神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件

目錄1離子通道簡介32疾病→通道通道→疾病目錄1離子通道簡介32疾病→通道通道→疾病1一、離子通道簡介

離子通道在膜上形成特殊的親水性孔道，當感受到一定的刺激時，孔道開放可有選擇性地讓某種離子通過膜而順其電化學梯度進行被動轉運，并產生膜電流。3種狀態(tài)：靜息關閉、開放、失活關閉。3種過程：激活、失活、復活。一、離子通道簡介離子通道在膜上形成特殊的親水性孔道，當感受2通道分類

門控通道：電壓門控、配體門控、質子門控、機械門控通道、第二信使門控通道等等。

非門控通道：離子順電化學梯度機制通過細胞膜的一類通道，離子的流動是被動的，其可被鈉-鉀泵所平衡。通道分類門控通道：電壓門控、配體門控、質子門控、機械門控通3神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件4電壓門控通道電壓門控通道是離子的傳導性受膜電位變化影響的一類通道，通道上存在對膜電場敏感的電壓傳感器，其將觸發(fā)通道發(fā)生空間構象變化，影響通道的開放和關閉。電壓門控通道家族包括：鈉、鉀、鈣、氯離子通道。電壓門控通道電壓門控通道是離子的傳導性受膜電位變化影響的一5神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件6Na通道已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.1-1.9和Nax

根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為

TTX-S：Nav1.1、1.2、1.3、1.4、1.6、1.7TTX-R：Nav1.5、1.8、1.9Nax為濃度敏感型，而非電壓敏感型鈉通道由α、β亞基組成

α：形成親水通道

β：調控通道動力學及電壓門控性Na通道已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.1-1.9和7EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道肌肉過度活動在睡眠及全麻時持續(xù)存在。根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為擴增越長，疾病出現越早。根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為臨床嚴重程度隨年齡而變化。早期服用丹曲洛林（抑制肌漿網Ca2+釋放）可使死亡率降至10%。GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動。常與兒童期或青少年期出現，30歲時可自發(fā)改善。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥：全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇、頑固性兒童強直陣攣性癲癇代謝性調節(jié)K+外流通道特征：軸性受累，影響呼吸、延髓和眼外肌。CHRNB2：編碼β2主要的表現型包括：癲癇、發(fā)作性共濟失調、偏頭痛、神經病理性疼痛、過度驚駭癥、神經性肌強直②功能減弱：變異削弱通道的功能通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。擴增越長，疾病出現越早。EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道8K通道電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內向整流鉀通道K通道由四個亞基組成，6個跨膜α螺旋(S1-S6)β折疊構成通道內襯S4段是電壓感受器。K通道電壓依賴性鉀通道9K+channel

4thsubunitnotshownK+channel10電壓依賴性鉀通道

延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，與細胞膜的復極化有關。

瞬間外向鉀通道:IA或Ito（Ito1、Ito2）參與動作電位Ⅰ期的復級過程

起博電流：If是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一電壓依賴性鉀通道延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，11鈣依賴性鉀通道

Kca是調節(jié)血管肌源性張力的主要離子通道之一鈣依賴性鉀通道Kca12內向整流鉀通道

內向整流鉀通道：Kir參與動作電位3相復極，維持4相靜息電位

ATP敏感的鉀通道:KATP

代謝性調節(jié)K+外流通道

Ach激活的鉀通道：Kach被Ach和GTP激活，電導大、門控過程快內向整流鉀通道內向整流鉀通道：Kir13Ca通道

電壓門控性Ca通道

T型：低電壓激活，迅速失活

L、N、P、Q、R型：高電壓激活，緩慢失活

激動劑-受體門控性Ca通道

NMDA受體是Ca2+進入神經細胞的通道

ATP受體是Ca2+進入平滑肌的通道

機械操縱型Ca通道對機械牽張敏感Ca通道電壓門控性Ca通道14L型Ca2+通道的組成L型Ca2+通道的組成15神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件16Cl通道

電壓門控Cl通道：ClC陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能

氨基酸受體Cl通道γ氨基丁酸-A（GABAA）受體Cl通道甘氨酸受體（GlyR）Cl通道形成抑制性突觸后電位，抑制神經元放電Cl通道電壓門控Cl通道：ClC17配體（受體）門控通道配體門控通道的離子傳導性變化受配體與通道受體結合的影響。配體包括：Ach、谷氨酸、GABA、甘氨酸及環(huán)核苷酸等等。配體（受體）門控通道配體門控通道的離子傳導性變化受配體與通18鈉通道由α、β亞基組成α：形成親水通道在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥2）非營養(yǎng)不良性肌強直外顯率：85%其他電壓門控通道病被Ach和GTP激活，電導大、門控過程快肌張力亢進1年后逐漸緩解，而過度驚嚇終生存在。EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高特征：肌肉發(fā)育不良、無力、嬰兒低張力綜合征，常伴有骨骼肌異常，如髖關節(jié)脫位、脊柱側彎。ATP敏感的鉀通道:KATP陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能4thsubunitnotshownEAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護。T型：低電壓激活，迅速失活已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性代謝變化進展極快，未予立即處理，死亡率達70%。ACh受體通道

煙堿型：含5個亞基，每個亞基含4個螺旋區(qū)域M1-M4。M2區(qū)域形成離子通道的中央孔道，組成該孔道的氨基酸帶較多的負電荷，陽離子選擇性易于通透。

毒蕈堿型：為第二信使門控通道，通過G蛋白受體的激活來啟動。鈉通道由α、β亞基組成ACh受體通道煙堿型：含5個亞基，每19神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件20谷氨酸受體通道

離子型：分為NMDA、AMPA/KA和KA受體通道，當神經遞質與受體結合，通道開放，Na+、K+、Ca2+進入細胞，產生興奮效應。

代謝型：G蛋白偶聯(lián)受體家族，為第二信使門控通道。谷氨酸受體通道離子型：分為NMDA、AMPA/KA和KA受21GABA受體通道

GABA-A：離子型受體，受GABA激動。由5個亞單位組成，當神經遞質與受體結合，通道開放，Cl-進入細胞，產生抑制效應。

GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動?？膳cCa2+、K+通道和G蛋白偶聯(lián)。

GABA-C：離子型受體，受與GABA機構相似的化合物激動。也與Cl-通道偶聯(lián)。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道GABA受體通道GABA-A：離子型受體，受GABA激動。22離子通道病需要明白的兩個問題

1、間歇性發(fā)作：通道基因突變產生“細胞膜興奮性改變”，其在可興奮組織中導致發(fā)作傾向。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。離子通道病需要明白的兩個問題23離子通道病2、怎樣理解通道功能失調

1）類型：①功能增強：變異增強通道的功能

②功能減弱：變異削弱通道的功能

③負性作用：變異干擾通道蛋白活性

2）特征：①定位選擇性

②通道相互依賴性

③遺傳異質性

④表型異質性

離子通道病2、怎樣理解通道功能失調24定位選擇性

離子通道的解剖定位決定他們的功能

如鈉通道的功能紊亂在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥在肌肉導致高鉀周期性麻痹定位選擇性離子通道的解剖定位決定他們的功能25通道相互依賴性神經元和肌細胞膜的正常興奮性需要許多離子通道的聯(lián)合作用如神經細胞的動作電位源于鈉離子傳導的快速增加，而鉀通道的激活則有助于細胞膜的復極化通道相互依賴性神經元和肌細胞膜的正常興奮性需要許多離子通道26遺傳異質性通道蛋白的功能可能被多個基因所調控，不同的基因變異可產生相同的疾病表型如至少56種基因變異導致先天性肌無力綜合征，盡管通道功能失調可能有不同的機制，最終仍是神經肌肉結合處的一個功能紊亂遺傳異質性通道蛋白的功能可能被多個基因所調控，不同的基因變27表型異質性

相似的基因變異可產生不同臨床表型如肌鈉離子通道基因的相似變異可導致高鉀周期性麻痹、先天性肌強直病或其他肌強直病

表型異質性相似的基因變異可產生不同臨床表型28離子通道的解剖定位決定他們的功能通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。含鉀制劑和其他去極化制劑可加重肌強直，又稱“鉀離子加重型”肌強直良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道代謝性調節(jié)K+外流通道SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高勞力活動后10-30分鐘才變得僵硬（遲發(fā)性僵硬），大部分肢體有“回暖”現象，眼瞼肌肉可出現反常肌強直（重復收縮加重肌強直）。蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變CHRNA4：編碼α4先天性副肌強直：Na通道先天性肌強直：Cl通道癥狀始于出生，嬰兒表現為肌肉僵硬，被抱起時加重，睡眠時小時。位于肌漿網的蘭尼堿受體（RyR）1的C端區(qū)域突變，引起Ca2+釋放障礙或儲存耗竭以上特征均由肌肉收縮觸發(fā)或加重。陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能特征：出生后1周內發(fā)作，幾周至幾月時消失，可有部分性起源，常為半強直或陣攣癥狀或呼吸暫停，或可表現為全面發(fā)作。發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。TTX-R：Nav1.3種過程：激活、失活、復活。如至少56種基因變異導致先天性肌無力綜合征，盡管通道功能失調可能有不同的機制，最終仍是神經肌肉結合處的一個功能紊亂特征：肌肉發(fā)育不良、無力、嬰兒低張力綜合征，常伴有骨骼肌異常，如髖關節(jié)脫位、脊柱側彎。β折疊構成通道內襯與細胞膜的復極化有關。甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護。常為多發(fā)，不延肌纖維擴展。2）特征：①定位選擇性CHRNB2：編碼β2FHM1:先兆時間長，可有意識模糊、意識喪失。慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性M2區(qū)域形成離子通道的中央孔道，組成該孔道的氨基酸帶較多的負電荷，陽離子選擇性易于通透。后者還可有其他神經功能障礙，如發(fā)作性運動障礙或偏頭痛。是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，伴惡心、畏光、畏聲。二、疾病→通道

中樞和周圍神經系統(tǒng)主要的表現型包括：癲癇、發(fā)作性共濟失調、偏頭痛、神經病理性疼痛、過度驚駭癥、神經性肌強直

運動終板和骨骼肌

主要的表現型包括：先天性肌無力綜合征、非營養(yǎng)不良性肌強直、周期性癱瘓、興奮-收縮偶聯(lián)功能障礙離子通道的解剖定位決定他們的功能陰離子選擇性、電壓依賴性、巨291、中樞和周圍神經系統(tǒng)1)特發(fā)性癲癇部分性癲癇：夜間額葉癲癇繼發(fā)性全面性癲癇：良性家族性新生兒驚厥、良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥：全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇、頑固性兒童強直陣攣性癲癇原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥：兒童或青少年失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇、覺醒時全身強直陣攣性癲癇1、中樞和周圍神經系統(tǒng)1)特發(fā)性癲癇30部分性癲癇

夜間額葉癲癇（EFNL）

特征：兒童期頻繁小發(fā)作，伴運動過度或強直表現，特別是夜間叢集發(fā)作外顯率：70-80%

突變：神經元煙堿型Ach受體通道CHRNA4：編碼α4

CHRNB2：編碼β2CHRNA2：編碼α2機制：通道功能增強或減弱，Ach敏感性增加

部分性癲癇夜間額葉癲癇（EFNL）31繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性新生兒驚厥（BFNS）

特征：出生后1周內發(fā)作，幾周至幾月時消失，可有部分性起源，常為半強直或陣攣癥狀或呼吸暫停，或可表現為全面發(fā)作。成人期復發(fā)率15%。心理運動發(fā)育正常，可有學習障礙。外顯率：85%

突變：Kv7.2和Kv7.3，兩者相互作用，并形成所謂的“M-電流”（因能被毒蕈堿受體強烈抑制而得名，對調控神經元動作電位的發(fā)放至關重要）機制：鉀電流降低20-30%繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性新生兒驚厥（BFNS）32繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥

特征：良性家族性新生兒-嬰兒驚厥（BFNIS）發(fā)生于新生兒-嬰兒期，良性家族性嬰兒驚厥（BFIS）發(fā)生于3-12月。后者還可有其他神經功能障礙，如發(fā)作性運動障礙或偏頭痛。

BFNIS的突變：SCN2A：編碼哺乳動物腦部電壓門控鈉通道的一個α亞基機制：通道功能增強，神經元興奮性增加

年齡依賴性如何解釋：Nav1.2于發(fā)育時期在皮層和海馬主要神經元的軸突起始段短暫表達，而后期這些部位為Nav1.6所替代。繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥33原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS+）

特征：兒童期起病，熱驚厥伴同一譜系內多樣的非發(fā)熱性癲癇發(fā)作。個體可在6歲隨后仍存在熱驚厥或出現非發(fā)熱性全面強直陣攣發(fā)作。疫苗和其相關的發(fā)熱可觸發(fā)第一次發(fā)作。外顯率：60%神經元鈉通道缺失突變：SCN1A（編碼α）、SCN1B（編碼β1），機制為通道功能減弱

GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高

原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEF34原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（SMEI）

特征：1歲內起病的陣攣或強直-陣攣發(fā)作，常與發(fā)熱相關。病程中可出現非發(fā)熱性全面肌陣攣、失神，也可發(fā)生單純或復雜性部分癲癇。兒童早期出現認知功能惡化。與GESF+可以重疊，可被視為GESF+最嚴重的表型。頑固性兒童強直陣攣性癲癇（ICEGTC）

特征：與SMEI類似，但無肌強直。也可視為GESF+的一種

SMEI和ICEGT的突變：SCN1A（編碼Nav1.1）

兒童期早期癲癇發(fā)作的標準診斷應進行SCN1A的基因篩查

原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（SMEI）35原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥兒童失神（ECA）

特征：6歲時起病，發(fā)作短暫，叢集發(fā)作變異：GABA-A受體：GABRG2（編碼γ2）、GABRB3（編碼β3亞基）、GABRA1（編碼α1）

ECA易感性的變異部位：CACNA1H：編碼神經元電壓門控性T型Ca通道青少年肌陣攣（EJM）

特征：肌陣攣抽搐，特別是上肢遠端，無意識喪失，醒后出現或由睡眠剝奪觸發(fā)。變異：GABRA1：編碼GABA-A受體α1亞基

CACNB4：編碼Ca通道β亞基

EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道

原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥兒童失神（ECA）36神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件372）共濟失調發(fā)作性共濟失調脊髓小腦性共濟失調2）共濟失調發(fā)作性共濟失調38發(fā)作性共濟失調（EA）特征：發(fā)作性小腦共濟失調，可由應激、驚嚇、鍛煉觸發(fā)

EA1：與神經性肌強直相關，常表現為發(fā)作性軀干和肢體的共濟失調和構音障礙持續(xù)數秒至數分鐘，無眼震。常與兒童期或青少年期出現，30歲時可自發(fā)改善。突變?yōu)镵CNA1，編碼Kv1.1。

EA2：共濟失調持續(xù)更長，發(fā)作間期可有凝視誘發(fā)的輕微眼震。半數病人發(fā)作前有眩暈、惡心、嘔吐。超過半數存在偏頭痛。外顯率80-90%。突變?yōu)镃ACNA1A，編碼神經元P/Q型Ca通道的α1亞基，即Cav2.1。

EA5:表現與EA2相似，突變?yōu)镃ACNB4，編碼Ca通道β4亞基發(fā)作性共濟失調（EA）特征：發(fā)作性小腦共濟失調，可由應激、39脊髓小腦性共濟失調（SCA）特征：進展性的小腦、腦干、脊髓功能退化。永久性構音障礙、眼外肌運動缺陷和步態(tài)共濟失調。

SCA6：由Ca通道CACNA1A基因的CAG重復擴增引起。擴增越長，疾病出現越早。脊髓小腦性共濟失調（SCA）特征：進展性的小腦、腦干、脊髓403）偏頭痛

家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，伴惡心、畏光、畏聲。發(fā)作前有先兆，可為失語、構音障礙、眩暈、同向性偏盲、手-口感覺異常和單側偏癱。

FHM1:先兆時間長，可有意識模糊、意識喪失。發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。突變?yōu)镃av2.1功能增強。FHM2：常染色體1q21-23的ATP1A2基因突變，其編碼星形細胞Na+/K+-ATP酶3。不屬于離子通道病。

FHM3：SCN1A基因突變，編碼神經元Nav1.1。3）偏頭痛家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，414）神經病理性疼痛

Nav1.7與三種疼痛疾病相關

遺傳性紅斑性肢痛?。↖EM）：SCN9A基因突變引起通道功能增強。表現為手腳發(fā)作性燒灼痛、紅斑和輕微的腫脹，可由溫度升高或鍛煉誘發(fā)?？捎?歲時起病也可與成年發(fā)病。

陣發(fā)性劇痛癥（PEPD）：通道功能增強，引起通道快激活受損并產生持續(xù)的復極化電流，使背根神經節(jié)過度興奮。表現為由排便或肛周區(qū)域探查引起的劇痛伴面色潮紅，有時可伴有肌強直非癇性發(fā)作和心功能異常。

先天性無痛癥（CIP）：失功能突變使通道蛋白被截斷，引起無痛癥和嗅覺喪失。患者無法感知刺痛、骨折、唇舌咬傷或燙傷，但無其他感覺、運動或認知缺陷。

4）神經病理性疼痛Nav1.7與三種疼痛疾病相關425）過度驚駭癥（Hyperekplexia）也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。為常染色體顯性遺傳。甘氨酸受體基因突變，GLRA1編碼GlyRα1亞基，GLRB編碼GlyRβ亞基。癥狀始于出生，嬰兒表現為肌肉僵硬，被抱起時加重，睡眠時小時。可引發(fā)致死性呼吸暫停。輕拍患兒的鼻梁或下巴可引發(fā)放大的頭回縮反射。肌張力亢進1年后逐漸緩解，而過度驚嚇終生存在。成年患者行走時腿部僵直，步基增寬，但無痙攣狀態(tài)。受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護?？蛇x用氯硝西泮。5）過度驚駭癥（Hyperekplexia）也稱為驚跳癥或43甘氨酸受體通道：抑制性離子通道嚴重病例可見小腿肌肉肥大，而遠端肌肉萎縮。良性家族性新生兒驚厥（BFNS）血清CK可正?；蜉p度升高。擴增越長，疾病出現越早。SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥兒童期肌肉僵硬緩慢進展，而青春期歲持續(xù)鍛煉可有減輕，成為“回暖”現象。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道3，兩者相互作用，并形成所謂的“M-電流”（因能被毒蕈堿受體強烈抑制而得名，對調控神經元動作電位的發(fā)放至關重要）感覺神經性耳聾和眼盲：顯性耳聾，Jervell和Lange-Nielsen耳聾，先天性靜止性夜盲，色素性視網膜炎發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，變異：GABA-A受體：GABRG2（編碼γ2）、GABRB3（編碼β3亞基）、GABRA1（編碼α1）少見的變異可改變運動通道的特性，引起是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一甘氨酸受體通道：抑制性離子通道可引發(fā)致死性呼吸暫停。GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動。共有三種類型，一種由髓蛋白PMP22變異引起，也稱作遺傳性運動感覺神經病1型（HMSN-Ⅰ)或遺傳性壓力易感性麻痹。6）神經性肌強直（Neuromyotonia）也稱為周圍神經高興奮性（PNH），以骨骼肌自發(fā)的、持續(xù)的過度活動為特征。肌肉顫搐和痛性痙攣最為常見。在進展較為完全的患者中也可見僵硬、假性肌強直、假性手足搐搦和無力。以上特征均由肌肉收縮觸發(fā)或加重。肌肉過度活動在睡眠及全麻時持續(xù)存在。嚴重病例可見小腿肌肉肥大，而遠端肌肉萎縮。受損嚴重的兒童可有生長遲滯。共有三種類型，一種由髓蛋白PMP22變異引起，也稱作遺傳性運動感覺神經病1型（HMSN-Ⅰ)或遺傳性壓力易感性麻痹。另外外兩種分別由Kv1.1和Kv7.2變異引起。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道6）神經性肌強直（Neurom446）Neuromyotonia

Kv1.1變異：持續(xù)的肌肉過度活動可見肌纖維顫搐或僅在EMG上可見高頻放電規(guī)律暴發(fā)。大部分患者同時存在共濟發(fā)作。Kv1.1-N255D突變引起低鎂血癥為新發(fā)現的一種表型。

Kv7.2變異：肌肉顫搐影響肢體和軀干，EMG上可見肌纖維顫搐放電，大部分患者同時存在良性家族性新生兒驚厥。6）NeuromyotoniaKv1.1變異：持續(xù)的肌肉過457）其他

EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病發(fā)作性運動障礙感覺神經性耳聾和眼盲：顯性耳聾，Jervell和Lange-Nielsen耳聾，先天性靜止性夜盲，色素性視網膜炎7）其他EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病46神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件472、運動終板和骨骼肌1）先天性肌無力綜合征(CMS)

以神經肌肉興奮性傳遞缺陷引起的肌肉疲勞為特征，無力在出生至兩歲時明顯，表現為喂食困難、眼球運動受損、運動發(fā)育遲滯。反射活躍，無肌萎縮?？梢鹣忍煨远喟l(fā)性關節(jié)僵硬癥，表現為胎動減少和新生兒關節(jié)攣縮。EMG表現為重復刺激時復合動作電位波幅減低，單纖維肌電圖可見突觸傳遞時間變異性增加和傳導阻滯。2、運動終板和骨骼肌1）先天性肌無力綜合征(CMS)481）先天性肌無力綜合征(CMS)蛋白缺陷分為突觸前、突觸和突出后，僅突觸后性的CMS為離子通道病，由傳導一價陽離子的煙堿樣AchR變異引起。AchR亞基的失功能變異導致胎兒的δ亞基代償性表達，使產生的AchR復合物的功能不同于成人型。少見的變異可改變運動通道的特性，引起快通道綜合征：與AchR缺陷表現類似，但罕見慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性1）先天性肌無力綜合征(CMS)蛋白缺陷分為突觸前、突觸和492）非營養(yǎng)不良性肌強直先天性肌強直：Cl通道鈉通道肌強直先天性副肌強直：Na通道2）非營養(yǎng)不良性肌強直先天性肌強直：Cl通道50先天性肌強直（MC）

CLCN1突變：編碼骨骼肌ClC1

顯性MC（或Thomsen肌強直）隱性MC（或Becker肌強直）兒童期肌肉僵硬緩慢進展，而青春期歲持續(xù)鍛煉可有減輕，成為“回暖”現象。Becker患者更為嚴重，表現為腿部肌肉和臀肌肥大，趾尖行走的傾向并出現代償性脊柱前凸。先天性肌強直（MC）CLCN1突變：編碼骨骼肌ClC151鈉通道肌強直（SCM）

SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.4

波動性肌強直、永久性肌強直乙酰唑胺反應性肌強直、痛性肌強直勞力活動后10-30分鐘才變得僵硬（遲發(fā)性僵硬），大部分肢體有“回暖”現象，眼瞼肌肉可出現反常肌強直（重復收縮加重肌強直）。含鉀制劑和其他去極化制劑可加重肌強直，又稱“鉀離子加重型”肌強直鈉通道肌強直（SCM）SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.52先天性副肌強直（PMC）

SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.4出生后出現體征，終身不改變。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。在極冷情況下，出現遲緩性無力甚至癱瘓。先天性副肌強直（PMC）SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1533）周期性癱瘓（PP）高鉀性周期性癱瘓低鉀性周期性癱瘓

Andersen-Tawil綜合征甲狀腺毒性周期性癱瘓3）周期性癱瘓（PP）高鉀性周期性癱瘓54高鉀性周期性癱瘓

Nav1.4突變，常染色體顯性遺傳血清鉀升高誘發(fā)的遲緩性無力，含鉀食物、寒冷環(huán)境、情緒應激、妊娠均可誘發(fā)或加重發(fā)作。發(fā)作間期常有肌強直，并不妨礙自主運動，但在無力發(fā)作起始可加重。發(fā)作間期無肌強直的患者更易發(fā)生進展性肌病和永久性無力。高鉀性周期性癱瘓Nav1.4突變，常染色體顯性遺傳55低鉀性周期性癱瘓

Cav1.1突變（1型）、Nav1.4突變（2型）

常染色體顯性遺傳，最常見的原發(fā)性PP

低鉀、富含碳水化合物和鈉鹽的飲食可誘發(fā)，EMG無肌強直表現，發(fā)作持續(xù)更長更嚴重。電壓感受器變異可構建一個另外的離子通道，獨立于主通道，引起一個超極化激活的陽離子泄露，胞膜泄露在低鉀環(huán)境下打開，使肌纖維去極化至-50mV而失去反應。低鉀性周期性癱瘓Cav1.1突變（1型）、Nav1.4突變56Andersen-Tawil綜合征（ATS）

骨骼肌、心肌的Kir2.1突變

三聯(lián)征：鉀異常性PP（鉀可高可低可正常）致死性室性心律失常(長QT綜合征）形態(tài)異常（面部、骨骼）Andersen-Tawil綜合征（ATS）骨骼肌、心肌的57甲狀腺毒性周期性癱瘓Kir2.6突變

甲狀腺毒癥可先于或與周期性癱瘓同時出現，但甲狀腺毒癥體征在首次發(fā)作時一般相對較輕，無心機、甲狀腺腫或突眼。典型表現為勞力活動或高碳水化合物飲食后休息時出現的癱瘓行發(fā)作，發(fā)作時血鉀降低，發(fā)作結束時肌肉釋放鉀離子引起反跳性高鉀血癥。發(fā)作期間服用含鉀制劑可緩解心律失常和急性癱瘓。甲狀腺毒性周期性癱瘓Kir2.6突變58神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件594）興奮-收縮偶聯(lián)功能障礙以肌肉攣縮和遲緩性無力為特征中央軸空癥多微小軸空病

惡性高熱易感性4）興奮-收縮偶聯(lián)功能障礙以肌肉攣縮和遲緩性無力為特征60中央軸空病（CCD）

位于肌漿網的蘭尼堿受體（RyR）1的C端區(qū)域突變，引起Ca2+釋放障礙或儲存耗竭

特征：肌肉發(fā)育不良、無力、嬰兒低張力綜合征，常伴有骨骼肌異常，如髖關節(jié)脫位、脊柱側彎。臨床嚴重程度隨年齡而變化。血清CK可正?；蜉p度升高。中央軸空病（CCD）位于肌漿網的蘭尼堿受體（RyR）1的C61多微小軸空?。∕mD）特征：軸性受累，影響呼吸、延髓和眼外肌。進展緩慢，血清CK正?；蜉p度升高。常為多發(fā)，不延肌纖維擴展。分為四個臨床亞型，其中的中度型為離子通道病。蘭尼堿受體（RyR）1突變所致。表現為全面肌肉無力，以骨盆帶為著，可導致脊柱側彎。累及手部肌肉，引起肌萎縮和肌肉過度松弛。多微小軸空?。∕mD）特征：軸性受累，影響呼吸、延髓和眼外62惡性高熱易感性（MHS）

蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變特征：暴露于揮發(fā)性麻醉劑、去極化肌松劑或炎熱環(huán)境劇烈運動時，個體反應異常。肌漿內Ca2+濃度病理性增加，引起肌肉代謝升高、產熱增多，導致肌肉攣縮、代謝性酸中毒相關的高熱、高鉀血癥和低氧血癥。代謝變化進展極快，未予立即處理，死亡率達70%。早期服用丹曲洛林（抑制肌漿網Ca2+釋放）可使死亡率降至10%。惡性高熱易感性（MHS）蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突63神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件64三、通道→疾病

肌肉通道病鈉離子、鈣離子、鉀離子、氯離子通道病

其他電壓門控通道病煙堿樣Ach受體突變

神經元通道病

鉀離子通道病甘氨酸受體突變神經膠質通道病三、通道→疾病肌肉通道病65蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變SCA6：由Ca通道CACNA1A基因的CAG重復擴增引起。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。表現為手腳發(fā)作性燒灼痛、紅斑和輕微的腫脹，可由溫度升高或鍛煉誘發(fā)。甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥FHM3：SCN1A基因突變，編碼神經元Nav1.蘭尼堿受體（RyR）1突變所致。電壓門控Cl通道：ClC致死性室性心律失常(長QT綜合征）SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。特征：兒童期頻繁小發(fā)作，伴運動過度或強直表現，特別是夜間叢集發(fā)作特征：1歲內起病的陣攣或強直-陣攣發(fā)作，常與發(fā)熱相關。6）神經性肌強直（Neuromyotonia）累及手部肌肉，引起肌萎縮和肌肉過度松弛。肌肉過度活動在睡眠及全麻時持續(xù)存在。S4段是電壓感受器。2）非營養(yǎng)不良性肌強直三聯(lián)征：鉀異常性PP（鉀可高可低可正常）③遺傳異質性形成抑制性突觸后電位，抑制神經元放電1、肌肉通道病

鈉離子：周期性癱瘓，副肌強直

鈣離子：低鉀性周期性癱瘓

鉀離子：周期性癱瘓

氯離子：肌強直

其他電壓門控通道病：惡性高熱

煙堿樣Ach受體突變：先天性肌無力綜合征蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變1、肌肉通道病鈉離子：662、神經元通道病

鉀離子：發(fā)作性共濟失調1型

鈣離子：FHM、EA2、SCA6

甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥

神經膠質通道?。篨連鎖的腓骨肌萎縮癥（CMT）進展性運動感覺神經病傳導減慢連接蛋白（Connexin）32突變2、神經元通道病鉀離子：發(fā)作性共濟失調1型67ThankYou~ThankYou~68神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件69ACh受體通道

煙堿型：含5個亞基，每個亞基含4個螺旋區(qū)域M1-M4。M2區(qū)域形成離子通道的中央孔道，組成該孔道的氨基酸帶較多的負電荷，陽離子選擇性易于通透。

毒蕈堿型：為第二信使門控通道，通過G蛋白受體的激活來啟動。ACh受體通道煙堿型：含5個亞基，每個亞基含4個螺旋區(qū)域M70神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件71離子通道病需要明白的兩個問題

1、間歇性發(fā)作：通道基因突變產生“細胞膜興奮性改變”，其在可興奮組織中導致發(fā)作傾向。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。離子通道病需要明白的兩個問題72離子通道病2、怎樣理解通道功能失調

1）類型：①功能增強：變異增強通道的功能

②功能減弱：變異削弱通道的功能

③負性作用：變異干擾通道蛋白活性

2）特征：①定位選擇性

②通道相互依賴性

③遺傳異質性

④表型異質性

離子通道病2、怎樣理解通道功能失調733）偏頭痛

家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，伴惡心、畏光、畏聲。發(fā)作前有先兆，可為失語、構音障礙、眩暈、同向性偏盲、手-口感覺異常和單側偏癱。

FHM1:先兆時間長，可有意識模糊、意識喪失。發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。突變?yōu)镃av2.1功能增強。FHM2：常染色體1q21-23的ATP1A2基因突變，其編碼星形細胞Na+/K+-ATP酶3。不屬于離子通道病。

FHM3：SCN1A基因突變，編碼神經元Nav1.1。3）偏頭痛家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，742、神經元通道病

鉀離子：發(fā)作性共濟失調1型

鈣離子：FHM、EA2、SCA6

甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥

神經膠質通道?。篨連鎖的腓骨肌萎縮癥（CMT）進展性運動感覺神經病傳導減慢連接蛋白（Connexin）32突變2、神經元通道病鉀離子：發(fā)作性共濟失調1型75ThankYou~ThankYou~76目錄1離子通道簡介32疾病→通道通道→疾病目錄1離子通道簡介32疾病→通道通道→疾病77一、離子通道簡介

離子通道在膜上形成特殊的親水性孔道，當感受到一定的刺激時，孔道開放可有選擇性地讓某種離子通過膜而順其電化學梯度進行被動轉運，并產生膜電流。3種狀態(tài)：靜息關閉、開放、失活關閉。3種過程：激活、失活、復活。一、離子通道簡介離子通道在膜上形成特殊的親水性孔道，當感受78通道分類

門控通道：電壓門控、配體門控、質子門控、機械門控通道、第二信使門控通道等等。

非門控通道：離子順電化學梯度機制通過細胞膜的一類通道，離子的流動是被動的，其可被鈉-鉀泵所平衡。通道分類門控通道：電壓門控、配體門控、質子門控、機械門控通79神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件80電壓門控通道電壓門控通道是離子的傳導性受膜電位變化影響的一類通道，通道上存在對膜電場敏感的電壓傳感器，其將觸發(fā)通道發(fā)生空間構象變化，影響通道的開放和關閉。電壓門控通道家族包括：鈉、鉀、鈣、氯離子通道。電壓門控通道電壓門控通道是離子的傳導性受膜電位變化影響的一81神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件82Na通道已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.1-1.9和Nax

根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為

TTX-S：Nav1.1、1.2、1.3、1.4、1.6、1.7TTX-R：Nav1.5、1.8、1.9Nax為濃度敏感型，而非電壓敏感型鈉通道由α、β亞基組成

α：形成親水通道

β：調控通道動力學及電壓門控性Na通道已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.1-1.9和83EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道肌肉過度活動在睡眠及全麻時持續(xù)存在。根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為擴增越長，疾病出現越早。根據對河豚毒素（TTX）的敏感性分為臨床嚴重程度隨年齡而變化。早期服用丹曲洛林（抑制肌漿網Ca2+釋放）可使死亡率降至10%。GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動。常與兒童期或青少年期出現，30歲時可自發(fā)改善。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥：全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇、頑固性兒童強直陣攣性癲癇代謝性調節(jié)K+外流通道特征：軸性受累，影響呼吸、延髓和眼外肌。CHRNB2：編碼β2主要的表現型包括：癲癇、發(fā)作性共濟失調、偏頭痛、神經病理性疼痛、過度驚駭癥、神經性肌強直②功能減弱：變異削弱通道的功能通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。擴增越長，疾病出現越早。EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道84K通道電壓依賴性鉀通道鈣依賴性鉀通道內向整流鉀通道K通道由四個亞基組成，6個跨膜α螺旋(S1-S6)β折疊構成通道內襯S4段是電壓感受器。K通道電壓依賴性鉀通道85K+channel

4thsubunitnotshownK+channel86電壓依賴性鉀通道

延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，與細胞膜的復極化有關。

瞬間外向鉀通道:IA或Ito（Ito1、Ito2）參與動作電位Ⅰ期的復級過程

起博電流：If是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一電壓依賴性鉀通道延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，87鈣依賴性鉀通道

Kca是調節(jié)血管肌源性張力的主要離子通道之一鈣依賴性鉀通道Kca88內向整流鉀通道

內向整流鉀通道：Kir參與動作電位3相復極，維持4相靜息電位

ATP敏感的鉀通道:KATP

代謝性調節(jié)K+外流通道

Ach激活的鉀通道：Kach被Ach和GTP激活，電導大、門控過程快內向整流鉀通道內向整流鉀通道：Kir89Ca通道

電壓門控性Ca通道

T型：低電壓激活，迅速失活

L、N、P、Q、R型：高電壓激活，緩慢失活

激動劑-受體門控性Ca通道

NMDA受體是Ca2+進入神經細胞的通道

ATP受體是Ca2+進入平滑肌的通道

機械操縱型Ca通道對機械牽張敏感Ca通道電壓門控性Ca通道90L型Ca2+通道的組成L型Ca2+通道的組成91神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件92Cl通道

電壓門控Cl通道：ClC陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能

氨基酸受體Cl通道γ氨基丁酸-A（GABAA）受體Cl通道甘氨酸受體（GlyR）Cl通道形成抑制性突觸后電位，抑制神經元放電Cl通道電壓門控Cl通道：ClC93配體（受體）門控通道配體門控通道的離子傳導性變化受配體與通道受體結合的影響。配體包括：Ach、谷氨酸、GABA、甘氨酸及環(huán)核苷酸等等。配體（受體）門控通道配體門控通道的離子傳導性變化受配體與通94鈉通道由α、β亞基組成α：形成親水通道在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥2）非營養(yǎng)不良性肌強直外顯率：85%其他電壓門控通道病被Ach和GTP激活，電導大、門控過程快肌張力亢進1年后逐漸緩解，而過度驚嚇終生存在。EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高特征：肌肉發(fā)育不良、無力、嬰兒低張力綜合征，常伴有骨骼肌異常，如髖關節(jié)脫位、脊柱側彎。ATP敏感的鉀通道:KATP陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能4thsubunitnotshownEAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護。T型：低電壓激活，迅速失活已發(fā)現10種Na通道亞型，即Nav1.慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性代謝變化進展極快，未予立即處理，死亡率達70%。ACh受體通道

煙堿型：含5個亞基，每個亞基含4個螺旋區(qū)域M1-M4。M2區(qū)域形成離子通道的中央孔道，組成該孔道的氨基酸帶較多的負電荷，陽離子選擇性易于通透。

毒蕈堿型：為第二信使門控通道，通過G蛋白受體的激活來啟動。鈉通道由α、β亞基組成ACh受體通道煙堿型：含5個亞基，每95神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件96谷氨酸受體通道

離子型：分為NMDA、AMPA/KA和KA受體通道，當神經遞質與受體結合，通道開放，Na+、K+、Ca2+進入細胞，產生興奮效應。

代謝型：G蛋白偶聯(lián)受體家族，為第二信使門控通道。谷氨酸受體通道離子型：分為NMDA、AMPA/KA和KA受97GABA受體通道

GABA-A：離子型受體，受GABA激動。由5個亞單位組成，當神經遞質與受體結合，通道開放，Cl-進入細胞，產生抑制效應。

GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動?？膳cCa2+、K+通道和G蛋白偶聯(lián)。

GABA-C：離子型受體，受與GABA機構相似的化合物激動。也與Cl-通道偶聯(lián)。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道GABA受體通道GABA-A：離子型受體，受GABA激動。98離子通道病需要明白的兩個問題

1、間歇性發(fā)作：通道基因突變產生“細胞膜興奮性改變”，其在可興奮組織中導致發(fā)作傾向。通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。離子通道病需要明白的兩個問題99離子通道病2、怎樣理解通道功能失調

1）類型：①功能增強：變異增強通道的功能

②功能減弱：變異削弱通道的功能

③負性作用：變異干擾通道蛋白活性

2）特征：①定位選擇性

②通道相互依賴性

③遺傳異質性

④表型異質性

離子通道病2、怎樣理解通道功能失調100定位選擇性

離子通道的解剖定位決定他們的功能

如鈉通道的功能紊亂在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥在肌肉導致高鉀周期性麻痹定位選擇性離子通道的解剖定位決定他們的功能101通道相互依賴性神經元和肌細胞膜的正常興奮性需要許多離子通道的聯(lián)合作用如神經細胞的動作電位源于鈉離子傳導的快速增加，而鉀通道的激活則有助于細胞膜的復極化通道相互依賴性神經元和肌細胞膜的正常興奮性需要許多離子通道102遺傳異質性通道蛋白的功能可能被多個基因所調控，不同的基因變異可產生相同的疾病表型如至少56種基因變異導致先天性肌無力綜合征，盡管通道功能失調可能有不同的機制，最終仍是神經肌肉結合處的一個功能紊亂遺傳異質性通道蛋白的功能可能被多個基因所調控，不同的基因變103表型異質性

相似的基因變異可產生不同臨床表型如肌鈉離子通道基因的相似變異可導致高鉀周期性麻痹、先天性肌強直病或其他肌強直病

表型異質性相似的基因變異可產生不同臨床表型104離子通道的解剖定位決定他們的功能通道的顯著變異可能對細胞膜興奮性產生更嚴重的影響，導致個體死亡表型。含鉀制劑和其他去極化制劑可加重肌強直，又稱“鉀離子加重型”肌強直良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道代謝性調節(jié)K+外流通道SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高勞力活動后10-30分鐘才變得僵硬（遲發(fā)性僵硬），大部分肢體有“回暖”現象，眼瞼肌肉可出現反常肌強直（重復收縮加重肌強直）。蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變CHRNA4：編碼α4先天性副肌強直：Na通道先天性肌強直：Cl通道癥狀始于出生，嬰兒表現為肌肉僵硬，被抱起時加重，睡眠時小時。位于肌漿網的蘭尼堿受體（RyR）1的C端區(qū)域突變，引起Ca2+釋放障礙或儲存耗竭以上特征均由肌肉收縮觸發(fā)或加重。陰離子選擇性、電壓依賴性、巨大電流調節(jié)功能特征：出生后1周內發(fā)作，幾周至幾月時消失，可有部分性起源，常為半強直或陣攣癥狀或呼吸暫停，或可表現為全面發(fā)作。發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。TTX-R：Nav1.3種過程：激活、失活、復活。如至少56種基因變異導致先天性肌無力綜合征，盡管通道功能失調可能有不同的機制，最終仍是神經肌肉結合處的一個功能紊亂特征：肌肉發(fā)育不良、無力、嬰兒低張力綜合征，常伴有骨骼肌異常，如髖關節(jié)脫位、脊柱側彎。β折疊構成通道內襯與細胞膜的復極化有關。甘氨酸受體突變：家族性過度驚駭癥GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護。常為多發(fā)，不延肌纖維擴展。2）特征：①定位選擇性CHRNB2：編碼β2FHM1:先兆時間長，可有意識模糊、意識喪失。慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性M2區(qū)域形成離子通道的中央孔道，組成該孔道的氨基酸帶較多的負電荷，陽離子選擇性易于通透。后者還可有其他神經功能障礙，如發(fā)作性運動障礙或偏頭痛。是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，伴惡心、畏光、畏聲。二、疾病→通道

中樞和周圍神經系統(tǒng)主要的表現型包括：癲癇、發(fā)作性共濟失調、偏頭痛、神經病理性疼痛、過度驚駭癥、神經性肌強直

運動終板和骨骼肌

主要的表現型包括：先天性肌無力綜合征、非營養(yǎng)不良性肌強直、周期性癱瘓、興奮-收縮偶聯(lián)功能障礙離子通道的解剖定位決定他們的功能陰離子選擇性、電壓依賴性、巨1051、中樞和周圍神經系統(tǒng)1)特發(fā)性癲癇部分性癲癇：夜間額葉癲癇繼發(fā)性全面性癲癇：良性家族性新生兒驚厥、良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥：全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥、嬰兒嚴重肌陣攣癲癇、頑固性兒童強直陣攣性癲癇原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥：兒童或青少年失神癲癇、青少年肌陣攣癲癇、覺醒時全身強直陣攣性癲癇1、中樞和周圍神經系統(tǒng)1)特發(fā)性癲癇106部分性癲癇

夜間額葉癲癇（EFNL）

特征：兒童期頻繁小發(fā)作，伴運動過度或強直表現，特別是夜間叢集發(fā)作外顯率：70-80%

突變：神經元煙堿型Ach受體通道CHRNA4：編碼α4

CHRNB2：編碼β2CHRNA2：編碼α2機制：通道功能增強或減弱，Ach敏感性增加

部分性癲癇夜間額葉癲癇（EFNL）107繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性新生兒驚厥（BFNS）

特征：出生后1周內發(fā)作，幾周至幾月時消失，可有部分性起源，常為半強直或陣攣癥狀或呼吸暫停，或可表現為全面發(fā)作。成人期復發(fā)率15%。心理運動發(fā)育正常，可有學習障礙。外顯率：85%

突變：Kv7.2和Kv7.3，兩者相互作用，并形成所謂的“M-電流”（因能被毒蕈堿受體強烈抑制而得名，對調控神經元動作電位的發(fā)放至關重要）機制：鉀電流降低20-30%繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性新生兒驚厥（BFNS）108繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥

特征：良性家族性新生兒-嬰兒驚厥（BFNIS）發(fā)生于新生兒-嬰兒期，良性家族性嬰兒驚厥（BFIS）發(fā)生于3-12月。后者還可有其他神經功能障礙，如發(fā)作性運動障礙或偏頭痛。

BFNIS的突變：SCN2A：編碼哺乳動物腦部電壓門控鈉通道的一個α亞基機制：通道功能增強，神經元興奮性增加

年齡依賴性如何解釋：Nav1.2于發(fā)育時期在皮層和海馬主要神經元的軸突起始段短暫表達，而后期這些部位為Nav1.6所替代。繼發(fā)性全面性癲癇良性家族性（新生兒-）嬰兒驚厥109原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS+）

特征：兒童期起病，熱驚厥伴同一譜系內多樣的非發(fā)熱性癲癇發(fā)作。個體可在6歲隨后仍存在熱驚厥或出現非發(fā)熱性全面強直陣攣發(fā)作。疫苗和其相關的發(fā)熱可觸發(fā)第一次發(fā)作。外顯率：60%神經元鈉通道缺失突變：SCN1A（編碼α）、SCN1B（編碼β1），機制為通道功能減弱

GABA-A受體突變：GABRD和GABARG2，后者的變異引起GABA激活的氯電流降低，減少了抑制性電流，使興奮性增高

原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEF110原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（SMEI）

特征：1歲內起病的陣攣或強直-陣攣發(fā)作，常與發(fā)熱相關。病程中可出現非發(fā)熱性全面肌陣攣、失神，也可發(fā)生單純或復雜性部分癲癇。兒童早期出現認知功能惡化。與GESF+可以重疊，可被視為GESF+最嚴重的表型。頑固性兒童強直陣攣性癲癇（ICEGTC）

特征：與SMEI類似，但無肌強直。也可視為GESF+的一種

SMEI和ICEGT的突變：SCN1A（編碼Nav1.1）

兒童期早期癲癇發(fā)作的標準診斷應進行SCN1A的基因篩查

原發(fā)性全面性癲癇伴熱驚厥嬰兒嚴重肌陣攣癲癇（SMEI）111原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥兒童失神（ECA）

特征：6歲時起病，發(fā)作短暫，叢集發(fā)作變異：GABA-A受體：GABRG2（編碼γ2）、GABRB3（編碼β3亞基）、GABRA1（編碼α1）

ECA易感性的變異部位：CACNA1H：編碼神經元電壓門控性T型Ca通道青少年肌陣攣（EJM）

特征：肌陣攣抽搐，特別是上肢遠端，無意識喪失，醒后出現或由睡眠剝奪觸發(fā)。變異：GABRA1：編碼GABA-A受體α1亞基

CACNB4：編碼Ca通道β亞基

EJM易感性的變異部位：CLCN2：編碼Cl通道

原發(fā)性全面性癲癇不伴熱驚厥兒童失神（ECA）112神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件1132）共濟失調發(fā)作性共濟失調脊髓小腦性共濟失調2）共濟失調發(fā)作性共濟失調114發(fā)作性共濟失調（EA）特征：發(fā)作性小腦共濟失調，可由應激、驚嚇、鍛煉觸發(fā)

EA1：與神經性肌強直相關，常表現為發(fā)作性軀干和肢體的共濟失調和構音障礙持續(xù)數秒至數分鐘，無眼震。常與兒童期或青少年期出現，30歲時可自發(fā)改善。突變?yōu)镵CNA1，編碼Kv1.1。

EA2：共濟失調持續(xù)更長，發(fā)作間期可有凝視誘發(fā)的輕微眼震。半數病人發(fā)作前有眩暈、惡心、嘔吐。超過半數存在偏頭痛。外顯率80-90%。突變?yōu)镃ACNA1A，編碼神經元P/Q型Ca通道的α1亞基，即Cav2.1。

EA5:表現與EA2相似，突變?yōu)镃ACNB4，編碼Ca通道β4亞基發(fā)作性共濟失調（EA）特征：發(fā)作性小腦共濟失調，可由應激、115脊髓小腦性共濟失調（SCA）特征：進展性的小腦、腦干、脊髓功能退化。永久性構音障礙、眼外肌運動缺陷和步態(tài)共濟失調。

SCA6：由Ca通道CACNA1A基因的CAG重復擴增引起。擴增越長，疾病出現越早。脊髓小腦性共濟失調（SCA）特征：進展性的小腦、腦干、脊髓1163）偏頭痛

家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，伴惡心、畏光、畏聲。發(fā)作前有先兆，可為失語、構音障礙、眩暈、同向性偏盲、手-口感覺異常和單側偏癱。

FHM1:先兆時間長，可有意識模糊、意識喪失。發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。突變?yōu)镃av2.1功能增強。FHM2：常染色體1q21-23的ATP1A2基因突變，其編碼星形細胞Na+/K+-ATP酶3。不屬于離子通道病。

FHM3：SCN1A基因突變，編碼神經元Nav1.1。3）偏頭痛家族性偏癱型偏頭痛（FHM）：特征為單側偏頭痛，1174）神經病理性疼痛

Nav1.7與三種疼痛疾病相關

遺傳性紅斑性肢痛?。↖EM）：SCN9A基因突變引起通道功能增強。表現為手腳發(fā)作性燒灼痛、紅斑和輕微的腫脹，可由溫度升高或鍛煉誘發(fā)?？捎?歲時起病也可與成年發(fā)病。

陣發(fā)性劇痛癥（PEPD）：通道功能增強，引起通道快激活受損并產生持續(xù)的復極化電流，使背根神經節(jié)過度興奮。表現為由排便或肛周區(qū)域探查引起的劇痛伴面色潮紅，有時可伴有肌強直非癇性發(fā)作和心功能異常。

先天性無痛癥（CIP）：失功能突變使通道蛋白被截斷，引起無痛癥和嗅覺喪失?；颊邿o法感知刺痛、骨折、唇舌咬傷或燙傷，但無其他感覺、運動或認知缺陷。

4）神經病理性疼痛Nav1.7與三種疼痛疾病相關1185）過度驚駭癥（Hyperekplexia）也稱為驚跳癥或僵嬰綜合征，是一種罕見的非癇性障礙，表現為對聽覺、視覺或其他刺激呈過度驚嚇的反應。為常染色體顯性遺傳。甘氨酸受體基因突變，GLRA1編碼GlyRα1亞基，GLRB編碼GlyRβ亞基。癥狀始于出生，嬰兒表現為肌肉僵硬，被抱起時加重，睡眠時小時?？梢l(fā)致死性呼吸暫停。輕拍患兒的鼻梁或下巴可引發(fā)放大的頭回縮反射。肌張力亢進1年后逐漸緩解，而過度驚嚇終生存在。成年患者行走時腿部僵直，步基增寬，但無痙攣狀態(tài)。受到過度驚嚇時可引發(fā)短暫的全面僵直，使患者“僵硬如棍”而跌倒，意識清醒而無法自我保護。可選用氯硝西泮。5）過度驚駭癥（Hyperekplexia）也稱為驚跳癥或119甘氨酸受體通道：抑制性離子通道嚴重病例可見小腿肌肉肥大，而遠端肌肉萎縮。良性家族性新生兒驚厥（BFNS）血清CK可正?；蜉p度升高。擴增越長，疾病出現越早。SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.蘭尼堿受體（RyR）1的N端區(qū)域突變在中樞神經系統(tǒng)導致熱性驚厥兒童期肌肉僵硬緩慢進展，而青春期歲持續(xù)鍛煉可有減輕，成為“回暖”現象。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道3，兩者相互作用，并形成所謂的“M-電流”（因能被毒蕈堿受體強烈抑制而得名，對調控神經元動作電位的發(fā)放至關重要）感覺神經性耳聾和眼盲：顯性耳聾，Jervell和Lange-Nielsen耳聾，先天性靜止性夜盲，色素性視網膜炎發(fā)作間期，某些家系存在癲癇、視網膜退化和持續(xù)的小腦功能異常。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。延遲整流鉀通道：Kv1-Kv9，變異：GABA-A受體：GABRG2（編碼γ2）、GABRB3（編碼β3亞基）、GABRA1（編碼α1）少見的變異可改變運動通道的特性，引起是竇房結、房室結和蒲肯野纖維的起博電流之一甘氨酸受體通道：抑制性離子通道可引發(fā)致死性呼吸暫停。GABA-B:代謝型受體，受GABA和巴氯芬激動。共有三種類型，一種由髓蛋白PMP22變異引起，也稱作遺傳性運動感覺神經病1型（HMSN-Ⅰ)或遺傳性壓力易感性麻痹。6）神經性肌強直（Neuromyotonia）也稱為周圍神經高興奮性（PNH），以骨骼肌自發(fā)的、持續(xù)的過度活動為特征。肌肉顫搐和痛性痙攣最為常見。在進展較為完全的患者中也可見僵硬、假性肌強直、假性手足搐搦和無力。以上特征均由肌肉收縮觸發(fā)或加重。肌肉過度活動在睡眠及全麻時持續(xù)存在。嚴重病例可見小腿肌肉肥大，而遠端肌肉萎縮。受損嚴重的兒童可有生長遲滯。共有三種類型，一種由髓蛋白PMP22變異引起，也稱作遺傳性運動感覺神經病1型（HMSN-Ⅰ)或遺傳性壓力易感性麻痹。另外外兩種分別由Kv1.1和Kv7.2變異引起。甘氨酸受體通道：抑制性離子通道6）神經性肌強直（Neurom1206）Neuromyotonia

Kv1.1變異：持續(xù)的肌肉過度活動可見肌纖維顫搐或僅在EMG上可見高頻放電規(guī)律暴發(fā)。大部分患者同時存在共濟發(fā)作。Kv1.1-N255D突變引起低鎂血癥為新發(fā)現的一種表型。

Kv7.2變異：肌肉顫搐影響肢體和軀干，EMG上可見肌纖維顫搐放電，大部分患者同時存在良性家族性新生兒驚厥。6）NeuromyotoniaKv1.1變異：持續(xù)的肌肉過1217）其他

EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病發(fā)作性運動障礙感覺神經性耳聾和眼盲：顯性耳聾，Jervell和Lange-Nielsen耳聾，先天性靜止性夜盲，色素性視網膜炎7）其他EAST綜合征：癲癇、共濟失調、耳聾、腎小管疾病122神經系統(tǒng)遺傳性離子通道病課件1232、運動終板和骨骼肌1）先天性肌無力綜合征(CMS)

以神經肌肉興奮性傳遞缺陷引起的肌肉疲勞為特征，無力在出生至兩歲時明顯，表現為喂食困難、眼球運動受損、運動發(fā)育遲滯。反射活躍，無肌萎縮。可引起先天性多發(fā)性關節(jié)僵硬癥，表現為胎動減少和新生兒關節(jié)攣縮。EMG表現為重復刺激時復合動作電位波幅減低，單纖維肌電圖可見突觸傳遞時間變異性增加和傳導阻滯。2、運動終板和骨骼肌1）先天性肌無力綜合征(CMS)1241）先天性肌無力綜合征(CMS)蛋白缺陷分為突觸前、突觸和突出后，僅突觸后性的CMS為離子通道病，由傳導一價陽離子的煙堿樣AchR變異引起。AchR亞基的失功能變異導致胎兒的δ亞基代償性表達，使產生的AchR復合物的功能不同于成人型。少見的變異可改變運動通道的特性，引起快通道綜合征：與AchR缺陷表現類似，但罕見慢通道綜合征：對乙酰膽堿酯酶無反應，進展性1）先天性肌無力綜合征(CMS)蛋白缺陷分為突觸前、突觸和1252）非營養(yǎng)不良性肌強直先天性肌強直：Cl通道鈉通道肌強直先天性副肌強直：Na通道2）非營養(yǎng)不良性肌強直先天性肌強直：Cl通道126先天性肌強直（MC）

CLCN1突變：編碼骨骼肌ClC1

顯性MC（或Thomsen肌強直）隱性MC（或Becker肌強直）兒童期肌肉僵硬緩慢進展，而青春期歲持續(xù)鍛煉可有減輕，成為“回暖”現象。Becker患者更為嚴重，表現為腿部肌肉和臀肌肥大，趾尖行走的傾向并出現代償性脊柱前凸。先天性肌強直（MC）CLCN1突變：編碼骨骼肌ClC1127鈉通道肌強直（SCM）

SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.4

波動性肌強直、永久性肌強直乙酰唑胺反應性肌強直、痛性肌強直勞力活動后10-30分鐘才變得僵硬（遲發(fā)性僵硬），大部分肢體有“回暖”現象，眼瞼肌肉可出現反常肌強直（重復收縮加重肌強直）。含鉀制劑和其他去極化制劑可加重肌強直，又稱“鉀離子加重型”肌強直鈉通道肌強直（SCM）SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.128先天性副肌強直（PMC）

SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav1.4出生后出現體征，終身不改變。主要癥狀未寒冷引發(fā)的肌肉僵硬，隨活動繼續(xù)而程度加重（反常肌強直）。在極冷情況下，出現遲緩性無力甚至癱瘓。先天性副肌強直（PMC）SCN4A突變：編碼骨骼肌Nav11293）周期性癱瘓（PP）高鉀性周期性癱瘓低鉀性周期性癱瘓

Andersen-Tawil綜合征甲狀腺毒性周期性癱瘓3）周期性癱瘓（PP）高鉀性周期性癱瘓130高鉀性周期性癱瘓

Nav1.4突變，常染色體顯性遺傳血清鉀升高誘發(fā)的遲緩性無力，含鉀食物、寒冷環(huán)境、情緒應激、妊娠均可誘發(fā)或加重發(fā)作。發(fā)作間期常有肌強直，并不妨礙自主運動，但在無力發(fā)作起始可加重。發(fā)作間期無肌強直的患者更易發(fā)生進展性肌病和永久性無力。高鉀性周期性癱瘓Nav1.4突變，常染色體顯性遺傳131低鉀性周期性癱瘓

Cav1.1突變（1型）、Nav1.4突變（2型）

常染色體顯性遺傳，最常見的原發(fā)性PP

低鉀、富含碳水化合物和鈉鹽的飲食可誘發(fā)，EMG無肌強直表現，發(fā)作持續(xù)更長更嚴重。電壓感受器變異可構建一個另外的離子通道，獨立于主通道，引起一個超極化激活的陽離子泄露，胞膜泄露在低鉀環(huán)境下打開，使肌纖維去極化至-50mV而失去反應。