膜性腎病治療指南課件

KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南——膜性腎病循證治療2022/12/15KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南2022/12/14KDIGO腎小球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎?。↖MN）篇EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2742022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦之EknoyanG,etalKDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評(píng)估EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2747.1.1：對(duì)經(jīng)腎活檢病理檢查明確為MN的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪M(jìn)一步檢查以排除繼發(fā)性因素（未分級(jí)）2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評(píng)估EknKDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7.2.1：推薦僅在臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，并至少具備以下條件之一的患者，才考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療：經(jīng)過(guò)至少６個(gè)月的降壓和降蛋白尿治療，觀察期內(nèi)，24h尿蛋白持續(xù)超過(guò)4g，并且維持在基線水平50%以上，且無(wú)下降趨勢(shì)（1B）存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或威脅生命的臨床癥狀（1C）在確診后6-12個(gè)月內(nèi)Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改變?yōu)榉悄I病綜合征并發(fā)癥所致（2C）7.2.2：對(duì)Scr持續(xù)>3.5mg/dl（>309μmol/L）（或eGFR<30ml/min/1.73m2），且腎臟體積明顯縮?。ㄩL(zhǎng)徑<8cm）者，或同時(shí)存在嚴(yán)重或潛在的威脅生命的感染患者，建議避免使用免疫抑制劑治療（未分級(jí)）2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)7.3.1：推薦初次治療采用口服和靜脈注射糖皮質(zhì)激素及口服烷化劑每月周期交替治療，療程為6個(gè)月（1B）7.3.2：建議初始治療首選環(huán)磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B）7.3.3：推薦患者完成至少6個(gè)月的治療后，如果腎病綜合征未達(dá)到緩解不能認(rèn)為是治療失敗。但超過(guò)6個(gè)月不能緩解或者在6個(gè)月治療過(guò)程中，如出現(xiàn)腎功能惡化或出現(xiàn)腎病綜合征相關(guān)嚴(yán)重的、致殘的或可能危及生命并發(fā)癥等才能認(rèn)為是治療失?。?C）7.3.4：如果患者沒(méi)有大量蛋白尿（24h尿蛋白>15g），但有腎功能迅速惡化（1-2個(gè)月內(nèi)Scr增加１倍）時(shí)要考慮行重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）7.3.5：根據(jù)患者年齡和eGFR調(diào)整環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥的劑量（未分級(jí)）7.3.6：建議持續(xù)每天口服烷化劑治療也可能是有效的，但可能會(huì)有更大的毒性，尤其是應(yīng)用>6個(gè)月（2C）5KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.3.1：推薦初次治療采用口服和靜脈注射糖皮質(zhì)激素及口服烷7.4.1：推薦在滿(mǎn)足起始治療條件的IMN患者，對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)、但不愿意接受激素和烷化劑周期性治療方案或存在禁忌證的患者，推薦環(huán)孢素或他克莫司治療至少6個(gè)月（1C）7.4.2：建議CNI治療６個(gè)月后未達(dá)到完全或部分緩解者，建議停用（2C）7.4.3：若達(dá)到完全或部分緩解，且無(wú)CNI相關(guān)的腎毒性發(fā)生，建議在4-8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個(gè)月（2C）7.4.4：CNI血藥濃度應(yīng)在初始治療期間，定期及一旦出現(xiàn)不明原因的Scr升高（>20%）時(shí)進(jìn)行檢測(cè)（未分級(jí)）6KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CNI治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.4.1：推薦在滿(mǎn)足起始治療條件的IMN患者，對(duì)符合初始治7.5.1：不推薦IMN的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素（1B）7.5.2：不建議IMN的初始治療單一使用MMF（2C）KDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.5.1：不推薦IMN的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素（1B）KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦7.6：抵抗初始治療方案的IMN7.6.1：建議抵抗糖皮質(zhì)激素和烷化劑治療方案的IMN患者使用CNI治療方案。（2C）7.6.2：建議抵抗CNI治療方案的IMN患者使用糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑治療方案（2C）7.7：成人IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療7.7.1：IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案（2D）7.7.2：對(duì)采用６個(gè)月糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次（2B）7.8：兒童IMN的治療7.8.1：建議按成人治療IMN的推薦方案（2C）7.8.2：建議糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑交替方案最多僅用1個(gè)療程（2D）7.9：IMN的預(yù)防性抗凝治療7.9.1：表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，如血清白蛋白顯著降低（25g/L），并伴有其他血栓危險(xiǎn)因素，建議口服華法林預(yù)防性抗凝。（2C）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦7.6：抵抗初始治IMN治療流程圖EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特發(fā)性MN

（符合免疫機(jī)制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個(gè)月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）至少6M（1C）無(wú)嚴(yán)重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化治療無(wú)效（2C）緩解，且無(wú)CNI腎毒性復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后僅重復(fù)意大利方案1次（2B）MN至少6個(gè)月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)2022/12/15IMN治療流程圖EknoyanG,etal.KidnIMN治療的臨床實(shí)踐與思考2022/12/1510IMN治療的臨床實(shí)踐與思考2022/12/1410IMN的疾病特點(diǎn)及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，其余表現(xiàn)為亞腎病性蛋白尿數(shù)據(jù)顯示，約50％持續(xù)大量蛋白尿的患者最終發(fā)展為ESRD完全或部分緩解的NS通常有較好的長(zhǎng)期預(yù)后，因此，可將持續(xù)緩解的腎病狀態(tài)是評(píng)估治療整體效果的可接受的替代終點(diǎn)治療目標(biāo)：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能、預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2012;32(12):928-31.2022/12/1511IMN的疾病特點(diǎn)及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticelli）1、3、5個(gè)月初應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍0.5-1.0g靜脈點(diǎn)滴x3天，然后口服小劑量激素

（0.4mg/kg.d）x27天2、4、6個(gè)月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天整個(gè)療程6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)烷化劑嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染性腺毒性出血性膀胱炎（環(huán)磷酰胺）膀胱癌、骨髓增生異常、白血病……激素向心性肥胖（如滿(mǎn)月臉、水牛背）骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)（如股骨頭壞死）糖脂代謝紊亂感染風(fēng)險(xiǎn)……獲益預(yù)防CKD和ESRD避免腎病綜合征相關(guān)并發(fā)癥（血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化形成加速）延長(zhǎng)生命；提高生活質(zhì)量2022/12/15傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticell環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機(jī)對(duì)照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰胺的療效及安全性均聯(lián)合甲潑尼松龍治療6個(gè)月，至少隨訪1年靜脈甲潑尼松龍1g，3d，口服強(qiáng)的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治療6個(gè)月蛋白尿總緩解累計(jì)率分別為82%vs93%（氮芥vs環(huán)磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16環(huán)磷酰胺與氮芥治療IMN的緩解率相當(dāng)，

不良反應(yīng)較低因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率(%)2022/12/15環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機(jī)對(duì)照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰環(huán)孢素A治療IMN的療效評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究77名IMN患者CsA+MPvs環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個(gè)月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非對(duì)照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期益處，但復(fù)發(fā)率高”

——KDIGO指南2022/12/15環(huán)孢素A治療IMN的療效評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究與環(huán)磷酰胺+MP比較MMF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)作者來(lái)源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對(duì)照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復(fù)發(fā)：28.6%對(duì)照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無(wú)效的小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)“MMF治療IMN的高復(fù)發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！薄狵DIGO指南EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2742022/12/1515MMF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)作者來(lái)小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高M(jìn)MF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)，不建議IMN的初始治療單一使用MMF2022/12/15小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)（烷新型治療方案—他克莫司機(jī)制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍；穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿臨床證據(jù)：他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風(fēng)險(xiǎn)，并可避免激素治療相關(guān)不良反應(yīng)他克莫司+激素用于難治性IMN緩解率高，顯著降低蛋白尿水平2022/12/15新型治療方案—他克莫司機(jī)制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍FK506治療腎病的可能機(jī)制

TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6（TRPC6）在細(xì)胞膜上構(gòu)成非選擇性陽(yáng)離子通道，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病體外研究證實(shí)FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.2022/12/1518FK506治療腎病的可能機(jī)制

TRPC6與Synaptopo他克莫司治療腎病的可能機(jī)制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá)(ZHLiu,etal.2010ASN)2022/12/1519他克莫司治療腎病的可能機(jī)制NijenhuisT,Sloa多中心、前瞻性對(duì)照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月：他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個(gè)月目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,后調(diào)整至2-5ng/ml對(duì)照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司單藥治療膜性腎病的隨機(jī)對(duì)照研究PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對(duì)照組他克莫司單藥治療膜性腎病緩解率高達(dá)94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時(shí)間2022/12/15多中心、前瞻性對(duì)照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，且腎臟安全性好尿蛋白（g/d）P<0.05他克莫司組SCr上升50%的患者比例顯著低于對(duì)照組他克莫司組降低尿蛋白水平，顯著低于對(duì)照組月**p<0.03SCr上升50%的患者比例(%)PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.2022/12/1521他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究。73例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組他克莫司+Pred(n=39)：起始劑量0.1mg/kg/d；目標(biāo)谷峰濃度5-10ng/mL環(huán)磷酰胺+Pred(n=34)觀察12個(gè)月ChenM,LiH,Lixy,etal.AmJMedSci.2010;339(3):233-8.

環(huán)磷酰胺他克莫司他克莫司聯(lián)合激素較環(huán)磷酰胺更快速誘導(dǎo)緩解，

顯著降低蛋白尿水平2022/12/15多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究。73例活檢證實(shí)的IMN，隨機(jī)分組Ch14例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無(wú)效。給予他克莫司聯(lián)合激素治療12個(gè)月。他克莫司起始劑量0.05mg/kg/d,目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,治療6個(gè)月后，減量之4-6ng/ml，繼續(xù)治療6個(gè)月ChenW,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者的療效2022/12/1514例膜性腎病患者，經(jīng)CTx/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無(wú)效2415.2%，P=0.0142%，p=0.0224H尿蛋白改善他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN患者緩解率高，快速降低蛋白尿ChenW,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]血清白蛋白改善()g/L治療1個(gè)月，他克莫司聯(lián)合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白前瞻性、多中心研究，納入14例成人難治性IMN患者，給以強(qiáng)的松聯(lián)合他克莫司治療：他克莫司起始劑量為0.05mg/kg/d，6M時(shí)他克莫司平均劑量為5.4mg/d,谷濃度5.5ng/ml，12M時(shí)他克莫司平均劑量為4.6mg/d他克莫司治療的緩解率(%)他克莫司聯(lián)合激素治療難治性MN緩解率高2022/12/152415.2%，P=0.0142%，p=0.0224H尿KDIGO關(guān)于IMN治療流程EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.從KDIGO指南到我國(guó)臨床實(shí)踐幾點(diǎn)研究展望CNI方案合適的臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)？CNI啟動(dòng)治療前觀察期是否要個(gè)體化進(jìn)行患者危險(xiǎn)分級(jí)，并結(jié)合患者需求制定個(gè)體化治療？蛋白尿量分級(jí)腎功能分級(jí)如何根據(jù)病情改善情況制定更合適的CNI療程？進(jìn)一步研究長(zhǎng)期CNI治療的有效性、安全性和風(fēng)險(xiǎn)？…….臨床踐行之思考：2022/12/15KDIGO關(guān)于IMN治療流程EknoyanG,etal總結(jié)IMN的主要治療目標(biāo)是緩解腎病綜合征，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能臨床比較嚴(yán)重者（如尿蛋白持續(xù)>4g/d）開(kāi)始意大利方案或CNI方案經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率他克莫司在IMN治療中具有良好的應(yīng)用前景：免疫抑制效果強(qiáng)并具有足細(xì)胞保護(hù)作用可快速、顯著降低蛋白尿水平，緩解率高可有效避免激素相關(guān)不良反應(yīng)2022/12/1526總結(jié)IMN的主要治療目標(biāo)是緩解腎病綜合征，減少蛋白尿，保護(hù)腎KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南——膜性腎病循證治療2022/12/15KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南2022/12/14KDIGO腎小球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎?。↖MN）篇EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2742022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦之EknoyanG,etalKDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評(píng)估EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2747.1.1：對(duì)經(jīng)腎活檢病理檢查明確為MN的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪M(jìn)一步檢查以排除繼發(fā)性因素（未分級(jí)）2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

膜性腎?。∕N）的評(píng)估EknKDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7.2.1：推薦僅在臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，并至少具備以下條件之一的患者，才考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療：經(jīng)過(guò)至少６個(gè)月的降壓和降蛋白尿治療，觀察期內(nèi)，24h尿蛋白持續(xù)超過(guò)4g，并且維持在基線水平50%以上，且無(wú)下降趨勢(shì)（1B）存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或威脅生命的臨床癥狀（1C）在確診后6-12個(gè)月內(nèi)Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改變?yōu)榉悄I病綜合征并發(fā)癥所致（2C）7.2.2：對(duì)Scr持續(xù)>3.5mg/dl（>309μmol/L）（或eGFR<30ml/min/1.73m2），且腎臟體積明顯縮?。ㄩL(zhǎng)徑<8cm）者，或同時(shí)存在嚴(yán)重或潛在的威脅生命的感染患者，建議避免使用免疫抑制劑治療（未分級(jí)）2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

成人IMN免疫抑制劑的治療時(shí)機(jī)7.3.1：推薦初次治療采用口服和靜脈注射糖皮質(zhì)激素及口服烷化劑每月周期交替治療，療程為6個(gè)月（1B）7.3.2：建議初始治療首選環(huán)磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B）7.3.3：推薦患者完成至少6個(gè)月的治療后，如果腎病綜合征未達(dá)到緩解不能認(rèn)為是治療失敗。但超過(guò)6個(gè)月不能緩解或者在6個(gè)月治療過(guò)程中，如出現(xiàn)腎功能惡化或出現(xiàn)腎病綜合征相關(guān)嚴(yán)重的、致殘的或可能危及生命并發(fā)癥等才能認(rèn)為是治療失?。?C）7.3.4：如果患者沒(méi)有大量蛋白尿（24h尿蛋白>15g），但有腎功能迅速惡化（1-2個(gè)月內(nèi)Scr增加１倍）時(shí)要考慮行重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）7.3.5：根據(jù)患者年齡和eGFR調(diào)整環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥的劑量（未分級(jí)）7.3.6：建議持續(xù)每天口服烷化劑治療也可能是有效的，但可能會(huì)有更大的毒性，尤其是應(yīng)用>6個(gè)月（2C）31KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN的初始治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.3.1：推薦初次治療采用口服和靜脈注射糖皮質(zhì)激素及口服烷7.4.1：推薦在滿(mǎn)足起始治療條件的IMN患者，對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)、但不愿意接受激素和烷化劑周期性治療方案或存在禁忌證的患者，推薦環(huán)孢素或他克莫司治療至少6個(gè)月（1C）7.4.2：建議CNI治療６個(gè)月后未達(dá)到完全或部分緩解者，建議停用（2C）7.4.3：若達(dá)到完全或部分緩解，且無(wú)CNI相關(guān)的腎毒性發(fā)生，建議在4-8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個(gè)月（2C）7.4.4：CNI血藥濃度應(yīng)在初始治療期間，定期及一旦出現(xiàn)不明原因的Scr升高（>20%）時(shí)進(jìn)行檢測(cè)（未分級(jí)）32KDIGO腎小球腎炎指南推薦

IMN初始治療的替代方案：CNI治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.4.1：推薦在滿(mǎn)足起始治療條件的IMN患者，對(duì)符合初始治7.5.1：不推薦IMN的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素（1B）7.5.2：不建議IMN的初始治療單一使用MMF（2C）KDIGO腎小球腎炎指南推薦

不推薦或建議的初始治療方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/157.5.1：不推薦IMN的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素（1B）KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦7.6：抵抗初始治療方案的IMN7.6.1：建議抵抗糖皮質(zhì)激素和烷化劑治療方案的IMN患者使用CNI治療方案。（2C）7.6.2：建議抵抗CNI治療方案的IMN患者使用糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑治療方案（2C）7.7：成人IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)的治療7.7.1：IMN所致腎病綜合征復(fù)發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案（2D）7.7.2：對(duì)采用６個(gè)月糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，建議該方案僅可再使用1次（2B）7.8：兒童IMN的治療7.8.1：建議按成人治療IMN的推薦方案（2C）7.8.2：建議糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑交替方案最多僅用1個(gè)療程（2D）7.9：IMN的預(yù)防性抗凝治療7.9.1：表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，如血清白蛋白顯著降低（25g/L），并伴有其他血栓危險(xiǎn)因素，建議口服華法林預(yù)防性抗凝。（2C）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.2022/12/15KDIGO腎小球腎炎指南推薦

其他治療推薦7.6：抵抗初始治IMN治療流程圖EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特發(fā)性MN

（符合免疫機(jī)制劑治療標(biāo)準(zhǔn)）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療（1C）復(fù)發(fā)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個(gè)月（2C）停用CNI未緩解緩解起始治療替代治療（1C）重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）至少6M（1C）無(wú)嚴(yán)重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化治療無(wú)效（2C）緩解，且無(wú)CNI腎毒性復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后僅重復(fù)意大利方案1次（2B）MN至少6個(gè)月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)2022/12/15IMN治療流程圖EknoyanG,etal.KidnIMN治療的臨床實(shí)踐與思考2022/12/1536IMN治療的臨床實(shí)踐與思考2022/12/1410IMN的疾病特點(diǎn)及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，其余表現(xiàn)為亞腎病性蛋白尿數(shù)據(jù)顯示，約50％持續(xù)大量蛋白尿的患者最終發(fā)展為ESRD完全或部分緩解的NS通常有較好的長(zhǎng)期預(yù)后，因此，可將持續(xù)緩解的腎病狀態(tài)是評(píng)估治療整體效果的可接受的替代終點(diǎn)治療目標(biāo)：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護(hù)腎功能、預(yù)防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2012;32(12):928-31.2022/12/1537IMN的疾病特點(diǎn)及治療目標(biāo)80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticelli）1、3、5個(gè)月初應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍0.5-1.0g靜脈點(diǎn)滴x3天，然后口服小劑量激素

（0.4mg/kg.d）x27天2、4、6個(gè)月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天整個(gè)療程6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)烷化劑嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染性腺毒性出血性膀胱炎（環(huán)磷酰胺）膀胱癌、骨髓增生異常、白血病……激素向心性肥胖（如滿(mǎn)月臉、水牛背）骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)（如股骨頭壞死）糖脂代謝紊亂感染風(fēng)險(xiǎn)……獲益預(yù)防CKD和ESRD避免腎病綜合征相關(guān)并發(fā)癥（血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化形成加速）延長(zhǎng)生命；提高生活質(zhì)量2022/12/15傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性意大利方案（ponticell環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機(jī)對(duì)照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰胺的療效及安全性均聯(lián)合甲潑尼松龍治療6個(gè)月，至少隨訪1年靜脈甲潑尼松龍1g，3d，口服強(qiáng)的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治療6個(gè)月蛋白尿總緩解累計(jì)率分別為82%vs93%（氮芥vs環(huán)磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16環(huán)磷酰胺與氮芥治療IMN的緩解率相當(dāng)，

不良反應(yīng)較低因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥率(%)2022/12/15環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機(jī)對(duì)照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰環(huán)孢素A治療IMN的療效評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究77名IMN患者CsA+MPvs環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個(gè)月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非對(duì)照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期益處，但復(fù)發(fā)率高”

——KDIGO指南2022/12/15環(huán)孢素A治療IMN的療效評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究與環(huán)磷酰胺+MP比較MMF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)作者來(lái)源給藥方案療效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%貧血：13.3%對(duì)照組(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%貧血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素總緩解率：63.6%復(fù)發(fā)：28.6%對(duì)照組(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：16.7%MMF單藥治療似乎是無(wú)效的小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)“MMF治療IMN的高復(fù)發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！薄狵DIGO指南EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2742022/12/1541MMF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，

聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)作者來(lái)小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)（烷化劑毒性和激素不良反應(yīng)）環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率，但復(fù)發(fā)率較高M(jìn)MF單藥對(duì)膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)，不建議IMN的初始治療單一使用MMF2022/12/15小結(jié)經(jīng)典意大利方案的臨床應(yīng)用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)（烷新型治療方案—他克莫司機(jī)制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍；穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減少蛋白尿臨床證據(jù)：他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風(fēng)險(xiǎn)，并可避免激素治療相關(guān)不良反應(yīng)他克莫司+激素用于難治性IMN緩解率高，顯著降低蛋白尿水平2022/12/15新型治療方案—他克莫司機(jī)制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍FK506治療腎病的可能機(jī)制

TRPC6與Synaptopodin途徑瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6（TRPC6）在細(xì)胞膜上構(gòu)成非選擇性陽(yáng)離子通道，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細(xì)胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細(xì)胞病體外研究證實(shí)FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.2022/12/1544FK506治療腎病的可能機(jī)制

TRPC6與Synaptopo他克莫司治療腎病的可能機(jī)制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá)(ZHLiu,etal.2010ASN)2022/12/1545他克莫司治療腎病的可能機(jī)制NijenhuisT,Sloa多中心、前瞻性對(duì)照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月：他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個(gè)月目標(biāo)谷濃度5-10ng/ml,后調(diào)整至2-5ng/ml對(duì)照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司單藥治療膜性腎病的隨機(jī)對(duì)照研究PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對(duì)照組他克莫司單藥治療膜性腎病緩解率高達(dá)94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時(shí)間2022/12/15多中心、前瞻性對(duì)照研究，48例活檢證實(shí)膜性腎病伴腎病綜合征患他克莫司單藥治療MN

顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，且腎臟安全性好尿蛋白（g/d）P<0.05他克莫司組SCr上升50%