從指南到實踐探討中國人群ACS抗血小板治療策略課件

從指南到實踐探討中國ACS患者抗血小板治療策略不同人群ACS的抗血小板

治療策略是一樣的嗎？STEMI指南：氯吡格雷是PCI患者及溶栓治療I類推薦的P2Y12抑制劑藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷直接PCI患者盡早/與PCI同時使用氯吡格雷負(fù)荷劑量并使用維持劑量治療1年IB溶栓治療患者根據(jù)年齡使用氯吡格雷負(fù)荷劑量加維持劑量治療1年IA替格瑞洛直接PCI患者盡早/與PCI同時使用替格瑞洛負(fù)荷劑量并使用維持劑量治療1年IB2013-美國(ACCF/AHA)指南O‘GaraPT,etal.JAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):e78-140.中華心血管病雜志2015;43(5):380-393.2015-中國(中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會)STEMI指南藥物推薦推薦級別證據(jù)級別氯吡格雷直接/挽救性PCI患者給予氯吡格雷負(fù)荷劑量并使用維持劑量治療至少12個月IA溶栓治療患者根據(jù)年齡使用氯吡格雷負(fù)荷劑量加維持劑量治療1年IA替格瑞洛直接/挽救性PCI患者給予替格瑞洛負(fù)荷劑量并使用維持劑量治療至少12個月IBACS患者抗缺血的同時需警惕出血1.AmsterdamEA,etal.JAmCollCardiol.2014;64(24):e139-228.2.O'GaraPT,etal.Circulation.2013;127(4):e362-425.ACS患者可能存在多種出血風(fēng)險因素2高齡(>75歲)女性心力衰竭或休克糖尿病體型消化道出血病史STEMI或NSTEMI(vs.UA)重度腎功能障礙(肌酐清除率<30mL/min)白細(xì)胞計數(shù)增加所有患者均應(yīng)評估出血風(fēng)險(I類推薦)1貧血使用溶栓治療侵入性治療抗栓藥物劑量不合適長期口服抗凝藥物抗血小板治療的焦點轉(zhuǎn)變：更加關(guān)注出血風(fēng)險

TantryUS,etal.JAmCollCardiol.2013Dec17;62(24):2261-73.轉(zhuǎn)變：減少血栓事件→→→避免過度出血亞裔ACS/PCI患者具有不同于歐美人群的自身特點出血風(fēng)險高缺血風(fēng)險低一方面，亞裔ACS/PCI患者高血小板反應(yīng)性更多，但是缺血風(fēng)險與白人相似甚至更低亞裔ACS患者抗血小板治療時，高血小板反應(yīng)性(HPR)比例顯著高于白種人，但是缺血風(fēng)險較低

JeongYH.CurrCardiolRep.2014May;16(5):485.40.1-63.5%20.0-35.0%500.16.02.07缺血風(fēng)險：

亞洲ACS患者缺血風(fēng)險或低于白種人來自美國國家心血管數(shù)據(jù)注冊CathPCI注冊數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)(n=423,965)顯示：亞洲PCI患者死亡風(fēng)險顯著低于白種人，死亡或MI風(fēng)險顯著低于或類似于白種人。Circulation.2013Apr2;127(13):1395-403.另一方面，出血風(fēng)險：

亞洲ACS患者出血風(fēng)險高于白種人中度出血發(fā)生率(%)亞洲ACS患者抗血小板治療中出血風(fēng)險顯著高于白種人MakKH.etal.AmHeartJ.2009Apr;157(4):658-65.P＜0.001CHARISMA研究為一項前瞻性研究，旨在觀察種族是否是心血管事件和出血并發(fā)癥的預(yù)測因子。研究共納入了15603例患者，其中12502例白種人（80.1%）、486例黑人（3.1%）、775例亞洲人（5.0%）、1613例拉美裔患者（10.3%），每六個月隨訪一次，中位隨訪時間為28個月。主要療效終點是首次心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)事件；主要安全終點是出血事件。亞洲人群白種人亞洲ACS患者抗血小板治療中

出血風(fēng)險顯著高于白種人有研究顯示：亞洲ACS患者發(fā)生中度出血風(fēng)險顯著高于白種人P<0.001JeongYH.CurrCardiolRep.2014May;16(5):485.500.16.02.10亞洲患者較歐美患者BMI低，或增加出血風(fēng)險體重與藥物暴露：PHILO24kg/m2vsPLATO27kg/m2，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增高

。1.GotoS,CircJ.2015;79(11);2452-60.2.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361;1045-57.替格瑞洛在東亞ACS患者中出血風(fēng)險增加，

可能與東亞人的體質(zhì)指數(shù)較低有關(guān)與PLATO研究相比，PHILO研究中納入人群的體重及體質(zhì)指數(shù)(BMI)更低GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究平均體重（kg）62-6380平均體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）2427PHILO研究這種差異可能導(dǎo)致了東亞ACS患者與抗血小板藥物有更高的暴露劑量亞裔ACS/PCI患者缺血/出血風(fēng)險特點

不同于白種人，抗血小板治療窗右移亞裔ACS/PCI患者具有較高的血小板反應(yīng)性和較低缺血風(fēng)險，而出血風(fēng)險更高，治療窗右移血小板反應(yīng)性——白種人出血風(fēng)險——白種人缺血風(fēng)險-----東亞人群出血風(fēng)險-----東亞人群缺血風(fēng)險臨床事件發(fā)生風(fēng)險白種人治療窗東亞人群治療窗東亞人群抗血小板“治療窗”右移LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

500.16.02.11“相同的治療窗不僅無益于減少缺血事件，反而可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加”ACS抗血小板治療中氯吡格雷的地位？新型P2Y12受體抑制劑主要基于歐美人群的研究，

而針對亞裔人群的臨床證據(jù)非常有限

LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

500.16.02.03普拉格雷/替格瑞洛1135例氯吡格雷784例關(guān)于P2Y12抑制劑出血風(fēng)險的探討：2014ACC會議熱點-EUROMAX研究目的：觀察急診PCI術(shù)后不同種類P2Y12抑制劑作為抗血小板治療的30天終點及支架內(nèi)血栓狀況觀察終點：MACE事件：全因死亡、再梗、缺血導(dǎo)致的血運重建or缺血性腦卒中NACE事件：全因死亡、再梗、缺血導(dǎo)致的血運重建、缺血性腦卒中、

非CABG大出血1956例HuberK,etal.JAmCollCardiol.2014;63(12_S).PHILO研究：亞裔人群ACS患者中

氯吡格雷和替格洛瑞的療效和安全性對比PHILO研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(入選發(fā)病24小時內(nèi)計劃行PCI治療的ACS患者，n=801:日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例)，1:1隨機(jī)分配到兩個治療組主要安全性終點-首次出現(xiàn)大出血，主要有效性終點-MI、中風(fēng)和心血管死亡復(fù)合事件GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究鏡像了PLATO研究的研究設(shè)計主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復(fù)合終點

替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=401）氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=400）來自日本、韓國、臺灣等東亞國家和地區(qū)，發(fā)病24小時內(nèi)擬行PCI治療的ACS患者，1:1隨機(jī)分組N=801雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件PHILO研究主要有效性終點：心血管死亡/心肌梗死（除外無癥狀心梗）/卒中組成的復(fù)合終點

替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，90mgbid維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9333）氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量，75mgqd維持劑量+阿司匹林(75-150mg/d)（n=9291）納入包括中國在內(nèi)的全球43個國家、862個中心，癥狀發(fā)作24小時內(nèi)擬行PCI治療的ACS患者，1:1隨機(jī)分組N=18624雙盲治療持續(xù)6-12個月主要安全性終點：PLATO研究定義的主要出血事件以歐美人群為主的PLATO研究全部為亞裔人群的PHILO研究GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.與歐美人群為主的PLATO研究不同，PHILO研究100%為亞裔患者：日本721例，臺灣35例，韓國44例，國籍不明1例PHILO研究對象100%基于亞裔ACS人群亞洲人群非亞洲人群GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.PLATO研究入組對象中亞洲人群僅占5.9%PHILO研究基于亞裔人群的PHILO研究顯示：

替格瑞洛發(fā)生復(fù)合事件的相對風(fēng)險高于氯吡格雷（9.0%VS6.3%）歐美人群為主的PLATO研究顯示：替格瑞洛組較氯吡格雷組降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點全部為東亞人群的PHILO研究提示：替格瑞洛組復(fù)合終點事件相對發(fā)生風(fēng)險高于氯吡格雷組47%HR=1.47(95%CI0.88-2.44)

P=NSGotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.PHILO研究(95%CI0.84(0.77-0.92))

P<0.001PHILO研究提示：

替格瑞洛在東亞ACS患者中出血風(fēng)險顯著增高氯吡格雷組在東亞人群的出血事件相對發(fā)生風(fēng)險低于替格瑞洛組（10.3%vs6.8%）HR=1.57(95%CI0.51-4.81)HR=1.71(95%CI1.20-2.41)HR=1.54(95%CI0.94-2.53)54%57%71%GotoS,etal.CircJ.

2015;79(11):2452-60.PHILO研究PLATO研究中替格瑞洛治療的

歐美ACS患者出血風(fēng)險不容忽視兩組總體主要出血風(fēng)險無顯著差異，但氯吡格雷組顱內(nèi)出血風(fēng)險及非CABG相關(guān)大出血風(fēng)險顯著低于替格瑞洛組90%16%P=0.03P=0.03P=NSWallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.PLATO研究安全性終點韓國KAMIR-NIH注冊研究：

新型P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷的短期療效對比研究共納入來自韓國急性心肌梗死衛(wèi)生研究所注冊的4029例成功行PCI治療的AMI患者，經(jīng)傾向性評分配對后，篩選出1076例患者進(jìn)行對照分析，以比較使用替格瑞洛和氯吡格雷的療效和安全性。主要安全性終點：住院期間發(fā)生TIMI定義的大出血或小出血；主要有效性終點：住院期間心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合事件。ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239韓國AMI患者住院期間臨床終點事件風(fēng)險

替格瑞洛組與氯吡格雷組相似P=0.421P=0.315P=0.780ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239KAMIR-NIH研究韓國AMI患者住院期間出血事件風(fēng)險

替格瑞洛組顯著高于氯吡格雷組ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239P=0.004P=0.008P<0.001KAMIR-NIH研究PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中

低劑量*普拉格雷與氯吡格雷的療效和安全性比較PRASFIT-ACS研究是一項隨機(jī)、雙盲、平行對照研究，共納入1363例日本行PCI的ACS患者，隨機(jī)分為氯吡格雷治療組（n=678；負(fù)荷劑量300mg，維持劑量75mg）和普拉格雷治療組（n=685；負(fù)荷劑量20mg，維持劑量3.75mg），治療時間24-48周，隨訪時間14天。*本研究中普拉格雷使用了較低劑量，僅為歐美人群推薦劑量(負(fù)荷劑量60mg,維持劑量10mg/d)的1/3。SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.低劑量的普拉格雷在日本ACS患者中

主要缺血終點事件發(fā)生率與氯吡格雷相似普拉格雷組主要終點事件發(fā)生率與氯吡格雷組相似（9.4%

vs11.8%），兩者相比無顯著性差異PRASFIT-ACS研究SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.主要療效終點：第24周的主要心血管事件發(fā)生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的復(fù)合終點）P=NSHazardratio：0.7795%CI0.56-1.07低劑量的普拉格雷在日本ACS患者中

總體出血風(fēng)險與氯吡格雷相似普拉格雷TIMI大出血、小出血、臨床相關(guān)出血等發(fā)生率和氯吡格雷相似SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.安全性終點：最后一次給藥至2周后的出血發(fā)生率HR=0.98HR=0.82HR=1.76HR=0.72HR=0.76PRASFIT-ACS研究小結(jié)：對于亞洲ACS/PCI患者，新型P2Y12

受體抑制劑抗缺血療效與氯吡格雷相似，出血風(fēng)險更高歐美人群東亞人群結(jié)論替格瑞洛

vs氯吡格雷PLATO研究：主要終點（11.7%vs9.8%），不增加出血風(fēng)險PHILO研究：鏡像了PLATO的設(shè)計，卻得出與PLATO不同的結(jié)果，替格瑞洛主要終點不優(yōu)于氯吡格雷，出血風(fēng)險卻增加KAMIR-NIH研究：新型P2Y12受體抑制劑顯著增加?xùn)|亞人群AMI患者出血風(fēng)險，且沒有預(yù)防缺血性事件新型P2Y12受體抑制劑在歐美人群抗缺血療效優(yōu)于氯吡格雷，出血風(fēng)險相似；與之相反，新型P2Y12受體抑制劑在東亞人群的抗缺血療效與氯吡格雷相似，出血風(fēng)險顯著增加。普拉格雷

vs氯吡格雷TRITON-TIMI38研究：主要終點（9.5%vs6.5%,P=0.0017），不增加出血風(fēng)險PRASFIT-ACS研究：日本行PCI治療的ACS患者，低劑量的普拉格雷療效與氯吡格雷相似，非CABG相關(guān)的出血事件發(fā)生率相似PHILO研究和KAMIR研究的樣本較小，還需要更大規(guī)模的臨床研究來驗證抗血小板藥物在東亞ACS患者中的療效和安全性。WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.GotoS,CircJ.

2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.2014年，世界心臟聯(lián)盟(WHF)制定了

《東亞ACS/PCI患者抗血小板治療的專家共識》東亞共識提出了解決東亞ACS患者臨床研究實踐的發(fā)展趨勢和建議，強(qiáng)調(diào)了未來研究需求和方向LevineGN,Glob

Heart.

2014;9(4):457-67.

500.16.02.342014東亞共識：氯吡格雷與阿司匹林是合理的

首選DAPT方案LevineGN,etal.GlobHeart.2014Dec;9(4):457-67.2014年ACC/AHANSTE-ACS指南推薦：接受早期侵入性或缺血指導(dǎo)策略治療且無禁忌癥的患者，應(yīng)給予氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量，以后75mg/d維持）聯(lián)合阿司匹林治療12個月（

Ⅰ，B）2015年中國STEMI指南推薦：STEMI靜脈溶栓患者，如年齡≤75歲，應(yīng)給予氯吡格雷300mg負(fù)荷量，以后75mg/d，維持12個月（Ⅰ，A）；如年齡＞75歲，則用氯吡格雷75mg，以后75mg/d，維持12個月（Ⅰ，A）。STEMI直接PCI（特別是置入DES）患者，應(yīng)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量后以75mg/d，維持治療至少12個月（Ⅰ，A）基于全面的循證證據(jù)，

氯吡格雷是ACS抗血小板治療的一線用藥氯吡格雷憑高質(zhì)量證據(jù)得到全球眾多權(quán)威指南Ⅰ類推薦1.AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Dec23;130(25):e344-426.2.中華心血管病雜志2015;43(5):380-393.中國ACS患者抗血小板治療的適合策略是什麼？亞洲/中國人群特質(zhì)：

使用抗血小板治療的療效不同于白種人同劑量的噻吩并吡啶藥物在亞洲人種肝臟代謝出更多的活性成分并對血小板聚集產(chǎn)生更大的抑制SmallDS,etal.EurJClinPharmacol.2010Feb;66(2):127-35.提示：中國患者可能需要更為適合自身的劑量(較低劑量)低體重女性高齡出血獨立風(fēng)險因素

亞太人種低體重腎功能不全治療手段美國UniversityofHawaii多中心分析了1983例AMI患者在常規(guī)治療情況下的出血情況，發(fā)現(xiàn)1040例亞太（中、日、韓）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治療情況下，依然比627例歐美人種患者高出一倍的需干預(yù)出血事件(12.7%vs6.3%)Logisticregressionanalysis＝＞＜＝KuoPI,etal.AmJCardiol.2004Sep1;94(5):644-6,A9.過往通常認(rèn)定的風(fēng)險因素亞洲/中國人群特質(zhì)：

抗血小板治療的出血風(fēng)險高于歐美人種

東亞人群與白人的治療窗口存在差異我們需要真正適合中國患者使用的抗血小板藥物東亞人群治療窗右移，缺血風(fēng)險更低，出血風(fēng)險更高，因此更需重視藥物缺血-出血風(fēng)險的平衡LevineGN,etal.GlobHeart.2014Dec;9(4):457-67.PEGASUS研究：阿司匹林基礎(chǔ)上替格瑞洛60mg組和90mg組均顯著增加TIMI大出血和小出血風(fēng)險PEGASUS-TIMI54是一項事件驅(qū)動、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行、國際多中心研究。研究納入21162例既往心?；颊?，旨在評估在既往心梗史患者中，阿司匹林+替格瑞洛長期治療的療效及安全性。主要療效終點：心血管死亡、心?；蜃渲械膹?fù)合終點；主要安全性終點：TIMI大出血。NEnglJMed.2015May7;372(19):1791-800.風(fēng)險（%）與安慰劑組相比，3年時，兩種劑量的替格瑞洛TIMI大出血及小出血、需要輸血的出血、出血導(dǎo)致研究中斷的發(fā)生率均顯著升高(P＜0.001)P均＜0.001COMMIT/CCS-2研究:阿司匹林基礎(chǔ)上

氯吡格雷顯著降低中國STEMI患者缺血風(fēng)險第28天隨訪時降低死亡風(fēng)險7%第28天隨訪時降低死亡/心梗/卒中風(fēng)險9%COMMIT-CCS2研究納入45852例發(fā)病24h內(nèi)住院的中國急性心肌梗死患者，所有患者在研究期間接受阿司匹林162mg/天的基礎(chǔ)治療，約54%患者有接受溶栓治療，患者隨機(jī)分為氯吡格雷75mg/d治療組（n=22961)或安慰劑組(n=22891)。研究終點為28天隨訪死亡、再發(fā)心?；蜃渲械膹?fù)合終點，主要安全終點為嚴(yán)重出血、腦出血或需輸血的大出血。ChenZM,etal.Lancet2005;366(9497);1607-21*其中93%急性心梗患者心電圖表現(xiàn)為ST段抬高或束支傳導(dǎo)阻滯7%氯吡格雷+阿司匹林（7.5%）安慰劑+阿司匹林（8.1%）p=0.03阿司匹林（10.1%）氯吡格雷＋阿司匹林（9.2%）9%p=0.002主要終點:

死亡、再梗、腦卒中COMMIT/CCS-2研究:

阿司匹林基礎(chǔ)上氯吡格雷治療不增加出血風(fēng)險氯吡格雷75mg/日不增加隨訪至28天時致命或非致命性出血風(fēng)險。大多數(shù)接受氯吡格雷治療患者有合并使用增加出血風(fēng)險的其他藥物：ASA（所有患者）、溶栓藥物(54.3%）、抗凝藥物(74.1%）。26%患者（n=11934）年齡≥70歲，高齡患者大出血風(fēng)險無顯著增加。出血類型波立維75mg/日+ASA162mg/日（n=22961）安慰劑+ASA162mg/日（n=22891）P值致命性0.23%0.32%0.92顱內(nèi)出血0.17%0.18%非顱內(nèi)出血0.16%0.16%非致命性0.27%0.22%0.35顱內(nèi)出血0.07%0.07%輸血0.20%0.16%任一出血0.58%0.55%0.59ChenZM,etal.Lancet2005;366(9497);1607-21適合中國人群使用的抗血小板藥物特點泰嘉：專注國人的氯吡格雷品質(zhì)卓越療效與安全性不亞于進(jìn)口產(chǎn)品積極探索適合中國患者的劑量品質(zhì)可靠出血風(fēng)險較低劑量適合中國患者療效確切泰嘉：卓越品質(zhì)成就經(jīng)典泰嘉：療效確切，安全可靠泰嘉vs.進(jìn)口氯吡格雷泰嘉75mg生物等效性試驗1泰嘉150mg生物等效性試驗2兩試驗泰嘉的相對生物利用度分別為108.5%±52.3%和112.8%±42.4%優(yōu)于對照劑阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院受試制劑參比制劑1.林琳.藥物服務(wù)與研究.2011;11(4):284-87.2.蔣娟娟.中國循環(huán)雜志.2012;27(1):45-8.泰嘉vs.進(jìn)口氯吡格雷：生物等效性相當(dāng)泰嘉vs.進(jìn)口氯吡格雷：

治療ACS的臨床療效與安全性相當(dāng)王禹,《中國急救醫(yī)學(xué)》20062008王焱,《嶺南心血管病雜志》高波,《內(nèi)蒙古中醫(yī)藥》鄭文慶,《中國中醫(yī)藥咨訊》周利民,《中國醫(yī)藥指南》2010呂留強(qiáng),《安徽醫(yī)學(xué)》王鋒雷,《臨床合理用藥雜志》薛瑞璐,《心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志》陳小林,《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》秦秀嬋,《中國社區(qū)醫(yī)師》馬穎艷,《中華老年多器官疾病雜志》李營,《中國醫(yī)藥科學(xué)》20112012201320142015羅亞敏,《心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志》羅亞敏,《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》胡昌益,《中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志》劉密,《現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生》賀鏗,《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》綠色：NSTE-ACS藍(lán)色：STE-ACS紅色：PCI黑色：ACS(未明確說明)泰嘉治療ACS的療效和安全性與進(jìn)口氯吡格雷相當(dāng)研究發(fā)表時間作者，發(fā)表期刊楊玉恒,《中國組織工程研究》2009王守山,《中國急救醫(yī)學(xué)》陳容,《中國誤診學(xué)雜志》PCI患者可使用泰嘉替換進(jìn)口氯吡格雷前瞻性、多中心、隨機(jī)