他汀類藥物與肝臟安全性的評價課件

正確看待他汀肝臟安全性

——他汀肝臟安全性的評價朝陽區(qū)十八里店社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心他汀與肝臟他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常?慢性肝病患者能否安全使用他?。縉AFLD患者使用他汀有無益處？1987年起用于臨床，目前至少6個品種，處方量很大，旨在防范心腦血管事件肝功能化驗單代號檢驗項目結(jié)果參考值A(chǔ)LT*谷丙轉(zhuǎn)氨酶80↑5-40U/LAST*谷草轉(zhuǎn)氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL總膽紅素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接膽紅素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP總蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶17.010-50U/LALP*堿性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA總膽汁酸9.10-10μmmol/LCHE膽堿脂酶66544000-13000U/L非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高心肌損害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運動巨-AST血癥 特點：AST升高為主，AST/ALT>1，通常<5xULN，否則考慮肝臟累及，通常合并LDH、CK等酶學(xué)改變孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)肝炎和肝功能不全癥象臨床表現(xiàn)：納差、乏力、腹脹、惡心、吐瀉，黃疸、肝臟腫大，甚至出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀實驗室檢查：肝臟貯備功能改變，如總膽紅素增高、凝血酶原時間延長、前白蛋白/白蛋白下降發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多提示可能存在變態(tài)反應(yīng)性肝損害（藥物？）他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點他汀治療的共性特征：劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的頭3個月內(nèi)絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持續(xù)：連續(xù)2次降低同樣幅度的LDL-C水平，立普妥所用的劑量最小，導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險最低發(fā)生率<1%AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀與肝功能衰竭肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通對照人群肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但均無死亡發(fā)生注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與他汀無關(guān)！美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高病因分析1988-1994年NHNESIII調(diào)查了15676名成年居民7.9%人群血清ALT和/或AST升高31%有明確病因69%原因不明主要與以下原因有關(guān)：BMI腰圍高TG血癥IFG女性還與DM和高血壓病有關(guān)其中酒精性43.6%、丙肝22.6%、血色病可能11%、乙肝3.1%、混合性占19.7%AmJGastroenterol2003;98:960-967血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險因素分析DigDisSci2002;47:549-5512808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例血清嗜肝病毒感染指標(biāo)陰性的轉(zhuǎn)氨酶升高患者，與9783例健康成人作對照，結(jié)果顯示：肥胖缺乏運動高TC血癥高TG血癥嗜酒高TG血癥2型DM與ALT升高密切相關(guān)因素：與AST升高密切相關(guān)因素：減肥對超重成人ALT的影響結(jié)果：17例體重下降>10%,18例

<10%,4例體重增加平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.3%體重下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退Gastroenterology1990;99:1408-1339例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，這些患者主要為NAFLD入選患者給予低熱卡飲食(600-800cal/d)和體育鍛煉治療隨訪16±12月NAFLD治療WeightLossandNASHWeightLoss(>10%)NoWeightLossBeforeWeightReductionAfterWeightReductionPresentationFollow-upALTPalmer,1990不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析16%16%28%36%4%其他單純性脂肪肝非特異性炎癥非酒精性脂肪性肝炎正常肝組織n=57他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度增加，無需停藥半月內(nèi)持續(xù)兩次>3xULN，減量或換藥出現(xiàn)肝功能不全癥象者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^續(xù)使用他汀聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛肝酶異?；颊吣芊袷褂盟∶绹|(zhì)協(xié)會他汀安全性評估建議下列哪些疾病為他汀治療的禁忌癥？慢性肝??？No,2B；代償期肝硬化？No,3D；失代償期肝硬化或急性肝衰？Yes,2DNAFLD/NASH？No,1B代償期肝病患者服用他汀并不增加橫紋肌溶解的危險性AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C他汀在NAFLD治療中的應(yīng)用NAFLD的治療目標(biāo)---中國脂肪肝防治指南2006鑒于NAFLD的主要死因為動脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此，首要目標(biāo)：控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件；次要目標(biāo)：逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結(jié)石的發(fā)生；附加要求：防治NASH，阻止肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生。亞太地區(qū)NAFLD的處理原則2007年尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治療血脂紊亂。NAFLD患者使用他汀類藥物是安全的，根據(jù)需要可正常用于代謝綜合征患者的防治，通常無需加強肝酶監(jiān)測。Chalasanietal.,Hepatology2005APP-NAFLD，JGH，2007中國NAFLD診療指南：調(diào)脂藥物

參照IDF2005推薦代謝綜合癥的治療目標(biāo)用藥目的：防治心腦血管事件而非促進(jìn)肝脂肪消退和降酶？在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運動3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L藥物選擇他汀類（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥貝特類（II-2）：TG增高為主的混合性高脂血癥，如吉非羅齊普羅布考（II-1）：降脂兼胰島素增敏及抗氧化特性他汀治療過程中的監(jiān)測-國外肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CAmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94C

1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）他汀治療過程中的監(jiān)測-中國總結(jié)目前市場上的他汀