EASLEASDEASO臨床實(shí)踐指南NAFLD的管理建議解讀

2016EASL/EASD/EASO臨床實(shí)踐指南：

NAFLD的管理解讀Draft1指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

在西方國(guó)家，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是最為常見(jiàn)的肝臟損害由于診斷的方法、年齡、性別、種族有所不同，NAFLD對(duì)成年人的影響范圍達(dá)到17%-46%不同篩查方法的患病率：NAFLD患病率VernonG,etal.AlimentPharmacolTher2011;34:274–285.MarchesiniG,etal.JHepatol2015;62:15–17.20-86/1000人?年34/1000人?年肝酶/超聲氫核磁共振波譜（1H-MRS）NAFLD的患病率篩查方法NAFLD疾病進(jìn)程非酒精性脂肪肝（NAFL）脂肪變性脂肪變性伴輕微小葉炎癥非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝細(xì)胞癌（HCC）早期NASH：無(wú)或輕度（F0-F1)纖維化纖維化NASH：顯著(≥F2）或進(jìn)展性(≥F3）纖維化NASH-肝硬化(F4)EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseNAFLD是緩慢進(jìn)行性疾病，20%的肝纖維化會(huì)迅速惡化在患有動(dòng)脈高血壓的情況下進(jìn)展速率加倍，針對(duì)纖維化伴高血壓的NASH患者，應(yīng)進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)NAFLD纖維化進(jìn)展SinghS,etal.ClinGastroenterolHepatol2015;13:643–654,e641–e649;quize639–e640.纖維化階段/年肝纖維化分期F0的患者纖維化進(jìn)展速率肝纖維化進(jìn)展一階段用時(shí)時(shí)間/年NAFLD并發(fā)癥心血管疾病(CVD)心血管事件是影響NAFLD

患者預(yù)后的主要因素，因此應(yīng)對(duì)所有NAFLD患者進(jìn)行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)對(duì)患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估HCC肝細(xì)胞癌可發(fā)生于尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者，NAFLD是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，且PNPLA3rs738409（C>G）基因多態(tài)性可增加這種危險(xiǎn)，但目前對(duì)肝細(xì)胞癌的篩查時(shí)機(jī)及成本效益尚無(wú)推薦意見(jiàn)其他肝外疾病慢性腎病、結(jié)直腸癌、代謝性骨?。ňS生素D缺乏、骨質(zhì)疏松癥）、其他代謝疾病EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease2016年4月6日，EASL、EASD和EASO聯(lián)合發(fā)布首部歐盟國(guó)家《NAFLD臨床實(shí)踐指南》，該指南對(duì)NAFLD的篩查、診斷和治療共提出38條推薦意見(jiàn)EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseEASL/EASD/EASO《NAFLD臨床實(shí)踐指南》NAFLD臨床實(shí)踐指南更新情況最新指南提到糖尿病/代謝綜合征（MetS）患者應(yīng)進(jìn)行脂肪肝篩查指南加入非侵入性診斷方法，減少進(jìn)行肝臟活檢的使用吡格列酮、維生素E或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療部分肝臟移植的評(píng)估內(nèi)容1指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

MetS肥胖糖尿病MetS、肥胖、糖尿病患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加BMI、腰圍、肝臟脂肪過(guò)多都與NAFLD患病率相關(guān)糖尿病是肝纖維化進(jìn)展的高危因素NAFLD患者的HOMA-IR顯著高于正常人群正常人群HOMA-IR≥2.5的可能性是NAFLD患者的6%胰島素抵抗（IR）是NAFLD的主要特征之一BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.P＜0.0001HOMA-IRNAFLD與正常人群的HOMA-IROR（95%CI）PHOMA-IR1.1-1.40.43（0.20-0.89）0.023HOMA-IR1.5-2.40.23（0.11-0.46）＜0.0001HOMA-IR≥2.50.06（0.03-0.12）＜0.0001正常人群和NAFLD危險(xiǎn)因素的單變量分析HOMA-IR：胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法NAFLD與IR和MetS相關(guān)NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加NAFLD的患病率隨MetS的患病率增加而增加

IR相關(guān)的MetS特征/代謝危險(xiǎn)因素高加索人種男性/女性，腰圍≥94/≥80cm動(dòng)脈血壓≥130/85mmHg，或接受高血壓治療空腹血糖≥100mg/dl，或接受T2DM治療血清甘油三酯＞150mg/dl（＞1.7mmol/l）高密度脂蛋白＜40/50mg/dl（男性＜1.0mmol/l，女性＜1.3mmol/l）GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.AlbertiA,etal.AlimentPharmacolTher2005;22:74–78.TouzinNT,

etal.TherapAdvGastroenterol.2011May;4(3):169-76.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease患者比例（%）NAFLD和MetS的患者比例一項(xiàng)回顧性隊(duì)列觀察研究納入了233位受試者，其中65位單純脂肪變性患者和29位NASH患者與139位非NAFLD受試者進(jìn)行比較NAFLD是不明原因肝酶異常的主要病因，持續(xù)性肝酶異常患者均應(yīng)篩查NAFLD對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（年齡＞50歲、T2DM、MetS）應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無(wú)進(jìn)展性肝臟疾病（如NASH合并肝纖維化）MetS患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease所有單純性脂肪肝患者除檢測(cè)肝酶譜外，均應(yīng)篩查MetS對(duì)于肥胖和MetS患者，均應(yīng)行肝酶檢測(cè)/超聲(US)篩查NAFLD肥胖是IR

相關(guān)NAFLD的主要表型和疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素BMI、腰圍、肝臟脂肪過(guò)多都與NAFLD發(fā)病率相關(guān)BMI、腰圍、肝臟脂肪與NAFLD發(fā)病率相關(guān)BedogniG,etal.Hepatology2005;42:44–52.BMI（kg/m2）P＜0.0001腰圍（cm）P＜0.0001甘油三酯（mg/dL）P＜0.0001NAFLD和正常人群的BMI、腰圍及甘油三酯水平研究納入3,345位受試者，將其中511位受試者分為三組：NAFLD（n=135），NAFL（n=100），排除乙肝和丙肝的正常人群（n=276），進(jìn)行人體學(xué)評(píng)估大多數(shù)較瘦NAFLD患者較超重NAFLD患者代謝紊亂程度弱患者內(nèi)臟脂肪積累或者脂肪組織功能失調(diào)，即使BMI＜30

kg/m2（甚至BMI＜25

kg/m2），仍可發(fā)生NAFLDBMI較小的患者仍存在IR和體內(nèi)脂肪異常分布，可能發(fā)生疾病進(jìn)展，因此同樣需要隨訪(fǎng)肥胖患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查GagginiM,etal.Nutrients2013;5:1544–1560.[1]信豐智，范建高.歐洲首部《NAFLD臨床實(shí)踐指南》發(fā)布[N].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2016-04-21(D-04)BMI較小的患者同樣需要NAFLD篩查NAFLD臨床實(shí)踐指南推薦肥胖患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查[2]EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease[2][1]糖尿病顯著增加肝纖維化進(jìn)展的可能性糖尿病家族史對(duì)纖維化進(jìn)程的促進(jìn)較患有糖尿病小糖尿病是肝纖維化進(jìn)展的高危因素LoombaR,etal.Hepatology2012;56:943–951.肝纖維化進(jìn)展P=0.02P＜0.001P=0.0001P=0.06P=0.73P=0.03OR（95%Cl）糖尿病及糖尿病家族史對(duì)肝纖維化進(jìn)展的影響NAFLD患者需要通過(guò)空腹（或隨機(jī)）血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查糖尿病糖尿病高危人群應(yīng)盡量行標(biāo)準(zhǔn)口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）糖尿病患者應(yīng)加強(qiáng)NAFLD篩查EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseT2DM患者不論肝酶是否正常，均應(yīng)證實(shí)有無(wú)NAFLD1指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

肝臟活檢是區(qū)別NAFL和NASH的唯一方法

單純脂肪變性脂肪變性伴小葉內(nèi)或匯管區(qū)炎癥，無(wú)氣球樣變性脂肪變性伴氣球樣變性，無(wú)炎癥匯管區(qū)炎癥中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)細(xì)胞凋亡小體Mallory-Denk小體明顯的空泡狀核巨線(xiàn)粒體竇周纖維化NASHNAFL診斷依據(jù)：脂肪變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥KleinerDE,etal.SeminLiverDis2012;32:3–13.KleinerDE,etal.Hepatology2005;41:1313–1321.BedossaP,etal.Hepatology2014;60:565–575.非侵入性診斷的目的在于：指南新增非侵入性診斷方法EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease在初級(jí)治療階段，確定代謝風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)人的NAFLD患病危險(xiǎn)在二級(jí)和三級(jí)治療中，確認(rèn)不良的預(yù)后監(jiān)控疾病進(jìn)展預(yù)測(cè)對(duì)治療干預(yù)因素的應(yīng)對(duì)實(shí)現(xiàn)非侵入性診斷目標(biāo)，減少進(jìn)行肝臟活檢的使用指南對(duì)NAFLD診斷的推薦指南推薦NAFLD診斷脂肪變性NASH肝纖維化兒童NAFLD指南對(duì)NAFLD診斷的推薦脂肪變性的診斷NAFLD影像學(xué)診斷首選超聲檢查，因?yàn)榭商峁└嘣\斷信息當(dāng)無(wú)法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時(shí)（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可接受的診斷肝脂肪變性的替代指標(biāo)1H-MRS是唯一可以定量評(píng)估肝臟脂肪含量的無(wú)創(chuàng)手段，可用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究。但因其價(jià)格昂貴，不推薦用于日常臨床診療NASH的診斷肝臟活檢組織學(xué)診斷依據(jù)是肝脂肪變性伴肝細(xì)胞氣球樣變性和小葉內(nèi)炎癥EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease肝纖維化的診斷血清標(biāo)志物、肝纖維化積分及瞬時(shí)彈性測(cè)定可用于進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化低危人群無(wú)創(chuàng)診斷，聯(lián)合使用這些無(wú)創(chuàng)措施可提高診斷準(zhǔn)確性并減少診斷性肝臟活檢的使用臨床上可通過(guò)血清標(biāo)志物（或評(píng)分系統(tǒng)）和瞬時(shí)彈性成像技術(shù)聯(lián)合檢測(cè)肝纖維化進(jìn)展，但其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步證實(shí)通過(guò)血清標(biāo)志物（或評(píng)分系統(tǒng)）和（或）瞬時(shí)彈性檢測(cè)診斷進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的準(zhǔn)確性較低，需要進(jìn)一步進(jìn)行肝臟活檢證實(shí)對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展較快的高危患者，隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)方法必須包括至少5年1次的再次肝臟活檢兒童NAFLD的診斷瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清標(biāo)志物有助于預(yù)測(cè)兒童肝纖維化，并減少肝臟活檢的使用EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease指南對(duì)NAFLD診斷的推薦1指南概述及更新要點(diǎn)2NAFLD篩查3NAFLD診斷4NAFLD治療方法主要內(nèi)容

NAFLD治療方案飲食和生活方式改變藥物治療減重手術(shù)肝移植不伴有肝損傷或肝纖維化的NAFLD

患者無(wú)需接受針對(duì)肝病的藥物治療，通常僅需通過(guò)飲食指導(dǎo)及體育鍛煉改善肝臟脂肪沉積對(duì)于超重或肥胖的NAFLD患者，建議減重7%～10%以實(shí)現(xiàn)肝酶及肝組織學(xué)改善飲食和生活方式改變能量限制：較正常水平減少500-1000kcal的能量攝入，目標(biāo)減重500-1000g/周大量營(yíng)養(yǎng)素成分：中低脂肪和中高碳水化合物攝入；低碳水化合物生酮飲食或高蛋白飲食避免果糖攝入：包括飲料和食品限制酒精攝入：嚴(yán)格將酒精攝入量控制在風(fēng)險(xiǎn)閾值以下（男性30g，女性20g）不限制咖啡攝入：無(wú)肝病相關(guān)限制鍛煉/物理運(yùn)動(dòng)：推薦每周進(jìn)行150-200分鐘的中等強(qiáng)度的有氧物理運(yùn)動(dòng)，分3-5次進(jìn)行EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDiseaseLazoM,etal.DiabetesCare2010;33:2156–2163.NASH患者，特別是肝纖維化分期≥F2的患者應(yīng)接受藥物治療對(duì)于病情較輕但疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)人群（如合并糖尿病、代謝綜合征、持續(xù)性ALT升高、炎癥壞死水平嚴(yán)重），也應(yīng)考慮給予藥物治療以預(yù)防疾病進(jìn)展藥物治療EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志2010,19(6):483-487EASL/EASD/EASO《NAFLD臨床實(shí)踐指南》指出，可以應(yīng)用抗氧化類(lèi)藥物（維生素E）、細(xì)胞保護(hù)劑（熊去氧膽酸）、降血脂藥物（他汀類(lèi)藥物）進(jìn)行治療我國(guó)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》推薦，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等保肝抗炎藥物進(jìn)行輔助治療目前并無(wú)明確的藥物被推薦用于NAFLD的治療吡格列酮（療效似乎可靠，但僅限用于合并2型糖尿病的患者）、維生素E（短期治療的耐受性和安全性較好）或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療吡格列酮、維生素E或二者聯(lián)合可用于NASH

患者的治療

SanyalAJ,etal.NEnglJMed2010;362:1675–1685.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-AlcoholicFattyLiverDisease改善程度（%）組織學(xué)特征經(jīng)96周治療后患者組織學(xué)特征的變化研究納入247位患有非酒精性脂肪性肝炎不伴隨糖尿病的成年受試者，其中80位給予吡格列酮30mg/日，84位給予維生素E800IU/日，83位給予安慰劑，治療96周，評(píng)估組織學(xué)特征非酒精性脂肪性肝病診療指南基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療適用的患者肝組織學(xué)確診的NASH患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進(jìn)展性肝纖維化者，例如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥材，療程通常需要6～12個(gè)月以上中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志2010,19(6):483-487脂肪性肝病診療規(guī)范化的專(zhuān)家建議保肝抗炎藥物作為輔助治療可用于以下情況：肝活體組織檢查確診的NASH患者臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和(或)進(jìn)展性肝纖維化者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高以及合并代謝綜合征和2型糖尿病的NAFLD患者擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶增高者中-重度酒精性肝炎患者合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、維生素E、熊去氧膽酸等藥物，療程常需6～12個(gè)月以上12中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專(zhuān)家委員會(huì).脂肪性肝病診療規(guī)范化的專(zhuān)家建議.中華肝臟病雜志2013,21(9):652-655多烯磷脂酰膽堿（PPC）具有抗氧化和生物膜保護(hù)作用PPC可以顯著降低亞硝酸鹽（NOx）、丙二醛（MDA）含量，使過(guò)氧化物歧化酶（SOD）水平升高多烯磷脂酰膽堿可用于NAFLD輔助治療DemirbilekS，etal.IntensiveCareMed.2004Oct;30(10):1974-8.SODMDANOxPPC抗氧化作用假手術(shù)敗血癥PPC治療研究包括45只雌性SD大鼠，分為三組，每組15只：C組，進(jìn)行假的手術(shù)；S組和P組通過(guò)盲腸結(jié)扎和刺穿治療敗血病，P組在手術(shù)前給予PPC膠囊100mg/日，給藥10日外科減重手術(shù)通過(guò)改善肥胖和糖尿病，減少患者肝臟脂肪沉積，從而緩解NASH進(jìn)展前瞻性研究提示，外科減重手術(shù)可以改善包括纖維化在內(nèi)的NASH患者的組織學(xué)表現(xiàn)減重手術(shù)LassaillyG,etal.Gastroenterology2015;149:377–388.EASL-EASD-EASOClinicalPracticeGuidelinesfortheManagementofNon-Alcoho