兒童性早熟中醫(yī)藥臨床干預(yù)

兒童性早熟中醫(yī)藥臨床

干預(yù)公司內(nèi)部檔案編碼：[OPPTR-OPPT28-OPPTL98-OPPNN08]兒童性早熟中醫(yī)藥臨床干預(yù)、診療規(guī)范及機(jī)理研究性早熟是兒童性發(fā)育異常的疾病之一，其中，特發(fā)性早熟占女童真性性早熟的80%?90%,由于青春期提前，下丘腦-垂體-性腺軸提早啟動(dòng)，導(dǎo)致性征過早出現(xiàn)，月經(jīng)提前來潮，同時(shí)體格發(fā)育提前，骨骼生長加速，如不加干預(yù)，相當(dāng)部分患兒的骨齡較實(shí)際年齡顯著提前，骨骺過早閉合，致使患兒預(yù)期身高及最終身高低于同年齡正常發(fā)育兒童，約1/3患兒成年后身高達(dá)不到150cm。此外，由于過早進(jìn)入性發(fā)育期，而患兒性心理發(fā)育相對(duì)滯后，易導(dǎo)致學(xué)習(xí)及生活上的種種麻煩與困難。目前，國外治療真性性早熟患兒主要采用促性腺激素釋放激素?cái)M似劑（GnRHa），大多數(shù)報(bào)道認(rèn)為該藥能通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸的功能，使性征消退，同時(shí)對(duì)于骨齡的提前也能得到較為滿意的控制，而且對(duì)患兒的性發(fā)育無不良的后副作用。但此藥價(jià)格較為昂貴，每年治療需3萬元左右，尚不能為我國大多數(shù)家庭所接受，而國內(nèi)報(bào)道多采用孕酮類藥物及達(dá)那唑等治療，雖能控制患兒性征的發(fā)育，但對(duì)于骨骼成熟加速、骨齡提前、骨骺提前閉合無明顯效果，而且長期服用有肝腎毒性或雄性化等副作用，也有采用中醫(yī)中藥治療性早熟的報(bào)道，但多為臨床報(bào)道，辨證分型不一，缺乏隨機(jī)對(duì)照。性早熟在中醫(yī)古籍中本無記載，亦無現(xiàn)成的治療方法可循。七十年代末，我院中醫(yī)科老主任顧文華教授，通過對(duì)性早熟患兒的辨證，觀察總結(jié)出性早熟兒童易出現(xiàn)怕熱、面部升火、手足心熱、盜汗、舌質(zhì)紅等8項(xiàng)陰虛火旺征象，中醫(yī)理論認(rèn)為腎主生殖，腎陰虛可致相火旺，認(rèn)為性早熟的病機(jī)為“腎陰虛、相火旺”，并制訂了“滋腎陰、瀉相火”的治療原則；以滋腎陰瀉相火中藥治療性早熟，后經(jīng)過不斷改進(jìn)，形成一系列治療性早熟的方劑，應(yīng)用于臨床治療特發(fā)性真性性早熟女童，在患兒陰虛火旺癥候改善同時(shí)，第二性征消退，身高增長趨勢(shì)明顯延緩，骨齡提前、骨骺提前閉合的趨勢(shì)得到遏制，使患兒亢進(jìn)的下丘腦-垂體-性腺軸功能得到抑制。本課題研究始于上世紀(jì)八十年代，經(jīng)過幾代人的努力，在不同的階段取得了不同的成果。在1993年和2001年相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和臨床研究取得一定成果的基礎(chǔ)上，近年來，我們?cè)谘C醫(yī)學(xué)研究中藥的療效、小方劑的有效性研究及補(bǔ)腎中藥治療兒童性早熟的作用機(jī)理等三方面乂取得了一定的進(jìn)展，總結(jié)如下：中醫(yī)藥治療兒童性早熟的系列研究（2001-2004）1.早熟II號(hào)治療女童性早熟的隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照研究（上海市科委014319402）課題從循證醫(yī)學(xué)的方法出發(fā)，由專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參與臨床設(shè)計(jì)和總結(jié)的全過程。本課題采用多中心（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院）隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照試驗(yàn)的方法，比較滋陰瀉火中藥早熟II號(hào)與疏肝理氣中藥逍遙丸治療女童性早熟的臨床療效。對(duì)于性早熟中醫(yī)和西醫(yī)相關(guān)臨床診斷和療效相關(guān)指標(biāo)，盡量采用定量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行研究，以便于臨床總結(jié)?；純悍譃橹委熃M（滋陰瀉火方早熟II號(hào)）、對(duì)照組（疏肝理氣方逍遙丸）；雙盲、雙模擬給藥，隨訪比較用藥前后兩組患兒乳核指數(shù)、乳房Tanner分期、中醫(yī)癥候積分、B超檢查（子宮、卵巢容積、最大卵泡大?。?、骨齡的變化。132例病兒完成所有隨訪。結(jié)果：兩組患兒用藥前后比較，治療組患兒對(duì)乳核指數(shù)、乳房Tanner分期、中醫(yī)癥候積分減少程度優(yōu)于對(duì)照組（pV0.01）；B超檢查子宮、卵巢容積、卵泡大小，治療組控制程度均優(yōu)于對(duì)照組（PV0.01）;骨齡改變比較，兩組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P〉0.05），結(jié)論：治療女童性早熟，滋陰瀉火中藥早熟II號(hào)療效優(yōu)于疏肝理氣中藥逍遙丸。2.早熟III號(hào)治療女童性早熟的臨床研究（上海市科委011019064）早熟II號(hào)是目前我院臨床應(yīng)用最廣，療效經(jīng)過臨床驗(yàn)證得到肯定的院內(nèi)制劑，其方中生地、龜板、玄參等滋陰益腎，知母、黃柏、丹皮瀉相火，生麥芽散結(jié)回乳。全方配伍得當(dāng)，共湊滋腎陰、瀉相火之功。但是本處方仍然藥味較多，進(jìn)行進(jìn)一步的藥效學(xué)、藥理學(xué)研究等有一定的困難，質(zhì)量控制較困難，且組成較復(fù)雜，不符合現(xiàn)代中醫(yī)藥小處方的趨勢(shì)。早熟3號(hào)是時(shí)毓民教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，在早熟2號(hào)合劑臨床應(yīng)用基礎(chǔ)上研究成功的驗(yàn)方，保留了早熟2號(hào)合劑的精髓，同時(shí)乂進(jìn)行了精簡，在臨床上以湯劑形式應(yīng)用于病人，獲得一定的效果，但是，沒有進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)照研究和總結(jié)，早熟3號(hào)系從早熟2號(hào)基礎(chǔ)上篩選出其中生地、龜板、知母等主要6味藥組成的方劑，藥味減少一半。本課題設(shè)計(jì)通過隨機(jī)對(duì)照，進(jìn)行藥物的等效性研究，便于今后進(jìn)行深入的臨床和實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)和藥理學(xué)研究。早熟III號(hào)是我科在早熟II號(hào)基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床實(shí)踐，精選其中主要藥味6味研制成的新協(xié)定處方。為進(jìn)一步明確新處方的療效，我科進(jìn)行協(xié)定方早熟III號(hào)與早熟II號(hào)合劑的隨機(jī)對(duì)照研究，方法：100名性早熟患兒，隨機(jī)分入治療組（早熟3號(hào)，n=50）、對(duì)照組（早熟2號(hào)，n=50），初診進(jìn)行體格檢查，（乳房Tanner分期、乳核直徑）；初診攝骨齡片，B超（子宮、卵巢容積及卵泡大小）檢查，并進(jìn)行中醫(yī)辨證8項(xiàng)指標(biāo)積分，治療1月后隨訪乳核直徑和中醫(yī)辨證，結(jié)果：①兩組中藥治療前后自身對(duì)照隨訪，療程1月與治療前比較，乳核指數(shù)、中醫(yī)辨證8項(xiàng)積分均較前明顯減少，均存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（PV0.001）；②兩組中藥之間初診和療程1月時(shí)同期比較，乳核指數(shù)、中醫(yī)辨證8項(xiàng)積分無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P〉0.05），結(jié)論：早熟III號(hào)與早熟II號(hào)合劑治療女童性早熟在第二性征（縮小乳核）和減輕陰虛火旺證候方面均有療效，療程1月，兩者療效相似。3.中醫(yī)藥調(diào)控性早熟女童骨骼生長和成年身高的機(jī)理（國家自然科學(xué)基金C30070943）中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人的生長發(fā)育與中醫(yī)學(xué)的“腎”有著密切的關(guān)系?！端叵?金匱真言論》說：“藏精腎”?！端叵?上古天真論》說：“腎受五臟六腑之精而藏之，故藏盛乃能瀉”。從幼年開始腎精不斷發(fā)育，至青春期，腎精開始充實(shí)，生殖機(jī)能成熟，男子能產(chǎn)生精子，女子開始按期排卵，出現(xiàn)月經(jīng)，同時(shí)身高體重等增長加速，人體各個(gè)器官、系統(tǒng)的功能也不斷發(fā)育完善。正同西醫(yī)學(xué)理論體系不同于中醫(yī)學(xué)理論一樣，這個(gè)“腎”，不僅僅包括西醫(yī)學(xué)的腎臟，它還包括神經(jīng)系統(tǒng)的部分功能，尤其是它的功能很大一部分包括機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，如下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-生長軸等。下丘腦是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，除了脈沖性分泌GnRH（促性腺激素釋放激素）、調(diào)控性腺軸的發(fā)育外，還能分泌釋放GHRH和SRIH來共同調(diào)節(jié)GH（GrowthHormone，生長激素）的分泌，其中GHRH和GHRH受體相結(jié)合發(fā)揮促進(jìn)GH分泌，而SRIH有抑制GH分泌的作用。正常狀態(tài)下，腎的陰陽相對(duì)平衡，表現(xiàn)為“陰平陽秘”的狀態(tài)。而發(fā)生性早熟的患兒，往往表現(xiàn)為一種腎的陰陽不平衡狀態(tài)，比如這些小兒患兒往往伴有怕熱、口渴、面紅升火、煩躁易怒、五心煩熱、盜汗、便秘及舌質(zhì)紅絳或舌邊尖紅等陰虛火旺的病理傾向，正是由于這些小兒的陰虛內(nèi)熱型的體質(zhì)，造成小兒對(duì)引起性早熟的致病因素存在易感性。所以，我科采用“滋腎瀉火”法治療性早熟病兒，發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)于性早熟小兒亢進(jìn)的下丘腦-垂體-性腺軸的確存在明顯的抑制作用。那么，對(duì)于患兒的生長軸有無明顯的作用呢對(duì)下丘腦一垂體的作用環(huán)節(jié)在哪里2001年?2004年，我們?cè)趪易匀豢茖W(xué)基金的支持下，對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控性早熟女童骨骼生長和成年身高的機(jī)理進(jìn)行了研究。主要內(nèi)容包括：（1）通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，觀察GnRHa和滋陰瀉火中藥對(duì)青春期大鼠生長發(fā)育的影響；應(yīng)用熒光定量PCR（FluorescenceQuantitativePCR，Tagman-PCR，F(xiàn)Q-PCR）方法從mRNA轉(zhuǎn)錄水平檢測(cè)分析下丘腦-垂體-性腺軸相關(guān)激素、受體基因表達(dá)水平，對(duì)下丘腦-GH-IGF-1軸各個(gè)層次相關(guān)激素、受體的基因表達(dá)水平做系統(tǒng)分析研究，試圖探討這兩種抗早熟藥物對(duì)生長發(fā)育產(chǎn)生影響的作用機(jī)制。（2）以西藥促性腺激素釋放激素?cái)M似劑（GnRHa）達(dá)菲林作對(duì)照，隨訪治療組及對(duì)照組2組患兒給藥前后，陰虛火旺癥候改善、第二性征消退情況、子宮及卵巢容積的變化、TW2骨齡變化及成年預(yù)測(cè)身高的增減，檢測(cè)血清生長介素IGF-1及IGFBP-3以及骨鈣素的變化；重要結(jié)果：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：滋陰瀉火中藥和GnRHaa.使大鼠陰道口開啟時(shí)間推遲，并下調(diào)促性腺激素釋放激素及其受體（GnRH和GnRHR）以及雌激素受體（ER）的mRNA轉(zhuǎn)錄水平；b.減慢生長速度但對(duì)成年期身長無顯著影響；c.雖未影響下丘腦-GH-IGF-1軸中促生長激素釋放激素（GHRH）、GHRH受體（GHRHR）mRNA轉(zhuǎn)錄水平，卻上調(diào)了生長激素釋放抑制激素（SRIH）mRNA轉(zhuǎn)錄水平；下調(diào)了GH、GH受體（GHR）、IGF-1、IGF-1受體（IGF-1R）mRNA轉(zhuǎn)錄水平。（2）臨床研究初步結(jié)果：隨訪6月，與用藥前比較，兩組患兒乳房Tanner分期明顯變小；而GnRHa組優(yōu)于對(duì)照組；兩組患兒子宮、卵巢容積用藥前后自身比較，均顯著減小，GnRHa組優(yōu)于對(duì)照組；骨齡和成年預(yù)期身高治療前后，兩組無顯著差異。治療組用藥后血清IGF-1水平降低；對(duì)照組用藥后BGP水平顯著降低；治療組與對(duì)照組用藥后比較，GnRHa組降低更明顯。初步結(jié)論：①滋陰瀉火中藥和GnRHa可推遲青春期大鼠性成熟發(fā)育，其作用通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能而實(shí)現(xiàn)；滋陰瀉火中藥和GnRHa雖可減慢大鼠生長速度，但對(duì)成年期身長無顯著影響，其作用可能主要通過影響下丘腦-GH-IGF-1軸中SRIH、GH、GHR、IGF-1和IGF-1R而實(shí)現(xiàn)。②滋陰瀉火中藥及GnRHa對(duì)于患兒性征及子宮卵巢大小的控制都是有效的，其中GnRHa作用大于滋陰瀉火中藥，但是對(duì)于患兒骨齡超前及成年預(yù)期身高的影響，未發(fā)現(xiàn)明顯差異°GnRHa對(duì)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)骨鈣素有一定的抑制作用，表明滋陰瀉火中藥及GnRHa對(duì)性早熟女童的性腺軸和生長軸均有一定的抑制作用，需要長期隨訪。4.兒童性早熟中西醫(yī)結(jié)合治療診療規(guī)范及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)兒童性早熟在古籍中并無記載，目前國內(nèi)尚無公認(rèn)的相關(guān)的中西醫(yī)結(jié)合的診療標(biāo)準(zhǔn)，為了進(jìn)一步總結(jié)性早熟特色?？频慕?jīng)驗(yàn)，規(guī)范特色?？频脑\療，在上海市衛(wèi)生局性早熟特色?？平ㄔO(shè)基金的支持下，我們進(jìn)行了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作。參考國際權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合本科臨床經(jīng)驗(yàn)，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，制訂兒童性早熟的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合診療標(biāo)準(zhǔn)。目前國內(nèi)無統(tǒng)一規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合診療性早熟的標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)雜志已經(jīng)收稿準(zhǔn)備發(fā)表，作為國內(nèi)比較規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合診療性早熟診療標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的中醫(yī)治療兒童性早熟的臨床和實(shí)驗(yàn)研究從上世紀(jì)70年代末開始，由已故上海市名老中醫(yī)、中醫(yī)科顧文華教授開創(chuàng)，在全國首先提出性早熟屬于“腎陰虛、相火旺”，采用“滋腎陰、瀉相火”為主進(jìn)行治療，后經(jīng)過課題組幾十年的努力，從臨床和基礎(chǔ)研究方面獲得了一定的成果。五年來，在國家和上海市科委等支持下：①我們遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、對(duì)照的方法，驗(yàn)證了院內(nèi)制劑早熟II號(hào)治療女童性早熟的療效；②在驗(yàn)證了院內(nèi)制劑早熟II號(hào)有效的基礎(chǔ)上，我們乂根據(jù)時(shí)教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，精選其中主要藥味6味研制成的新協(xié)定處方早熟III號(hào)方，進(jìn)行了協(xié)定處方早熟III號(hào)與早熟I號(hào)的等效性試驗(yàn)，療程1月，在治療女童性早熟在第二性征（縮小乳核）和減輕陰虛火旺癥候方面，兩者療效相似；③我們還總結(jié)多年治療兒童性早熟的臨床經(jīng)驗(yàn)，制定了中西醫(yī)結(jié)合診療性早熟的規(guī)范及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；④在臨床有效的基礎(chǔ)上，我們通過動(dòng)物