第十章 降糖藥及利尿藥 藥物化學(xué) 教學(xué)課件

第十章利尿藥及合成降糖藥物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs第十章利尿藥及合成降糖藥物DiureticsandSy1糖尿病知識(shí)糖尿?。―iabetesMellitus，DM）Diabetesisachronicdiseasethathasnocure!!糖尿病為終生疾??！

分類Type-IorInsulinDependentDiabetesMellitus(IDDM)I型或稱胰島素依賴型糖尿病Type-IIor

Non-InsulinDependentDiabetesMellitus(NIDDM)II型或稱非胰島素依賴型糖尿病糖尿病知識(shí)糖尿?。―iabetesMellitus，DM）2I型糖尿病的特點(diǎn)自身免疫疾病

胰島β細(xì)胞破壞，無胰島素分泌，通常在兒童時(shí)就有癥狀，為原發(fā)性糖尿病。需要不間斷胰島素代替治療糖尿病酮癥酸中毒為主要的并發(fā)癥

由于酮酸產(chǎn)生過多導(dǎo)致

用胰島素治療和補(bǔ)充體液I型糖尿病的特點(diǎn)自身免疫疾病3II型糖尿病的特點(diǎn)胰島的β細(xì)胞功能退化和組織對(duì)胰島素敏感性降低

可以通過控制飲食、減肥和鍛煉而不用藥物來得到控制。

治療方案主要有磺酰脲類、雙胍類和胰島素。糖尿病并發(fā)癥中酮酸中毒少見。II型糖尿病的特點(diǎn)胰島的β細(xì)胞功能退化和組織對(duì)胰島素敏感4TypeIIdiabetes(insulinresistance).sg/health4u/endocrinology/insulin_resistance.gifBodyusefatasanenergysourceTypeIIdiabetes(insulinresi5OralGlucoseToleranceTestMeasurementoftheabilityofbetacellstosecreteinsulinandabilityofinsulintolowerbloodglucose.OralGlucoseToleranceTestMe6Non-insulinDependentDiabetesSlowtodevelop.Geneticfactorsaresignificant.Occursmostofteninpeoplewhoareoverweight.Decreasedsensitivitytoinsulinoraninsulinresistance.Obesity.Donotusuallydevelopketoacidosis.Highplasma[insulin]ornormal[insulin].Non-insulinDependentDiabetes7糖尿病的病理生理高血糖為主要問題

糖元合成減少

糖異生增加(蛋白分解proteindegrad.)

高脂血癥(增加脂肪分解enhancedlipolysis)

酮血癥(增加的游離脂肪酸fromincreasedFFA)

增加尿素和氨的分解

高血糖引起神經(jīng)障礙,腎病,視網(wǎng)膜病變，動(dòng)脈粥樣硬化;截肢糖尿病的病理生理高血糖為主要問題8世界各國(guó)DM的發(fā)病率均在上升，其中90%為2型糖尿病據(jù)國(guó)際糖尿病研究所（IDI）2003年報(bào)告，全世界現(xiàn)有糖尿病（已經(jīng)診斷）約1.94億，到2025年將突破3.33億發(fā)展中國(guó)家增長(zhǎng)的速度超過了發(fā)達(dá)國(guó)家。（200%比45%），21世紀(jì)DM將在中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家流行

世界糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)

《中國(guó)糖尿病防治指南》

世界各國(guó)DM的發(fā)病率均在上升，其中90%為2型糖尿病世界糖尿9糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家1995-2025KingH,AubertRE,HermanWH.DiabetesCare:21(9):1414-1431,1998糖尿病患者數(shù)量(百萬)糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家KingH,AubertR10中國(guó)糖尿病流行狀況我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過5000萬人，（2004年11月資料）每年還以150萬－200萬人的幅度遞增，已成為世界糖尿病患者最多的國(guó)家。在龐大的糖尿病患病人群中，90%以上是2型糖尿病，這是一種可以致殘、致死的終身疾病。早期癥狀表現(xiàn)不明顯，超過60%的人在患上2型糖尿病后渾然不覺，直到出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥后才去就醫(yī)。如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我國(guó)的發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1個(gè)億。中國(guó)糖尿病流行狀況我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過5000萬人，（2011T2DM患病率特點(diǎn)患病率急劇增加發(fā)病年齡年輕化血糖升高，但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者大量存在各地發(fā)病狀況差異巨大農(nóng)村城市化，糖尿病患病率增加《中國(guó)糖尿病防治指南》

T2DM患病率特點(diǎn)患病率急劇增加《中國(guó)糖尿病防治指南》

12患病率急劇增高年增長(zhǎng)0.1%以上，全國(guó)約4000萬《中國(guó)糖尿病防治指南》

患病率急劇增高年增長(zhǎng)0.1%以上，全國(guó)約4000萬《中國(guó)糖尿13T2DM發(fā)病年齡的年輕化逐代年輕現(xiàn)象：子代發(fā)病年齡低于父母近年來兒童2型糖尿病患病率迅速增加，值得關(guān)注《中國(guó)糖尿病防治指南》

T2DM發(fā)病年齡的年輕化逐代年輕現(xiàn)象：子代發(fā)病年齡低于父母《142型糖尿?。阂粋€(gè)日趨嚴(yán)重的問題一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病負(fù)擔(dān)伴隨嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥2種特有的基本缺陷:胰島素抵抗細(xì)胞功能異常巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusanditscomplications.WorldHealthOrganization,1999.DiabetesMellitus.FactSheetNo138.WorldHealthOrganization,2002.2型糖尿?。阂粋€(gè)日趨嚴(yán)重的問題一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病DefinClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT

4—7年“診斷糖尿病”顯性糖尿病微血管大血管糖尿病的自然病程噻唑烷二酮ClinicalDiabetesVolume18,N世界糖尿病日11月14日世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病之一，并把每年的11月14日定為"世界糖尿病日"。糖尿病是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，全世界有糖尿病患者1.25億，我國(guó)的糖尿病患者已達(dá)4000萬。從2001年起，連續(xù)5年，每年11月14日的世界糖尿病日都將關(guān)注的重點(diǎn)放在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和控制上。2001年為糖尿病與心血管疾病，2002年為糖尿病與眼病，2003年為糖尿病與腎臟疾病，2004年為糖尿病與肥胖，2005年為糖尿病與足部護(hù)理。世界糖尿病日11月14日世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病“糖尿病日”的來由每年的11月14日是世界糖尿病日，這一天是著名的加拿大糖尿病專家、胰島素的發(fā)明人班亭的生日。1921年，班亭成功制備出胰島素，并首次用于臨床，挽救了一個(gè)糖尿病患兒的生命，從而開創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元。為了緬懷班亭的功績(jī)，1991年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）決定把他的生日定為世界糖尿日，號(hào)召世界各地在這一天廣泛開展糖尿病宣傳、教育和防治工作，以推動(dòng)國(guó)際糖尿病防治事業(yè)的開展。

“糖尿病日”的來由每年的11月14日是世界糖尿病日，這一歷年糖尿病日主題一覽

1992年糖尿病日主題－－糖尿?。阂粋€(gè)與所有國(guó)家所有人有關(guān)的健康問題

1993年糖尿病日主題－－糖尿病兒童與成長(zhǎng)

1994年糖尿病日主題－－糖尿病與老年

1995年糖尿病日主題－－糖尿病和教育，降低無知的代價(jià)

1996年糖尿病日主題－－胰島素與生命

1997年糖尿病日主題－－全球的覺醒：改善生命的關(guān)鍵

1998年糖尿病日主題－－糖尿病人的權(quán)利

1999年糖尿病日主題－－糖尿病的代價(jià)

2000年糖尿病日主題－－新千年糖尿病和生活方式

2001年糖尿病日主題－－糖尿病心血管疾病與社會(huì)負(fù)擔(dān)

2002年糖尿病日主題－－糖尿病與您的眼睛：不可忽視的危險(xiǎn)因素

2003年糖尿病日主題－－糖尿病損害腎臟

2004年糖尿病日主題－－糖尿病與肥胖2005年糖尿病日主題－－糖尿病與足部護(hù)理歷年糖尿病日主題一覽1992年糖尿病日主題－－糖尿病：第一節(jié)口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs糖尿病是由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合癥。主要分：胰島素依賴型，即I型糖尿病。10%非胰島素依賴型，II型糖尿病。90%第一節(jié)口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs20降糖藥的分類結(jié)構(gòu)類型：磺酰脲類（Sulfonylureas）

雙胍類（Biguanides）其它類型：葡萄糖苷酶抑制劑

胰島素增效劑非磺酰脲類結(jié)構(gòu)口服降糖藥降糖藥的分類結(jié)構(gòu)類型：磺酰脲類（Sulfonylureas）21磺酰脲類發(fā)展歷史1942年，Janbon用磺胺異丁基噻二唑治療傷寒時(shí)，病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。1955年，氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用，骨髓抑制、肝毒性大而停用。IPTD磺胺異丁基噻二唑氨磺丁脲Carbutamide磺酰脲類發(fā)展歷史1942年，Janbon用磺胺異丁基噻二唑治22磺酰脲類發(fā)展歷史第一代磺酰脲類降糖藥有：甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋酸己脲（Acetohexamide）妥拉磺脲（Tolazamide）等。醋酸己脲氯磺丙脲妥拉磺脲磺酰脲類發(fā)展歷史第一代磺酰脲類降糖藥有：甲苯磺丁脲（Tolb23磺酰脲類發(fā)展歷史第二代（70年代）磺酰脲類降糖藥有：格列苯脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。格列苯脲（Glibenclamide）格列吡嗪（Glipizide）磺酰脲類發(fā)展歷史第二代（70年代）磺酰脲類降糖藥有：格列苯脲24磺酰脲類發(fā)展歷史第三代（80年代）格列美脲（Glimeporide）格列美脲（Glimeporide）磺酰脲類發(fā)展歷史第三代（80年代）格列美脲（Glimepor25NIDDM發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策胰島素分泌不足；胰島素釋放延遲；胰島素外周組織作用損害；肝糖產(chǎn)生增加；改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收；增加胰島素分泌量和速度；抑制肝糖產(chǎn)生；增加胰島素敏感性；增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝；發(fā)病機(jī)制藥物對(duì)策NIDDM發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策胰島素分泌不足；改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在26甲苯磺丁脲

Tolbutamide化學(xué)名：4－甲基－N－[(丁氨基）羰基]苯磺酰胺甲苯磺丁脲Tolbutamide化學(xué)名：4－甲基－N－[(27甲苯磺丁脲

Tolbutamide性質(zhì)磺酰脲結(jié)構(gòu)具有酸性，可采用酸堿滴定法測(cè)定含量。甲苯磺丁脲Tolbutamide性質(zhì)磺酰脲結(jié)構(gòu)具有酸性，28甲苯磺丁脲

Tolbutamide性質(zhì)脲不穩(wěn)定，酸性中熱不穩(wěn)定易水解，鑒別。硫酸加熱回流，析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀，硫酸正丁胺加氫氧化鈉產(chǎn)生正丁胺臭味。甲苯磺丁脲Tolbutamide性質(zhì)脲不穩(wěn)定，酸性中熱不29甲苯磺丁脲

Tolbutamide制備可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來制備。甲苯磺丁脲Tolbutamide制備可由正丁醇氯化、胺化、30格列本脲

Glibenclamide別名：優(yōu)降糖化學(xué)名稱：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺格列本脲Glibenclamide別名：優(yōu)降糖化學(xué)名稱：31格列本脲

Glibenclamide的穩(wěn)定性格列本脲Glibenclamide的穩(wěn)定性32格列本脲

Glibenclamide的合成鄰羥基苯甲酸環(huán)己基異氰酸酯格列本脲Glibenclamide的合成鄰羥基苯甲酸環(huán)己基33格列本脲

Glibenclamide的代謝代謝產(chǎn)物仍然具有15％的活性的4－羥基格列本脲和3－羥基格列本脲。代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，另一半由腎臟排泄。腎功能不良者因?yàn)榕懦郎p慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其是老年患者慎用。格列本脲Glibenclamide的代謝代謝產(chǎn)物仍然具有34格列本脲

Glibenclamide為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個(gè)代表，于1969年歐洲首次上市。后來有一系列出現(xiàn)。特點(diǎn)：比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低。Glibenclamide比Tolbutamide強(qiáng)200倍。80年代，德國(guó)研究出格列美脲（Glimepiride），為第三代，適合其它磺酰脲類失效的糖尿病人，用量小，更安全。格列本脲Glibenclamide為第二代磺酰脲類口服降糖35鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚、和氯仿。鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochlorid36鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride1918年發(fā)現(xiàn)胍可以降低動(dòng)物的血糖水平，因?yàn)槎拘源蟛荒茏鳛樗幱谩?0年代，曾用兩個(gè)胍的衍生物SynthalinA和SynthalinB，雖然毒性略小，但作用不如胰島素。50年代開發(fā)苯乙雙胍（Phenformin）雙胍類才得到發(fā)展。后來有Metformin和丁福明Buformin。

Phenformin因乳酸性酸中毒已經(jīng)很少使用。鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochlorid37鹽酸二甲雙胍作用機(jī)理與磺酰脲類不同，不是促進(jìn)胰島素的分泌，而主要是增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。同時(shí)能夠抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。為肥胖伴隨胰島素抵抗的II型糖尿病人首選藥。作為口服降血糖藥物，鹽酸二甲雙胍在2000年世界銷售排名中占第23位，并為百?gòu)?qiáng)中唯一的降血糖藥物。鹽酸二甲雙胍作用機(jī)理與磺酰脲類不同，不是促進(jìn)胰島素的分泌，而38第二節(jié)利尿藥Diuretics

第二節(jié)利尿藥Diuretics39利尿藥的分類高效利尿藥：抑制髓袢升支對(duì)粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na＋、CI－的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能。如呋塞米。中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na＋、CI－的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能，對(duì)濃縮功能無影響。如氫氯噻嗪。低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管的保鉀利尿藥。如乙酰唑胺。利尿藥的分類高效利尿藥：抑制髓袢升支對(duì)粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)40磺酰胺類利尿藥的由來1937年，發(fā)現(xiàn)服用磺胺類藥物會(huì)產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，屬于抑制腎臟碳酸酐酶活性。1953年發(fā)現(xiàn)噻二唑類衍生物乙酰唑胺，為碳酸酐酶抑制劑，利尿作用為磺胺類的2～3倍。為低效利尿藥。再引入第二個(gè)磺酰胺基，得到4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺利尿作用明顯增強(qiáng)。其中的一個(gè)磺酰胺基用羧基替代得到呋塞米。磺胺類藥物乙酰唑胺4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺磺酰胺類利尿藥的由來1937年，發(fā)現(xiàn)服用磺胺類藥物會(huì)產(chǎn)生堿性41呋塞米

Furosemide化學(xué)名稱：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸又名：速尿，利尿磺胺呋塞米Furosemide化學(xué)名稱：2-[(2-呋喃甲基42呋塞米的性質(zhì)本品為白色結(jié)晶。Mp.206℃，無臭無味，不溶于水，可溶于乙醇，甲醇、丙酮及堿性溶液中，略溶于乙醚、氯仿。鈉鹽水溶液＋硫酸銅生產(chǎn)綠色沉淀。醇溶液＋對(duì)二甲氨基苯甲醛顯紅色。呋塞米的性質(zhì)本品為白色結(jié)晶。Mp.206℃，無臭無味，不溶于43呋塞米的代謝在體內(nèi)多為原形代謝（53.1%～58.8%），與葡萄糖醛酸結(jié)合（17.8%～21.3%）代謝為5-磺酰胺基-4-氯鄰氨基苯甲酸。（約1.9%）呋塞米的代謝在體內(nèi)多為原形代謝（53.1%～58.8%），44呋塞米的合成2,4-二氯苯甲酸＋氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸，氨水氨解，生成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，最后與糠胺縮合得到。2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸呋塞米的合成2,4-二氯苯甲酸＋氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，2,445呋塞米的應(yīng)用可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等。

其它高效利尿藥有:P335表10-2依他尼酸EtacrynicAcid阿左塞米Azosemide西帕胺Xipamide布美他尼Bumetanide莫唑胺Muzolimine替尼酸TienillicAcid依托唑啉Etozolin呋塞米的應(yīng)用可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎46氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide化學(xué)名稱：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物又名：雙氫克尿噻氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide化學(xué)名稱：47氫氯噻嗪的發(fā)展歷史4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺氯噻嗪4-酰氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺研究此藥利尿構(gòu)效關(guān)系利尿作用增強(qiáng)，?；?-6個(gè)碳最佳最后得到氯噻嗪還原后成為雙氫氯噻嗪氫氯噻嗪的發(fā)展歷史4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺氯噻嗪48氫氯噻嗪的水解水解過程和反應(yīng)速度受到溫度和溶液的PH影響。芳伯氨基具有重氮化偶合反應(yīng)可以用于鑒別氫氯噻嗪的水解水解過程和反應(yīng)速度受到溫度和溶液的PH影響。芳49氫氯噻嗪的合成反應(yīng)氫氯噻嗪的合成反應(yīng)50氫氯噻嗪的應(yīng)用對(duì)碳酸酐酶抑制作用弱，主要是通過抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na＋、CI－和H2O的再吸收而發(fā)揮作用，臨床上用于慢性功能不全、原發(fā)性高血壓、尿崩癥、高尿鈣癥及腎鈣結(jié)石等。氫氯噻嗪的應(yīng)用對(duì)碳酸酐酶抑制作用弱，主要是通過抑制髓袢升支粗51氫氯噻嗪的構(gòu)效關(guān)系引入親脂性取代基團(tuán)增加活性無雙鍵較有雙鍵活性高被烷基取代延長(zhǎng)作用時(shí)間可用酮基代替除去或被其它基團(tuán)取代失去利尿活性引入吸電子基團(tuán)活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。斥電子基如甲氧基等使活性降低。氫氯噻嗪的構(gòu)效關(guān)系引入親脂性取代基團(tuán)增加活性無雙鍵較有雙鍵活52乙酰唑胺

Acetazolamide化學(xué)名稱：N-[5-(氨磺?；?-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺乙酰唑胺Acetazolamide化學(xué)名稱：N-[5-(氨53乙酰唑胺的發(fā)展及機(jī)理在Acetazolamide發(fā)現(xiàn)之前，知道服用磺胺藥物的人及動(dòng)物Na＋、K＋、及PH值比正常高，母雞產(chǎn)蛋為軟殼蛋，不能生產(chǎn)足夠的碳酸鈣。人們最后認(rèn)識(shí)到乙酰唑胺和碳酸相似，為碳酸酐酶抑制劑作用緣故。乙酰唑胺的發(fā)展及機(jī)理在Acetazolamide發(fā)現(xiàn)之前，知54Acetazolamide與碳酸酐酶的作用碳酸酐酶碳酸酐酶碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水催化合成碳酸的作用，碳酸解離的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收，當(dāng)碳酸酐酶被抑制后，勢(shì)必影響尿的PH值和離子成分，由此導(dǎo)致Na＋濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加排尿量。Acetazolamide與碳酸酐酶的作用碳酸酐酶碳酸酐酶碳55乙酰唑胺的合成水合肼與硫氰酸銨反應(yīng)，生成雙硫脲，再與次磷酸鈣在鹽酸溶液中加熱，得到噻二唑衍生物再經(jīng)醋酐乙?；梢阴；铩Ｔ诖姿嶂型ㄈ肼葰膺M(jìn)行氧化氯化反應(yīng)，最后氨解制備得到Acetazolamide。乙酰唑胺的合成水合肼與硫氰酸銨反應(yīng)，生成雙硫脲，再與次磷酸鈣56乙酰唑胺的應(yīng)用1953年第一個(gè)非汞利尿劑，抑制碳酸酐酶活性比磺胺藥物強(qiáng)1000倍。用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用消除心力衰竭性水腫。長(zhǎng)期使用，堿化尿液，體液變酸，以至于發(fā)生酸中毒，這是碳酸酐酶抑制劑失效，至重新建立酸堿平衡。乙酰唑胺利尿作用是有限的。臨床是乙酰唑胺主要用于治療青光眼。其它碳酸酐酶抑制劑見P339。乙酰唑胺的應(yīng)用1953年第一個(gè)非汞利尿劑，抑制碳酸酐酶活性比57螺內(nèi)酯Spironolactone化學(xué)名稱：17β-羥基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯又名：安體舒通螺內(nèi)酯Spironolactone化學(xué)名稱：17β-羥基-58螺內(nèi)酯的藥理作用特點(diǎn)是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑，有抑制排鉀和重吸收鈉的作用，從而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受體有兩種構(gòu)象形式，僅有一種構(gòu)象能與醛固酮分子結(jié)合而有活性。螺內(nèi)酯與非活性構(gòu)象形式的醛固酮受體鍵合，而阻止受體向活性構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，從而抑制鈉離子和氯離子的重吸收。螺內(nèi)酯的主要作用部位在遠(yuǎn)曲小管和集尿管。主要副作用是高血鉀癥。具有抗雄激素作用，引起陽痿和男性女性化，同時(shí)還有微弱的孕激素作用，導(dǎo)致婦女月經(jīng)不調(diào)。在1、2位引入雙鍵后，則降低對(duì)雄激素、孕激素受體的親和力，這與蛋白同化激素設(shè)計(jì)方法一致。螺內(nèi)酯的藥理作用特點(diǎn)是鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮）的完全拮抗劑，有59氨苯蝶啶

Triamterene化學(xué)名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶淡黃色結(jié)晶粉末，無臭、無味，弱堿性。氨苯蝶啶Triamterene化學(xué)名：2,4,7-三氨基60氨苯蝶啶的應(yīng)用早期化學(xué)蝶啶衍生物2,4-二氨基6,7-二甲基蝶啶易集中在腎，有利尿作用，衍生后得到Triamterene。在遠(yuǎn)曲小管阻斷Na＋重吸收和K＋的排出，其結(jié)果與醛固酮拮抗劑類似，也有高血鉀的副作用?？诜?，Triamtrrene約有50%吸收，30min顯效，代謝產(chǎn)物也有利尿作用。氨苯蝶啶的應(yīng)用早期化學(xué)蝶啶衍生物2,4-二氨基6,7-二甲基61第十章利尿藥及合成降糖藥物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs第十章利尿藥及合成降糖藥物DiureticsandSy62糖尿病知識(shí)糖尿病（DiabetesMellitus，DM）Diabetesisachronicdiseasethathasnocure!!糖尿病為終生疾病！

分類Type-IorInsulinDependentDiabetesMellitus(IDDM)I型或稱胰島素依賴型糖尿病Type-IIor

Non-InsulinDependentDiabetesMellitus(NIDDM)II型或稱非胰島素依賴型糖尿病糖尿病知識(shí)糖尿病（DiabetesMellitus，DM）63I型糖尿病的特點(diǎn)自身免疫疾病

胰島β細(xì)胞破壞，無胰島素分泌，通常在兒童時(shí)就有癥狀，為原發(fā)性糖尿病。需要不間斷胰島素代替治療糖尿病酮癥酸中毒為主要的并發(fā)癥

由于酮酸產(chǎn)生過多導(dǎo)致

用胰島素治療和補(bǔ)充體液I型糖尿病的特點(diǎn)自身免疫疾病64II型糖尿病的特點(diǎn)胰島的β細(xì)胞功能退化和組織對(duì)胰島素敏感性降低

可以通過控制飲食、減肥和鍛煉而不用藥物來得到控制。

治療方案主要有磺酰脲類、雙胍類和胰島素。糖尿病并發(fā)癥中酮酸中毒少見。II型糖尿病的特點(diǎn)胰島的β細(xì)胞功能退化和組織對(duì)胰島素敏感65TypeIIdiabetes(insulinresistance).sg/health4u/endocrinology/insulin_resistance.gifBodyusefatasanenergysourceTypeIIdiabetes(insulinresi66OralGlucoseToleranceTestMeasurementoftheabilityofbetacellstosecreteinsulinandabilityofinsulintolowerbloodglucose.OralGlucoseToleranceTestMe67Non-insulinDependentDiabetesSlowtodevelop.Geneticfactorsaresignificant.Occursmostofteninpeoplewhoareoverweight.Decreasedsensitivitytoinsulinoraninsulinresistance.Obesity.Donotusuallydevelopketoacidosis.Highplasma[insulin]ornormal[insulin].Non-insulinDependentDiabetes68糖尿病的病理生理高血糖為主要問題

糖元合成減少

糖異生增加(蛋白分解proteindegrad.)

高脂血癥(增加脂肪分解enhancedlipolysis)

酮血癥(增加的游離脂肪酸fromincreasedFFA)

增加尿素和氨的分解

高血糖引起神經(jīng)障礙,腎病,視網(wǎng)膜病變，動(dòng)脈粥樣硬化;截肢糖尿病的病理生理高血糖為主要問題69世界各國(guó)DM的發(fā)病率均在上升，其中90%為2型糖尿病據(jù)國(guó)際糖尿病研究所（IDI）2003年報(bào)告，全世界現(xiàn)有糖尿?。ㄒ呀?jīng)診斷）約1.94億，到2025年將突破3.33億發(fā)展中國(guó)家增長(zhǎng)的速度超過了發(fā)達(dá)國(guó)家。（200%比45%），21世紀(jì)DM將在中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家流行

世界糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)

《中國(guó)糖尿病防治指南》

世界各國(guó)DM的發(fā)病率均在上升，其中90%為2型糖尿病世界糖尿70糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家1995-2025KingH,AubertRE,HermanWH.DiabetesCare:21(9):1414-1431,1998糖尿病患者數(shù)量(百萬)糖尿病患者數(shù)量最多的三個(gè)國(guó)家KingH,AubertR71中國(guó)糖尿病流行狀況我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過5000萬人，（2004年11月資料）每年還以150萬－200萬人的幅度遞增，已成為世界糖尿病患者最多的國(guó)家。在龐大的糖尿病患病人群中，90%以上是2型糖尿病，這是一種可以致殘、致死的終身疾病。早期癥狀表現(xiàn)不明顯，超過60%的人在患上2型糖尿病后渾然不覺，直到出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥后才去就醫(yī)。如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我國(guó)的發(fā)病人數(shù)將達(dá)到1個(gè)億。中國(guó)糖尿病流行狀況我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過5000萬人，（2072T2DM患病率特點(diǎn)患病率急劇增加發(fā)病年齡年輕化血糖升高，但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者大量存在各地發(fā)病狀況差異巨大農(nóng)村城市化，糖尿病患病率增加《中國(guó)糖尿病防治指南》

T2DM患病率特點(diǎn)患病率急劇增加《中國(guó)糖尿病防治指南》

73患病率急劇增高年增長(zhǎng)0.1%以上，全國(guó)約4000萬《中國(guó)糖尿病防治指南》

患病率急劇增高年增長(zhǎng)0.1%以上，全國(guó)約4000萬《中國(guó)糖尿74T2DM發(fā)病年齡的年輕化逐代年輕現(xiàn)象：子代發(fā)病年齡低于父母近年來兒童2型糖尿病患病率迅速增加，值得關(guān)注《中國(guó)糖尿病防治指南》

T2DM發(fā)病年齡的年輕化逐代年輕現(xiàn)象：子代發(fā)病年齡低于父母《752型糖尿?。阂粋€(gè)日趨嚴(yán)重的問題一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病負(fù)擔(dān)伴隨嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥2種特有的基本缺陷:胰島素抵抗細(xì)胞功能異常巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusanditscomplications.WorldHealthOrganization,1999.DiabetesMellitus.FactSheetNo138.WorldHealthOrganization,2002.2型糖尿?。阂粋€(gè)日趨嚴(yán)重的問題一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病DefinClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖內(nèi)源性胰島素IGT

4—7年“診斷糖尿病”顯性糖尿病微血管大血管糖尿病的自然病程噻唑烷二酮ClinicalDiabetesVolume18,N世界糖尿病日11月14日世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病之一，并把每年的11月14日定為"世界糖尿病日"。糖尿病是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，全世界有糖尿病患者1.25億，我國(guó)的糖尿病患者已達(dá)4000萬。從2001年起，連續(xù)5年，每年11月14日的世界糖尿病日都將關(guān)注的重點(diǎn)放在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和控制上。2001年為糖尿病與心血管疾病，2002年為糖尿病與眼病，2003年為糖尿病與腎臟疾病，2004年為糖尿病與肥胖，2005年為糖尿病與足部護(hù)理。世界糖尿病日11月14日世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病“糖尿病日”的來由每年的11月14日是世界糖尿病日，這一天是著名的加拿大糖尿病專家、胰島素的發(fā)明人班亭的生日。1921年，班亭成功制備出胰島素，并首次用于臨床，挽救了一個(gè)糖尿病患兒的生命，從而開創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元。為了緬懷班亭的功績(jī)，1991年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）決定把他的生日定為世界糖尿日，號(hào)召世界各地在這一天廣泛開展糖尿病宣傳、教育和防治工作，以推動(dòng)國(guó)際糖尿病防治事業(yè)的開展。

“糖尿病日”的來由每年的11月14日是世界糖尿病日，這一歷年糖尿病日主題一覽

1992年糖尿病日主題－－糖尿?。阂粋€(gè)與所有國(guó)家所有人有關(guān)的健康問題

1993年糖尿病日主題－－糖尿病兒童與成長(zhǎng)

1994年糖尿病日主題－－糖尿病與老年

1995年糖尿病日主題－－糖尿病和教育，降低無知的代價(jià)

1996年糖尿病日主題－－胰島素與生命

1997年糖尿病日主題－－全球的覺醒：改善生命的關(guān)鍵

1998年糖尿病日主題－－糖尿病人的權(quán)利

1999年糖尿病日主題－－糖尿病的代價(jià)

2000年糖尿病日主題－－新千年糖尿病和生活方式

2001年糖尿病日主題－－糖尿病心血管疾病與社會(huì)負(fù)擔(dān)

2002年糖尿病日主題－－糖尿病與您的眼睛：不可忽視的危險(xiǎn)因素

2003年糖尿病日主題－－糖尿病損害腎臟

2004年糖尿病日主題－－糖尿病與肥胖2005年糖尿病日主題－－糖尿病與足部護(hù)理歷年糖尿病日主題一覽1992年糖尿病日主題－－糖尿病：第一節(jié)口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs糖尿病是由于不同病因引起的胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一組綜合癥。主要分：胰島素依賴型，即I型糖尿病。10%非胰島素依賴型，II型糖尿病。90%第一節(jié)口服降血糖藥

HypoglycemicDrugs81降糖藥的分類結(jié)構(gòu)類型：磺酰脲類（Sulfonylureas）

雙胍類（Biguanides）其它類型：葡萄糖苷酶抑制劑

胰島素增效劑非磺酰脲類結(jié)構(gòu)口服降糖藥降糖藥的分類結(jié)構(gòu)類型：磺酰脲類（Sulfonylureas）82磺酰脲類發(fā)展歷史1942年，Janbon用磺胺異丁基噻二唑治療傷寒時(shí)，病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。1955年，氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用，骨髓抑制、肝毒性大而停用。IPTD磺胺異丁基噻二唑氨磺丁脲Carbutamide磺酰脲類發(fā)展歷史1942年，Janbon用磺胺異丁基噻二唑治83磺酰脲類發(fā)展歷史第一代磺酰脲類降糖藥有：甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋酸己脲（Acetohexamide）妥拉磺脲（Tolazamide）等。醋酸己脲氯磺丙脲妥拉磺脲磺酰脲類發(fā)展歷史第一代磺酰脲類降糖藥有：甲苯磺丁脲（Tolb84磺酰脲類發(fā)展歷史第二代（70年代）磺酰脲類降糖藥有：格列苯脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。格列苯脲（Glibenclamide）格列吡嗪（Glipizide）磺酰脲類發(fā)展歷史第二代（70年代）磺酰脲類降糖藥有：格列苯脲85磺酰脲類發(fā)展歷史第三代（80年代）格列美脲（Glimeporide）格列美脲（Glimeporide）磺酰脲類發(fā)展歷史第三代（80年代）格列美脲（Glimepor86NIDDM發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策胰島素分泌不足；胰島素釋放延遲；胰島素外周組織作用損害；肝糖產(chǎn)生增加；改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收；增加胰島素分泌量和速度；抑制肝糖產(chǎn)生；增加胰島素敏感性；增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝；發(fā)病機(jī)制藥物對(duì)策NIDDM發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策胰島素分泌不足；改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在87甲苯磺丁脲

Tolbutamide化學(xué)名：4－甲基－N－[(丁氨基）羰基]苯磺酰胺甲苯磺丁脲Tolbutamide化學(xué)名：4－甲基－N－[(88甲苯磺丁脲

Tolbutamide性質(zhì)磺酰脲結(jié)構(gòu)具有酸性，可采用酸堿滴定法測(cè)定含量。甲苯磺丁脲Tolbutamide性質(zhì)磺酰脲結(jié)構(gòu)具有酸性，89甲苯磺丁脲

Tolbutamide性質(zhì)脲不穩(wěn)定，酸性中熱不穩(wěn)定易水解，鑒別。硫酸加熱回流，析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀，硫酸正丁胺加氫氧化鈉產(chǎn)生正丁胺臭味。甲苯磺丁脲Tolbutamide性質(zhì)脲不穩(wěn)定，酸性中熱不90甲苯磺丁脲

Tolbutamide制備可由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來制備。甲苯磺丁脲Tolbutamide制備可由正丁醇氯化、胺化、91格列本脲

Glibenclamide別名：優(yōu)降糖化學(xué)名稱：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺格列本脲Glibenclamide別名：優(yōu)降糖化學(xué)名稱：92格列本脲

Glibenclamide的穩(wěn)定性格列本脲Glibenclamide的穩(wěn)定性93格列本脲

Glibenclamide的合成鄰羥基苯甲酸環(huán)己基異氰酸酯格列本脲Glibenclamide的合成鄰羥基苯甲酸環(huán)己基94格列本脲

Glibenclamide的代謝代謝產(chǎn)物仍然具有15％的活性的4－羥基格列本脲和3－羥基格列本脲。代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，另一半由腎臟排泄。腎功能不良者因?yàn)榕懦郎p慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其是老年患者慎用。格列本脲Glibenclamide的代謝代謝產(chǎn)物仍然具有95格列本脲

Glibenclamide為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個(gè)代表，于1969年歐洲首次上市。后來有一系列出現(xiàn)。特點(diǎn)：比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低。Glibenclamide比Tolbutamide強(qiáng)200倍。80年代，德國(guó)研究出格列美脲（Glimepiride），為第三代，適合其它磺酰脲類失效的糖尿病人，用量小，更安全。格列本脲Glibenclamide為第二代磺酰脲類口服降糖96鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚、和氯仿。鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochlorid97鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride1918年發(fā)現(xiàn)胍可以降低動(dòng)物的血糖水平，因?yàn)槎拘源蟛荒茏鳛樗幱谩?0年代，曾用兩個(gè)胍的衍生物SynthalinA和SynthalinB，雖然毒性略小，但作用不如胰島素。50年代開發(fā)苯乙雙胍（Phenformin）雙胍類才得到發(fā)展。后來有Metformin和丁福明Buformin。

Phenformin因乳酸性酸中毒已經(jīng)很少使用。鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochlorid98鹽酸二甲雙胍作用機(jī)理與磺酰脲類不同，不是促進(jìn)胰島素的分泌，而主要是增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。同時(shí)能夠抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。為肥胖伴隨胰島素抵抗的II型糖尿病人首選藥。作為口服降血糖藥物，鹽酸二甲雙胍在2000年世界銷售排名中占第23位，并為百?gòu)?qiáng)中唯一的降血糖藥物。鹽酸二甲雙胍作用機(jī)理與磺酰脲類不同，不是促進(jìn)胰島素的分泌，而99第二節(jié)利尿藥Diuretics

第二節(jié)利尿藥Diuretics100利尿藥的分類高效利尿藥：抑制髓袢升支對(duì)粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na＋、CI－的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能。如呋塞米。中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na＋、CI－的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能，對(duì)濃縮功能無影響。如氫氯噻嗪。低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管的保鉀利尿藥。如乙酰唑胺。利尿藥的分類高效利尿藥：抑制髓袢升支對(duì)粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)101磺酰胺類利尿藥的由來1937年，發(fā)現(xiàn)服用磺胺類藥物會(huì)產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，屬于抑制腎臟碳酸酐酶活性。1953年發(fā)現(xiàn)噻二唑類衍生物乙酰唑胺，為碳酸酐酶抑制劑，利尿作用為磺胺類的2～3倍。為低效利尿藥。再引入第二個(gè)磺酰胺基，得到4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺利尿作用明顯增強(qiáng)。其中的一個(gè)磺酰胺基用羧基替代得到呋塞米?；前奉愃幬镆阴＿虬?-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺磺酰胺類利尿藥的由來1937年，發(fā)現(xiàn)服用磺胺類藥物會(huì)產(chǎn)生堿性102呋塞米

Furosemide化學(xué)名稱：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸又名：速尿，利尿磺胺呋塞米Furosemide化學(xué)名稱：2-[(2-呋喃甲基103呋塞米的性質(zhì)本品為白色結(jié)晶。Mp.206℃，無臭無味，不溶于水，可溶于乙醇，甲醇、丙酮及堿性溶液中，略溶于乙醚、氯仿。鈉鹽水溶液＋硫酸銅生產(chǎn)綠色沉淀。醇溶液＋對(duì)二甲氨基苯甲醛顯紅色。呋塞米的性質(zhì)本品為白色結(jié)晶。Mp.206℃，無臭無味，不溶于104呋塞米的代謝在體內(nèi)多為原形代謝（53.1%～58.8%），與葡萄糖醛酸結(jié)合（17.8%～21.3%）代謝為5-磺酰胺基-4-氯鄰氨基苯甲酸。（約1.9%）呋塞米的代謝在體內(nèi)多為原形代謝（53.1%～58.8%），105呋塞米的合成2,4-二氯苯甲酸＋氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸，氨水氨解，生成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，最后與糠胺縮合得到。2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸呋塞米的合成2,4-二氯苯甲酸＋氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，2,4106呋塞米的應(yīng)用可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎功能不全等。

其它高效利尿藥有:P335表10-2依他尼酸EtacrynicAcid阿左塞米Azosemide西帕胺Xipamide布美他尼Bumetanide莫唑胺Muzolimine替尼酸TienillicAcid依托唑啉Etozolin呋塞米的應(yīng)用可用于急性左心衰、肺水腫、腦水腫、高血壓及慢性腎107氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide化學(xué)名稱：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物又名：雙氫克尿噻氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide化學(xué)名稱：108氫氯噻嗪的發(fā)展歷史4-氨基-6-氯-1,