2020版藥典原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

2020

版藥典原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則9001原料藥物與制劑穩(wěn)住性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)左性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。112個(gè)批次樣品。生物制品應(yīng)直33（2）原料藥物供試品應(yīng)是一龍規(guī)模生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，英處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗(yàn)的010供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。（4）研究藥物穩(wěn)左性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確.精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢査方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)泄性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)立性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（5）3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。（6）5%：或釆用生物或免疫法測(cè)左時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。②降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要（如顏色、相分離、再分散性.粘結(jié)、硬度、每掀劑量）pH值不符合規(guī)定。⑤12個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥物，第二部分為藥物制劑。一、原料藥物原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。（一）影響因素試驗(yàn)穩(wěn)泄性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），3mm（疏松原料藥可略厚）要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。10°C以上，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)泄性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)左性的變化趨勢(shì)設(shè)置’通?？稍O(shè)左0天.5天.1030當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。25°C90%±5%20510天取樣，按穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重5%75%±5%條件下，同法進(jìn)行5%NaCl（75%±1%,15?5?60°C）,KNO3飽和溶液（92?5%?25°C）。強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，可選擇輸岀相似于D67ID65的條件下.且光源總照度應(yīng)不低于1.2xl06lux-hr.近紫外燈能量不低于200W-hr/m2,于適宜時(shí)間取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議釆用左型設(shè)備〃可調(diào)光照箱〃，也可用光櫥，在箱中安裝相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)左照度。箱中供試品臺(tái)髙度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì).可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬pH值范用pH（二）加速試驗(yàn)為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品在溫度40°C±2'C75%±5的條件下放宜6±2°C、相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在至3（036月25°C±2°C、60%±5%630°C±TC65%±5%,124個(gè)時(shí)間點(diǎn)（0、6、912月）。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5°C±3C）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。5°C±3°C25°C±2C（三）長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制左藥物的有效期提供依據(jù)。供試60%±5%1230”C±2°C65%±5%1230個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月.922個(gè)月取樣按穩(wěn)左性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。1218個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)095%可信限進(jìn)行統(tǒng)訃分析，得岀合理的有效期。如3對(duì)溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度5°C±3°C的條件下放置22個(gè)月.按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)左繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期?對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度?2OC±5C的條件下至少放登12個(gè)月進(jìn)行考察。長期試驗(yàn)釆用的溫度為25'C±2°C、相對(duì)濕度為60%±10%[1],或溫度30°C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%,是根據(jù)國際氣候帶制左的匚國際氣候帶見下表。氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)I溫帶u地中海氣候、亞熱帶111干熱帶IV濕熱帶溫度6/9MKT②/9RH/%溫度/匸RH/%20.020.042214521.622.052256026.427.935303526.727.4763070②MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度.溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙一希臘）；25°C±2°C60%±5%30°C±2°C、65%±5%,與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)釆用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。二.藥物制劑藥物制劑穩(wěn)泄性研究，首先應(yīng)査閱原料藥物穩(wěn)泄性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥物穩(wěn)立性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)汁過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。（一） 影響因素試驗(yàn)［（除去外包裝，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、對(duì)于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑.應(yīng)驗(yàn)證英在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。（二） 加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)40°C±TC、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6±2°C、相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在至少包括初始和末次等的3（0、36月25°C±2°C60%±5%,6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯箸變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30°C±2°C、相對(duì)濕度65%±5%,建議的考察時(shí)間為22個(gè)4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（0912月九溶在溫度25°C±2°C、相對(duì)濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對(duì)一批樣品在5°C±3C或25°C±2°C條件下放宜適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)制劑的影響。30C±2°C65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安甑、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40°C±2aC＞相對(duì)濕度25%±5%的條件（可用CH3COOK-1.5H20飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。（三）長期試驗(yàn)25°C±2°C60%±5%1230°C±2°C65%±5%的條1230個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。22個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)*95%3則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)左的藥品，不作統(tǒng)訃分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度5°C±3°C的條件下放程22個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)左繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期匚2OC±5°C1225°C2°C40%±5%,30°C相對(duì)35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確總。對(duì)于所有制劑，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線.交通工具.距離、時(shí)間.條件（溫度、濕度.振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等人產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位宜等）等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過程中的穩(wěn)怎性。例如，應(yīng)對(duì)配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境（如髙原低壓、海洋髙鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開展相應(yīng)的穩(wěn)立性研究，同時(shí)還應(yīng)對(duì)藥物的配伍穩(wěn)左性進(jìn)行研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目??也定性!??也定性!R點(diǎn)芳嚥項(xiàng)目性狀、熔點(diǎn).Alt.狗關(guān)協(xié)質(zhì).吸澎性以及整!《品種件股逸52的勺嚶項(xiàng)Hesn*點(diǎn)看密理目性狀、均勻性、含令關(guān)軻質(zhì).轉(zhuǎn)度.KKHlife忤分nn性狀、含危.冇久物屈、勵(lì)餅時(shí)Bti?軸出度或禪放度眼用M制K??ttMM件狀.洋IL醜度.水分.?IR??檢金內(nèi)容物0無沉淀tttt，含狀.PH（ft.可見舁樹、不器性做粒.1（ftmM?M口atf?MW檢制敦膏制斤狀、含M、融交時(shí)SK有關(guān)鞫航憐狀、均勻性?六Z?轉(zhuǎn)度?有關(guān)豹腔性狀.均勻性.含■?粒度.右關(guān)軻9L分尼現(xiàn)彖性狀.均?性.含恢.IZBT石關(guān)初庾口????氣<?<t定MM加為辭液.農(nóng)"性欣.町見杲物?含最?pHffl,令關(guān)??：如為餵.比液?還Him度.科分故性,冼眼剖還應(yīng)舟貳無梢；眼丸制應(yīng)號(hào)察絞度與無*性狀.古歟.需關(guān)物帰??tt=4?l性狀、AM.帝清風(fēng)、相対密廈、布關(guān)*!?.pH（ft性狀、Jtit.金請(qǐng)度?有關(guān)樹演性狀、含憧、冇關(guān)初質(zhì)性狀、含帔?沉降體枳比.盯關(guān)物質(zhì):、再分IRttft狀、含笊、ft關(guān)物變、外規(guī)均勾度不MttK#位（正.?.水平）冇Jt徇険、裁岀總st.v?r尬定性■點(diǎn)右貳瑣|| 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