即可卡因（cocaine），1884年，Koller發(fā)現(xiàn)其局麻作用并首先用于臨床，但是可卡因毒性較大，具有成癮性及其他毒副反應(yīng)，水溶液不穩(wěn)定且資源有限，這使可卡因的應(yīng)用受到了限制。那么，人們是通過何種策略對可卡因的結(jié)構(gòu)進行改造以尋找更好的局麻藥呢？具有局麻作用的基本藥效基團是什么？這一發(fā)現(xiàn)意義何在？案例早在16世紀(jì)，秘魯人就知道咀嚼古柯樹葉可以止痛對可卡因結(jié)構(gòu)改造的策略是將復(fù)雜的天然化合物結(jié)構(gòu)進行降解以尋找出基本藥效基團，最終得到了具有局麻作用的藥效團是苯甲酸酯。這一研究發(fā)現(xiàn)了局麻藥鹽酸普魯卡因，提供了從剖析活性天然產(chǎn)物入手進行藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證。分析對可卡因結(jié)構(gòu)改造的策略是將復(fù)雜的天然化合物結(jié)苯甲酸酯類局麻藥可卡因水解后，得到（-）愛康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具局麻作用。用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后，麻醉作用降低或消失，說明苯甲酸酯是可卡因產(chǎn)生局麻作用的必需基團。進一步簡化愛康寧母核結(jié)構(gòu)，制備了α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因均具局麻作用?？煽ㄒ蚪Y(jié)構(gòu)中的甲氧羰基、N-甲基和莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是必需的，苯甲酸酯為必須結(jié)構(gòu)。之后合成了一系列氨基苯甲酸酯和氨基苯甲酸二乙氨烷基酯。苯甲酸酯類局麻藥可卡因水解后，得到（-）愛康寧、苯甲酸及甲鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride）普魯卡因具有良好的局麻作用，毒性低、無成癮性，是臨床應(yīng)用的最為經(jīng)典的局麻藥，但存在穩(wěn)定性差、易水解，局麻作用不強、作用時間短等缺點。為提高酯基的穩(wěn)定性，以普魯卡因為先導(dǎo)物，對苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈進行變化獲得了一系列酯類局麻藥。鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride）苯甲酸酯類局麻藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點丁卡因tetracaine局麻作用比普魯卡因約強10倍，作用約3小時。毒性較大，但使用劑量小，毒副作用比普魯卡因低。用于浸潤麻醉等各種手術(shù)麻醉和眼角膜的黏膜麻醉，彌補了普魯卡因不能用于表面麻醉的不足。氯普魯卡因chloroprocaine麻醉起效快，比普魯卡因強2倍，代謝速度快，半衰期僅為25秒，副作用僅為普魯卡因的2/3，臨床上用于浸潤麻醉、硬膜外麻醉和阻滯麻醉。羥普魯卡因hydroxyprocaine因空間位阻作用而使酯基水解速度減慢，局麻作用增強，作用時間也較長，臨床上主要用于浸潤麻醉。二甲卡因dimethocaine側(cè)鏈上的甲基增加了立體障礙，使酯鍵不易水解，局麻作用時間延長。徒托卡因tutocaine側(cè)鏈上連有兩個甲基加大了對酯基周圍的位阻，麻醉作用比普魯卡因強。?？丝ㄒ騢exylcaine側(cè)鏈碳鏈上引入甲基，氮原子上引入環(huán)己基，因立體位阻使酯鍵不易水解，麻醉作用延長。硫卡因thiocaine局麻作用較普魯卡因強2倍，因脂溶性增加，起效時間縮短，毒性也比普魯卡因大，可用于浸潤麻醉及表面麻醉。苯甲酸酯類局麻藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理作用特點丁卡因局麻作用比鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride）化學(xué)名為4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽（4-aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylesterhydrochloride）。又名奴佛卡因（novocaine）。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦，隨后有麻痹感。mp.154~157℃，易溶于水，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。2%的水溶液pH為5~6.5，水溶液用氫氧化鈉或碳酸鈉堿化時可得普魯卡因，pKa為8.8，mp.57~59℃?？諝庵蟹€(wěn)定，對光敏感，避光保存。鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride）易被酸、堿及酯酶水解，生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。在pH3-3.5時最穩(wěn)定，pH<2.5及pH>4時，水解均增加。溫度升高，水解速度也增大。具有芳香第一胺類反應(yīng)。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加入堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮化合物沉淀，作為鑒別反應(yīng)。酸性下可與對二甲氨基苯甲醛發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)縮合形成黃色Schiff堿。有生物堿樣性質(zhì)，其水溶液遇碘試液、碘化汞鉀試液或苦味酸試液可產(chǎn)生沉淀。鹽酸普魯卡因——理化性質(zhì)易被酸、堿及酯酶水解，生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。在pH易氧化變色，pH增加加速氧化，制備注射劑時，要控制最穩(wěn)定的pH和溫度，還需通入惰性氣體，加抗氧劑，穩(wěn)定劑，去除金屬離子或加入金屬離子掩蔽劑。酯鍵的水解是體內(nèi)代謝的主要方式，水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者約80%隨尿排出，或與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排泄；后者約30%隨尿排出。對氨基苯甲酸是產(chǎn)生過敏的主要原因。局麻作用較強，毒性較小，不用于表面麻醉。時效短，常酌加腎上腺素，可增加麻醉作用，延長作用時間，降低毒性。鹽酸普魯卡因——代謝與作用易氧化變色，pH增加加速氧化，制備注射劑時，要控制最穩(wěn)定的p鹽酸普魯卡因——合成以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化得到對硝基苯甲酸，與β-二乙氨基乙醇酯化得到硝基卡因，再經(jīng)還原、成鹽即得鹽酸普魯卡因。鹽酸普魯卡因——合成以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化得到對硝基苯甲酰胺類局麻藥用酰胺鍵代替氨基苯甲酸酯類局麻藥的酯鍵，并將氨基和羰基的位置互換，就構(gòu)成了酰胺類局麻藥的基本結(jié)構(gòu)。具有麻醉作用的生物堿異蘆竹堿（isogramine）的發(fā)現(xiàn)，促使了酰胺類局麻藥利多卡因（lidocaine）的合成。酰胺類局麻藥用酰胺鍵代替氨基苯甲酸酯類局麻藥的酯鍵，并將氨基常用酰胺類局麻藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途布比卡因bupivacaine長效局麻藥，局麻作用比利多卡因高4倍，具有強效、長效和安全的特點，用于各種麻醉及手術(shù)后鎮(zhèn)痛，是最常用的局麻藥之一。左布比卡因levobupivacaine布比卡因的S-異構(gòu)體，2000年在美國上市，療效與布比卡因無明顯差異，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟毒性明顯低于布比卡因。用于硬外膜麻醉及腰麻，很少用于浸潤麻醉。阿替卡因articaine用于涉及切骨術(shù)及黏膜切開的外科手術(shù)過程，是國內(nèi)唯一口腔專用局麻藥。局麻作用強，毒副作用低，適用于小兒、孕婦、老年人和血管病患者。羅哌卡因ropivacaine第一個以純的S-異構(gòu)體供藥用的局麻藥。作用時間長，心臟毒性小，安全性高，用于外科手術(shù)麻醉和硬膜外麻醉，術(shù)后或分娩疼痛等。甲哌卡因mepivacaine藥效與利多卡因相似，作用較迅速、持久，毒性及副作用較小，且不擴張血管，適用于腹部手術(shù)、四肢及會陰部手術(shù)等。依替卡因etidocaine局麻作用與布比卡因相似，與腎上腺素合用，作用時間更長，主要用于硬膜外麻醉。常用酰胺類局麻藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途布比卡因bup鹽酸利多卡因（lidocainehydrochloride）化學(xué)名為N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物（2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）。又名賽羅卡因（xylocaine）。白色結(jié)晶性粉末；無臭，微苦并繼有麻木感。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚。mp.75~79℃，無水物mp.127~129℃。4.42%水溶液為等滲溶液，0.5%溶液的pH為4.0~5.5。鹽酸利多卡因（lidocainehydrochloride鹽酸利多卡因——理化性質(zhì)對酸、堿均較穩(wěn)定，不易發(fā)生水解。酰胺基的鄰位有較大的空間位阻，使利多卡因較普魯卡因作用強、維持時間長、毒性大。游離堿可與一些金屬離子生成有色絡(luò)鹽，與二氯化鈷生成藍綠色沉淀，與硫酸酮試液形成藍紫色，加三氯甲烷振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色。含堿性叔胺結(jié)構(gòu)，與三硝基苯酚試液生成黃色沉淀。鹽酸利多卡因——理化性質(zhì)對酸、堿均較穩(wěn)定，不易發(fā)生水解。肝臟代謝，約90%代謝為N-去烷基化或酰胺水解產(chǎn)物，后者由于立體位阻的原因不易進行，以前者為主。部分代謝產(chǎn)物生成甘氨酰結(jié)合物，代謝產(chǎn)物單乙基甘氨酰二甲苯胺可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，是產(chǎn)生毒性的主要原因。未代謝的原藥約5%由尿排出。鹽酸利多卡因——體內(nèi)代謝肝臟代謝，約90%代謝為N-去烷基化或酰胺水解產(chǎn)物，后者由于以間二甲苯為原料經(jīng)硝化、鐵酸還原成2,6-二甲基苯胺，再與氯乙酰氯作用后，和二乙胺作用生成利多卡因，再在丙酮中與氯化氫成鹽。鹽酸利多卡因——合成..以間二甲苯為原料經(jīng)硝化、鐵酸還原成2,6-二甲基苯胺鹽酸利多卡因——藥理作用麻醉作用為普魯卡因的2~9倍，作用時間也長一倍，起效快，是較理想的局麻藥，主要用于浸潤麻醉、阻滯麻醉及硬膜外麻醉。由于對竇性心律失常治療較好，被作為防治急性心肌梗死并發(fā)室性心律失常的首選藥物。鹽酸利多卡因——藥理作用麻醉作用為普魯卡因的2~9倍，作用時臨床上局部麻醉可采用多個藥物聯(lián)合治療的方法。一是兩種局麻藥聯(lián)合使用，方案為利多卡因與丙胺卡因、利多卡因與丁卡因配伍；二是局麻藥和血管收縮劑配伍，因血管收縮劑的縮血管作用可以安全有效的延長局麻藥的作用時間，同時減少出血，主要包括鹽酸丙胺卡因和腎上腺素配伍（商品名CitanestForte），利多卡因、布比卡因和腎上腺素配伍（推薦濃度為0.5%、0.25%和1:200）。知識鏈接——局部麻醉的聯(lián)合療法臨床上局部麻醉可采用多個藥物聯(lián)合治療的方法。知識鏈接——局部將苯甲酸酯類及酰胺類局麻藥的酯基及酰胺基以烷基、醚鍵等生物電子等排體替代，得到了其他類型的局麻藥，如氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類及脒類局麻藥物。氨基酮類藥物如達克羅寧（dyclonine）結(jié)構(gòu)中的羰基比普魯卡因的酯基和利多卡因的酰胺基都穩(wěn)定，所以麻醉作用更持久。其他類局麻藥物將苯甲酸酯類及酰胺類局麻藥的酯基及酰胺基以烷基、醚鍵等生物電其他類局麻藥物分類藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氨基酮類達克羅寧dyclonine對黏膜穿透力強，見效快，作用持久，毒性低。只作為表面麻醉藥，用于燒傷、擦傷等鎮(zhèn)痛止癢及喉鏡、膀胱鏡等內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備。氨基醚類奎尼卡因quinisocaine表面麻醉作用比可卡因強約1000倍，而毒性僅為可卡因的2倍。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定，可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。氨基甲酸酯類地哌冬diperodon麻醉作用強，用作表面麻醉劑?？ū茸艨ㄒ騝arbizocaine表面麻醉作用比可卡因強251倍，浸潤麻醉作用較普魯卡因強416倍，用于有炎癥的組織的麻醉，也有抗心律失常作用。脒類非那卡因phenacaine用于眼科表面麻醉，5～10分鐘起效，持續(xù)作用約1小時，滲透作用較強，不擴張瞳孔。其他類局麻藥物分類藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氨基酮類達克局部麻醉藥物的構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為親脂部分、中間部分和親水部分三部分局部麻醉藥物的構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為親脂部分、中間部思考題乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)功能相關(guān)的膽堿能藥物有哪幾類？其臨床主要用途是什么？簡述膽堿M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。簡述膽堿M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系。簡述局部麻醉藥物的構(gòu)效關(guān)系。思考題乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)功能相關(guān)的膽堿能藥物有哪幾類？其臨床藥物化學(xué)藥物化學(xué)第七章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和局部麻醉藥Affectthecholinergicnervoussystemdrugsandlocalanestheticdrugs第七章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和局部麻醉藥掌握硝酸毛果蕓香堿、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝及用途；鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)和貯存方法。熟悉影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型、作用機制和構(gòu)效關(guān)系；氯貝膽堿、氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸后馬托品、苯磺酸阿曲庫銨、泮庫溴銨的結(jié)構(gòu)特點及用途；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。了解擬膽堿藥及抗膽堿藥的發(fā)展；鹽酸丁卡因、布比卡因的結(jié)構(gòu)特點和理化性質(zhì)。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握硝酸毛果蕓香堿、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的名稱外周神經(jīng)系統(tǒng)由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)組成。傳出神經(jīng)系統(tǒng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運動神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，分為膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物包括擬膽堿藥物和抗膽堿藥物，通稱膽堿能受體藥。外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)組成。外周神經(jīng)系統(tǒng)擬膽堿藥物又稱膽堿能藥物，是一類能產(chǎn)生與乙酰膽堿（ACh）相似作用的藥物。神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，膽堿能神經(jīng)興奮，釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿與突觸前、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之激動而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重攝取，一小部分很快被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解為膽堿和乙酸而失活，膽堿經(jīng)主動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，被乙酰膽堿合成再利用。第一節(jié)擬膽堿藥物(cholinergicagents)擬膽堿藥物又稱膽堿能藥物，是一類能產(chǎn)生與乙酰膽堿（ACh）相乙酰膽堿的生物合成在神經(jīng)末梢內(nèi)完成。絲氨酸在絲氨酸脫羧酶和膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下經(jīng)脫羧和甲基化，生成膽堿，再經(jīng)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化，將乙?；梢阴］o酶A轉(zhuǎn)移至膽堿合成乙酰膽堿，并儲存于突觸囊泡中。乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿的生物合成在神經(jīng)末梢內(nèi)完成。乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿受體分為兩類：對蕈毒堿（muscarine）較敏感的稱為蕈毒堿樣膽堿受體（簡稱M受體）。對煙堿（nicotine）較敏感的稱為煙堿樣膽堿受體（簡稱N受體）。第一節(jié)擬膽堿藥物乙酰膽堿受體分為兩類：第一節(jié)擬膽堿藥物M受體分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，有M1、M2、M3、M4、M5五種亞型，不同亞型具有不同的分布和功能。M受體屬G蛋白耦聯(lián)受體，激動劑與M受體結(jié)合后，通過G蛋白介導(dǎo)，再經(jīng)過第二信使，誘導(dǎo)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生如心收縮力減弱，心率減慢，氣管、胃腸道平滑肌收縮，動脈血管平滑肌松弛等生理作用。N受體包括分布于神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)N1受體和分布于骨骼肌的N2受體。第一節(jié)擬膽堿藥物M受體分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，有M1、M2、M3、M4、M擬膽堿藥物按作用機制的不同，分為：膽堿受體激動劑（cholinoceptoragonists）乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesteraseInhibitors，AChEI）。膽堿受體激動劑包括M受體激動劑和N受體激動劑，臨床使用的主要是M受體激動劑。擬膽堿藥臨床上用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無力；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。選擇性M1受體激動劑用于治療阿爾茨海默病及其他老年性癡呆，具有N樣作用的擬膽堿藥可緩解帕金森氏癥。第一節(jié)擬膽堿藥物擬膽堿藥物按作用機制的不同，分為：第一節(jié)擬膽堿藥物一.膽堿受體激動劑乙酰膽堿（Ach）化學(xué)穩(wěn)定性差，極易被體內(nèi)的膽堿酯酶催化水解而失活，且選擇性差，無臨床使用價值。是以ACh化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)而設(shè)計開發(fā)的一類性質(zhì)較穩(wěn)定且選擇性較高的合成藥物，主要為膽堿酯類藥物及植物來源的生物堿。一.膽堿受體激動劑乙酰膽堿（Ach）化學(xué)穩(wěn)定性差，極易被體內(nèi)常用的M膽堿受體激動劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途硝酸毛果蕓香堿pilocarpinenitrate又名匹魯卡品，是蕓香科植物毛果蕓香的葉中提取的一種生物堿，可人工合成。天然產(chǎn)物中存在毛果蕓香堿和異毛果蕓香堿，后者活性僅為前者的1/20~1/6。具旋光性，堿性條件下內(nèi)酯環(huán)可水解開環(huán)，還可發(fā)生C-3位差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。主要表現(xiàn)為M樣作用，用于治療原發(fā)性青光眼，中毒可用阿托品解救。氯貝膽堿bethanecholchloride具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的膽堿酯類M受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高?？诜行В琒型異構(gòu)體的活性大大高于R型異構(gòu)體，用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常?？ò湍憠Acarbachol又名氯化氨甲酰膽堿，可以口服，作用強而持久，具M樣和N樣作用，為完全擬膽堿藥，毒副作用較大。臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。醋甲膽堿methacholinechloride對心血管系統(tǒng)的選擇性較強，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服，作用持久。臨床上用于防治心動過速，也可用于外周血管痙攣性疾病。常用的M膽堿受體激動劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途硝酸毛果擬膽堿藥物一般由季銨部分、亞乙基橋和?；糠秩糠纸M成。擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系擬膽堿藥物一般由季銨部分、亞乙基橋和?；糠秩糠纸M成。擬膽二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）也稱抗膽堿酯酶藥（anticholinesterases），是一類間接的擬膽堿藥。通過抑制AChE，使突觸處乙酰膽堿濃度增高，增強并延長乙酰膽堿的作用。臨床使用的主要是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，一般具有叔胺或季銨鹽結(jié)構(gòu)。其中，具有外周作用的藥物一般為季銨鹽類化合物，用于治療重癥肌無力和青光眼；具有中樞作用的藥物多為叔胺類化合物，用于治療阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）也又名依色林（eserine）是最先發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥，用于青光眼治療和縮瞳。由于其來源有限、水溶液不穩(wěn)定，毒性較大，且有成癮性等缺點，限制了其臨床應(yīng)用。毒扁豆堿的酯基易水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性，證實氨基甲酸酯為產(chǎn)生酶抑制作用的重要基團，同時，受ACh中季銨鹽結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，人們合成了具有季銨鹽結(jié)構(gòu)的N,N-二甲氨基甲酸酯類化合物。二甲氨基增加了酯基的穩(wěn)定性，不易水解，得到活性更強的藥物溴新斯的明（neostigminebromide），廣泛用于臨床。知識鏈接——毒扁豆堿的改造（Physostigmine）又名依色林（eserine）是最先發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥，用于青對溴新斯的明的結(jié)構(gòu)改造得到溴吡斯的明（pyridostigminebromide）和芐吡溴銨（benzpyriniumbromide）作用時間更久且毒性降低，已成為治療重癥肌無力的主要藥物。二.外周乙酰膽堿酯酶抑制劑對溴新斯的明的結(jié)構(gòu)改造得到溴吡斯的明（pyridostig溴新斯的明（neostigminebromide）化學(xué)名為溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨（3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide）。白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。極易溶于水，水溶液呈中性；易溶于乙醇和三氯甲烷；幾乎不溶于乙醚。mp.171~176℃（分解），游離堿的pKa為12.0。溴新斯的明（neostigminebromide）溴新斯的明（neostigminebromide）具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，在堿性條件下可水解，生成間二甲氨基酚鈉鹽。加入重氮苯磺酸試液后，偶合成偶氮化合物而顯紅色。口服后在腸內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠大于注射劑量?？诜竽蛞簝?nèi)無原型藥排出，經(jīng)水解代謝為溴化3-羥基苯基三甲銨。溴新斯的明（neostigminebromide）具有氨基溴新斯的明的合成可用間二甲氨基苯酚與光氣反應(yīng)制得氯甲酸苯酯，再與二甲胺反應(yīng)、溴甲烷季銨化即得產(chǎn)品。也可將間二甲氨基苯酚制成鈉鹽后與二甲氨基甲酰氯酯化，再經(jīng)季銨化制得。溴新斯的明（neostigminebromide）溴新斯的明的合成溴新斯的明（neostigminebrom溴新斯的明（neostigminebromide）可逆性膽堿酯酶抑制劑，有興奮平滑肌、骨骼肌的作用，不易通過血腦屏障。主要用于重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。臨床常用的溴新斯的明供口服給藥，甲硫酸新斯的明（neostigminemethylsulfate）供注射用。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等副作用，可用阿托品對抗。溴新斯的明（neostigminebromide）可逆性膽第二節(jié)抗膽堿藥物（anticholinergicagents）抗膽堿藥物一般不阻礙乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，但可與膽堿受體結(jié)合，從而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，減少膽堿能神經(jīng)的過度興奮，呈現(xiàn)與擬膽堿藥相反的作用。按作用部位和作用的受體不同，抗膽堿藥可分為：M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥物（anticholinergicagenM膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑可選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用，產(chǎn)生抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。用于治療消化性潰瘍、散瞳、內(nèi)臟絞痛等，又稱為解痙藥。臨床最早使用的是以阿托品為代表的顛茄生物堿類M受體拮抗劑，后來對阿托品的結(jié)構(gòu)改造得到了大量的合成抗膽堿藥。M膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑可選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿知識鏈接——莨菪醇與莨菪堿茄科生物堿都是有由莨菪醇與不同的有機酸形成的酯。莨菪醇的基本骨架為托品烷（莨菪烷，tropane），其3位有α-羥基時為3-托品醇（tropine，莨菪醇）；有β-羥基時稱為偽莨菪醇（pseudotropine）。托品醇結(jié)構(gòu)中的哌啶環(huán)可存在船式和椅式兩種構(gòu)象。存在如下平衡：莨菪堿的酸部分為托品酸（tropaicacid，莨菪酸），即α-羥甲基苯乙酸。天然的托品酸為S-構(gòu)型，由S-(-)-托品酸與莨菪醇形成的酯即S-(-)-莨菪堿。知識鏈接——莨菪醇與莨菪堿茄科生物堿都是有由莨菪醇與不同的有生物堿類M受體拮抗劑茄科生物堿是一類從茄科植物顛茄（Atropabell-adonnaL.）、曼陀羅（DaturastramoniumL）及莨菪（HyosyamusnigerL）等分離提取出的生物堿。主要有阿托品（atropine）和東莨菪堿（scopol-amine）、山莨菪堿（anisodamine）和樟柳堿（anisodine）等。生物堿類M受體拮抗劑茄科生物堿是一類從茄科植物顛茄（Atr常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氫溴酸東莨菪堿scopolaminehydrobromide選擇性M1受體拮抗劑，有中樞抑制作用。穩(wěn)定性差，堿性下易發(fā)生消旋化。臨床用做鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥、預(yù)防暈動癥、內(nèi)臟平滑肌痙攣、狂躁性精神病、有機磷酸酯中毒及休克等。氫溴酸山莨菪堿anisodaminehydrobromide人工合成品又稱654-2，為外消旋體。6-OH使藥物極性增加，難透過血腦屏障，故極少引起中樞興奮癥狀。臨床主要用于感染性中毒休克、各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。氫溴酸樟柳堿anisodinehydrobromide作用弱于阿托品，用于治療血管性頭痛、眼底疾病、帕金森病、支氣管哮喘、暈動癥，對有機磷農(nóng)藥中毒有解毒作用。氫溴酸后馬托品homatropinehydrobromide人工半合成的抗膽堿藥（莨菪醇與杏仁酸成酯），作用與阿托品相似，用于散瞳驗光及檢查眼底，也用于弱視和斜視的壓抑療法，無抑制分泌副作用。常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途氫溴酸常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途溴甲阿托品atropinemethobromide又名胃瘍平，為阿托品的N-甲基溴化物。作用與阿托品相似，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬季銨鹽結(jié)構(gòu)，不易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎沒有影響。用于治療胃及十二指腸潰瘍，胃酸過多，胃炎等。丁溴東莨菪堿scopolaminebutylbromide是東莨菪堿與溴丁烷所成的季銨鹽，極性增加，無中樞抑制作用，為外周M受體拮抗劑。用于多種原因引起的胃腸道痙攣、膽絞痛，還可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。噻托溴銨tiotropinebromide外周選擇性M1、M3受體拮抗劑，為新型的吸入型長效支氣管擴張劑，治療慢性阻塞性呼吸道疾病療效顯著。干粉吸入，從肺吸收，選擇性好，作用24小時以上，不良反應(yīng)輕微。曲司氯銨trospiumchloride新型M受體拮抗劑，可拮抗乙酰膽堿對膀胱平滑肌的收縮，降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，用于尿失禁癥。起效快、療效好。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。常用生物堿類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途溴甲阿生物堿類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系藥物分子中6,7位氧橋或6位羥基對藥物的中樞作用有很大影響。東莨菪堿的氧橋基團使分子脂溶性增大，易進入中樞而產(chǎn)生中樞樣作用，用于鎮(zhèn)靜、麻醉。山莨菪堿具有羥基，由于極性增加而中樞作用顯著減弱。樟柳堿的結(jié)構(gòu)同時具有環(huán)氧基及羧酸α位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強。含季銨氮原子的藥物如溴甲阿托品、噻托溴銨、丁溴東莨菪堿和曲司氯銨等中樞作用很小。生物堿類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系藥物分子中6,7位氧橋或6位羥硫酸阿托品（atropinesulphate）化學(xué)名為α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物(α-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid（3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylestersulphatemonohydrate）。硫酸阿托品（atropinesulphate）化學(xué)名為α-硫酸阿托品（atropinesulphate）無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。mp.190~194C。阿托品堿性較強，硫酸阿托品水溶液呈中性，遇堿性藥物易分解。酯鍵在弱酸性及中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，堿性時易水解，生成莨菪醇和托品酸。制備注射液時應(yīng)注意調(diào)整pH，控制滅菌溫度。硫酸阿托品（atropinesulphate）無色結(jié)晶或白硫酸阿托品（atropinesulphate）有4個手性中心，具有旋光性，但托品酸極易發(fā)生消旋化，S-(－)-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋體強2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大，臨床使用阿托品外消旋體。與發(fā)煙硝酸共熱時，生成三硝基衍生物；再加入氫氧化鉀醇液，初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失，此反應(yīng)稱為Vitali反應(yīng)，是托品酸的專屬反應(yīng)。硫酸阿托品（atropinesulphate）有4個手性中與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特臭味。強堿性，能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)，如與氯化汞反應(yīng)生成黃色的氧化汞沉淀，加熱后為紅色。在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要為托品和托品酸。具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，對M1和M2受體無選擇性，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛，散瞳，有機磷酸酯類中毒的解救等。毒性較大，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)，青光眼及前列腺肥大患者禁用。硫酸阿托品（atropinesulphate）與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦全合成的M受體拮抗劑對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進行簡化，得到選擇性高、作用強、毒性低且具有新適應(yīng)證的新型合成抗膽堿藥物-氨基醇酯類衍生物。氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。通過變換酰基上的大取代基團，設(shè)計合成了多種具有季銨類或叔胺類結(jié)構(gòu)的合成抗膽堿藥。叔胺類藥物主要產(chǎn)生中樞抑制作用，季銨類藥物則具有較好的外周抗膽堿作用。全合成的M受體拮抗劑對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進行簡化，得到選擇性高、氨基醇酯類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途格隆溴銨glycopyrroniumbromide節(jié)后擬膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，而對胃腸道解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃液分泌過多等癥的治療。奧芬溴銨oxyphenoniumbromide用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多、胃腸痙攣等癥的治療。甲溴貝那替嗪benactyzinemethobromide具有解痙及抗胃酸分泌作用，可抑制汗腺分泌，中樞副作用小。適用于胃及十二指腸潰瘍、胃痛、膽絞痛、多汗癥、胃酸過多等癥狀的治療。鹽酸羥芐利明oxyphencycliminehydrochloride具有解痙作用，用于治療胃、十二指腸潰瘍。本品大多與維生素U、三硅酸鎂、氫氧化鋁凝膠制成復(fù)方制劑，用于治療消化不良、胃痙攣、灼熱、潰瘍、反胃、打嗝等?？死邃@clidiniumbromide用于治療胃酸過多癥和胃、十二指腸潰瘍等。氨基醇酯類M受體拮抗劑藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途格隆溴銨抗膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系抗膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系溴丙胺太林（propanthelinebromide）化學(xué)名為溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨（N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide），商品名普魯本辛（probanthine）。本品為合成的季銨類M膽堿受體拮抗劑，中樞副作用?。煌庵茏饔门c阿托品類似，有弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。具有胃腸道選擇性。溴丙胺太林（propanthelinebromide）化學(xué)溴丙胺太林（propanthelinebromide）白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦，微有吸濕性。在水、乙醇或三氯甲烷中極易溶解，在乙醚中不溶。mp.157~164℃（分解）。結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，當(dāng)與氫氧化鈉共沸時，可被水解生成呫噸酸鈉，用稀鹽酸中和得呫噸酸，呫噸酸遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光。溴丙胺太林（propanthelinebromide）白色N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑根據(jù)受體亞型和作用部位，可分為：N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）N1受體拮抗劑主要用于治療重癥高血壓。N2受體拮抗劑可導(dǎo)致骨骼肌松弛，又稱骨骼肌松弛藥，臨床用作麻醉輔助藥。N受體還是神經(jīng)功能障礙調(diào)節(jié)藥的重要作用靶點。N膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑根據(jù)受體亞型和作用部位，可分N膽堿受體拮抗劑N2受體拮抗劑按照作用機理可分為：去極化型（depolarizing）非去極化型（nondepolarizing）去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，導(dǎo)致骨骼肌松弛。該類藥物不能用抗膽堿酯酶藥解救，限制了臨床應(yīng)用。N膽堿受體拮抗劑N2受體拮抗劑按照作用機理可分為：N膽堿受體拮抗劑氯琥珀膽堿（suxamethoniumchloride）是臨床應(yīng)用的去極化型肌松藥，是典型的軟藥，易在體內(nèi)代謝為無活性且無毒的代謝物，作用時間短，副作用少。溴己氨膽堿（hexacarbacholinebromide）具有去極化和非去極化雙重作用。N膽堿受體拮抗劑氯琥珀膽堿（suxamethoniumc非去極化型肌松藥同乙酰膽堿競爭，與運動終板膜上的N2受體結(jié)合，但不能激活受體，可通過阻斷乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使骨骼肌松弛，又稱為競爭性肌松藥。該類藥物可被抗膽堿酯酶藥如溴新斯的明等拮抗，易于控制、較安全。臨床使用的主要是甾類及四氫異喹啉類兩大類。N膽堿受體拮抗劑非去極化型肌松藥同乙酰膽堿競爭，與運動終板膜上的N2受體結(jié)合多數(shù)均具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，都有兩個具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子，多數(shù)為雙季銨，少數(shù)為一個季銨和一個叔胺，且氮原子多處于雜環(huán)中。早期用于臨床的是生物堿類肌松藥，如氯化筒箭毒堿（tubocurarinechloride）和氯二甲箭毒（dimethyl-L-curinedimethochloride）。非去極化型肌松藥多數(shù)均具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，都有兩個具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子，多數(shù)甾類非去極化型肌松藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途維庫溴銨vecuroniumbromide本品為中效的單季銨甾類非去極化肌松藥，作用持續(xù)時間較短，主要用于全麻時的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛，無支氣管痙攣和血壓下降等副作用，對心血管系統(tǒng)幾乎無影響。羅庫溴銨rocuroniumbromide本品為泮庫溴銨的3-脫乙?；愃莆铮瑸橹行幬?，起效迅速但對神經(jīng)肌肉接頭處膽堿受體親和力較低，作用強度僅為哌庫溴銨的1/8。適用于各種手術(shù)的全麻，目前主要全麻誘導(dǎo)氣管內(nèi)插管。哌庫溴銨pipecuroniumbromide本品為長時效甾類非去極化肌松藥，臨床用于橫紋肌松弛，氣管插管和人工呼吸時的麻醉，也適用于心肌缺血及長時間手術(shù)患者的肌松，副作用較小。瑞帕庫溴銨rapacuroniumbromide本品是新上市的非去極化型甾醇類肌松藥，起效快、時效短。體內(nèi)代謝產(chǎn)物為具有活性的3位水解羥化物，該代謝產(chǎn)物可延遲術(shù)后肌張力恢復(fù)。甾類非去極化型肌松藥藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)藥理特點與用途維庫溴銨本泮庫溴銨（pancuroniumbromide）化學(xué)名為1,1‘-[(2,3,5,16,17)-3,17-雙-(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]雙[1-甲基哌啶鎓]二溴化物(1,1'-[(2,3,5,16,17)-3,17-bis(acetyloxy)androstane-2,16-diyl]bis[1