




版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
糖尿病及其治療藥物進(jìn)展蘭大藥理室2009-10-22糖尿病及其治療藥物進(jìn)展蘭大藥理室1
是一種以高血糖為共同特征的常見的內(nèi)分泌代謝疾病,是由于胰島素分泌或作用的缺陷,或者兩者同時存在而引起的。主要臨床癥狀為:多飲、多食、多尿、消瘦(三多一少)。糖尿病是一種以高血糖為共同特征的常見的內(nèi)分泌代謝疾病,2糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家
糖尿病人數(shù)(百萬)糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家糖3胰島素對血糖的調(diào)節(jié)胰島素對血糖的調(diào)節(jié)4血糖糖類物質(zhì)是人類食物的主要成分,提供能量是糖類最主要的生理功能。糖只有被消化成單糖(即葡萄糖)后才能在小腸被吸收。血糖是指血中的葡萄糖,正常情況下,血糖的水平相當(dāng)恒定(3.89~6.11mmol/L),這是進(jìn)入和移出血液的葡萄糖平衡的結(jié)果。葡萄糖耐量體內(nèi)唯一降低血糖的激素——胰島素。血糖糖類物質(zhì)是人類食物的主要成分,提供能量是糖類最主要的5糖尿病及降糖藥091023課件6胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)7糖尿病及降糖藥091023課件8基礎(chǔ)和進(jìn)餐時的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌基礎(chǔ)和進(jìn)餐時的胰島素分泌模式10860789101112129脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟
蛋白質(zhì)肌肉胰島素對代謝的影響促進(jìn)抑制脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯糖原蛋白質(zhì)胰島素對代謝的影響促進(jìn)10-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ
ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化轉(zhuǎn)運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)IRS:胰島素受體底物-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβATPADP轉(zhuǎn)11糖尿病分類糖尿病分類12糖尿病分類(病因?qū)W1999)
1型糖尿病:起病急、發(fā)展快免疫介導(dǎo)特發(fā)性
2型糖尿?。和ǔ0l(fā)病前伴有肥胖,癥狀較輕,對其病因和發(fā)病機(jī)制的了解不如1型深入。
胰島素抵抗&胰島素不足
任何類型的糖尿病都有可能在疾病的某一階段需要使用胰島素治療,這種對胰島素的需要不應(yīng)成為糖尿病的分類基礎(chǔ)。糖尿病分類(病因?qū)W1999)1型糖尿?。浩鸩〖?、13
糖尿病人的胰島素分泌模式時間(分)胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進(jìn)食糖尿病人的胰島素分泌模式時間(分)胰06012141型和2型糖尿病的主要區(qū)別
1型2型
所占比例5%~10%90%~95%
病因
自身免疫 遺傳+環(huán)境
發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見
臨床癥狀 明顯 不明顯漏診率低高
胰島素分泌明顯減少 減少或相對增加胰島素作用 不變 明顯減弱
酮癥酸中毒 常見 少見1型和2型糖尿病的主要區(qū)別 152型糖尿病2型糖尿病16糖尿病及降糖藥091023課件17中國2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系01234567891025-3435-4445-5455-64年齡(歲)<2500RMB2500-5000RMB>5000RMB患病率%中國2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系0123456789118遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動年齡(歲)2030405060遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗19正常情況正常情況20胰島素抵抗胰島素抵抗21GTT(葡萄糖耐量檢測)實驗GTT(葡萄糖耐量檢測)實驗22胰島素抵抗與代謝綜合征
InsulinResistance&MetabolicSyndromeT2MD胰島素抵抗與代謝綜合征
InsulinResistance23糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥24糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因與非糖尿病人群相比:死亡率高2-3倍心腦血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國,糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%,占西方國家終末期腎病的首位。給個人和社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。糖尿病的危害糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病糖尿病的危害25糖尿病并發(fā)癥的分類
急性慢性
大血管
微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷感染冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變糖尿病并發(fā)癥的分類急性26皮膚感染皮膚感染27糖尿病足糖尿病足28糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽MAU蛋白尿心梗腦卒中糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%3529糖尿病動物實驗糖尿病動物實驗30糖尿病動物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶(alloxan)1.t1/2為1min,靜脈注射速度應(yīng)快;2.注射后血糖有3相性變化:2-3h為初期高血糖,經(jīng)6-12h后進(jìn)入低血糖期,動物可出現(xiàn)低血糖性休克,所以在注射時應(yīng)備有Glu急救,24h后為持續(xù)高血糖期,產(chǎn)生糖尿病。鏈脲菌素(streptozotocin,STZ)糖尿病動物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶(alloxan)31糖尿病動物模型—自發(fā)性糖尿病動物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性BB大鼠:類似于人的1型糖尿病。KK小鼠:必須通過飼喂高能飼料,或給予金硫葡萄糖,或?qū)敕逝只蚴箘游锍霈F(xiàn)肥胖時則出現(xiàn)伴高胰島素血癥的糖尿病。Shr/N-cp大鼠:有胰島素抵抗和高胰島素血癥,并與cp肥胖基因有相關(guān)性。類似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠,db/db小鼠,yellowobese小鼠糖尿病動物模型—自發(fā)性糖尿病動物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性32遺傳性糖尿病動物模型(db小鼠、ob小鼠)遺傳性糖尿病動物模型(db小鼠、ob小鼠)33ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實驗ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實驗34實驗方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥,則不宜選用化學(xué)試劑誘發(fā)的高血糖動物模型,可用正常動物或自發(fā)性糖尿病動物的血清胰島素測定。糖水解酶抑制劑應(yīng)進(jìn)行淀粉或蔗糖等雙糖的糖耐量實驗實驗方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥,則不宜選用化學(xué)試劑誘35糖尿病的治療糖尿病的治療36治療目的
糾正代謝異常消除癥狀,防治急、慢性并發(fā)癥
防止長期高血糖引起的胰島β細(xì)胞損傷恢復(fù)正常體重及體力,維持正常社會活動治療目的糾正代謝異常37糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長期、綜合、個體化的原則宣傳教育自我監(jiān)測藥物治療體育鍛煉飲食治療糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長期、綜合、個體化的原則宣傳自我藥38糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療39糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對于1型糖尿?。洪_發(fā)給藥方便、有效的胰島素制劑及代用品。對于2型糖尿?。褐委煈?yīng)以增加機(jī)體對胰島素的敏感性為主。傳統(tǒng)的磺酰脲類和雙胍類療效有限,且無法阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步壞死?,F(xiàn)已有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評價和治療。糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對于1型糖尿?。洪_發(fā)給藥方便、有效的胰401型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植:局限性基因治療:主要的技術(shù)問題重組人胰島素原C肽:C肽的重要意義胰島素口服制劑的研究1型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植:局限性41口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑加酶抑制劑或保護(hù)劑加入吸收促進(jìn)劑微球與毫微囊脂質(zhì)體微乳口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑422型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑減少碳水化合物吸收的藥物醛糖還原酶抑制劑其它2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑43胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類:格列美脲,優(yōu)降糖,糖適平非磺酰脲類:作用機(jī)制與磺酰脲類相似,但對β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。瑞格列奈、那格列奈胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物:百泌達(dá)(艾塞那肽、exenatide)注射劑。腸源性激素,前胰高血糖素原的片段。胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類:格列美脲,優(yōu)降糖,糖適平44β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↑胰島素β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP/ADPcAMPCa245磺酰脲類要求患者有至少30%有功能的胰島β細(xì)胞組織;小量開始,飯前半小時用藥,適合于不胖的人;單純飲食治療不能控制的輕、中度2型糖尿??;與胰島素合用可增加胰島素的療效;主要副作用為低血糖,少見皮膚過敏、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、肝功能損傷等。磺酰脲類要求患者有至少30%有功能的胰島β細(xì)胞組織;46胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)47減少碳水化合物吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、米格列醇可作為2型糖尿病的第一線藥物,尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素:普蘭林肽(pramlintide)迄今為止繼胰島素之后第二個獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物。可用作1型和2型糖尿病的輔助治療,可與胰島素合用,但不能取代胰島素。
減慢胃腸排空及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。減少碳水化合物吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、米格48胰島素增敏劑噻唑烷二酮類:曲格列酮羅格列酮吡格列酮雙胍類口服降糖藥:二甲雙胍β3腎上腺素能受體激動劑:BRL-35135ABAT-243脂肪酸代謝干擾劑:依托莫司SDZ-FOX-988胰高血糖素受體阻斷劑:CP-99,711NCC92-1687均處于臨床前研究階段。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類:曲格列酮羅格列酮吡格列酮49噻唑烷二酮類作用機(jī)制未明,有人認(rèn)為與該類藥物可以抑制脂肪源性TNF-α的產(chǎn)生有關(guān);其作用的受體為PPAR-γ,可促進(jìn)脂肪的增生分化但不改變整體脂肪含量,促進(jìn)內(nèi)臟脂肪向皮下轉(zhuǎn)移,從而改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝。曲格列酮因其肝毒性已被很多國家停用;羅格列酮(文迪雅)和吡格列酮可引起心衰。噻唑烷二酮類作用機(jī)制未明,有人認(rèn)為與該類藥物可以抑制脂肪源性50雙胍類抑制肝臟糖異生,促進(jìn)外周組織對Glu的攝取和利用;對有無胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用,對正常人則無;尤其適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者;還可降低血漿LDL-C和VLDL-C水平,可用來治療動脈粥樣硬化;促進(jìn)無氧糖酵解、易誘發(fā)乳酸性酸中毒。雙胍類抑制肝臟糖異生,促進(jìn)外周組織對Glu的攝取和利用;51β3腎上腺素能受體激動劑明顯減少白色脂肪組織,并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程,從而減輕體重,增加脂肪組織的胰島素受體數(shù),增加脂肪組織對胰島素的敏感性。對動物模型效果肯定,但臨床作用不確定,且可引起肌顫等副作用。β3腎上腺素能受體激動劑明顯減少白色脂肪組織,并促進(jìn)棕色脂肪52脂肪酸代謝干擾劑FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。脂肪分解的增強(qiáng)和長鏈脂肪酸氧化的加劇可抑制葡萄糖的氧化、增加糖異生,從而使血糖升高。該類藥物為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)抑制劑,可減少長鏈脂肪酸的氧化,增加葡萄糖利用,抑制糖異生,降低血糖。脂肪酸代謝干擾劑FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡53醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他SNK-860、zenarestat、zopolrestat主要用于糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變該類許多藥物體外試驗活性很好,動物實驗有效,但臨床研究中往往缺乏活性。醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他54其它iNOS抑制劑:氨基胍阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足,減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙;IGF-1(胰島素樣生長因子-1)腺苷A1受體激動劑:SDZ-WAG-914抑制脂肪分解,減少FFA釋放,改善胰島素敏感性;胰島素降解抑制劑:氯喹減少胰島素的代償性分泌,并改善IR;其它iNOS抑制劑:氨基胍阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島55其它ACEI:卡托普利,治療1型糖尿病引起的腎??;α-受體阻斷劑:擴(kuò)血管增加骨骼肌的血流量,提高骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用;二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑:西他列汀(sitagliptin)TNF-α拮抗劑減肥藥物:西布曲明、奧利司他等。其它ACEI:卡托普利,治療1型糖尿病引起的腎病;56TheendTheend57
糖尿病時除糖代謝異常外,還有蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害,導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變,引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂,如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/dl)→尿糖陽性→滲透性利尿→多尿、多飲。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多,疲乏無力、體重減輕,為補(bǔ)償損失的糖份,維持機(jī)體活動,患者常易饑、多食→消瘦、多食。糖尿病時除糖代謝異常外,還有蛋白581型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿?。河捎谝认貰細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)性損傷而引起。標(biāo)志有:胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體、酪氨酸磷酸酶自身抗體。這些患者容易伴發(fā)其他類型的自身免疫病。2、特發(fā)型糖尿?。涸撔突颊哂?型糖尿病的表現(xiàn)而無明顯的病因?qū)W發(fā)現(xiàn),呈現(xiàn)不同程度的胰島素缺乏,頻發(fā)酮癥酸中毒,但始終沒有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。該類患者很少,主要來自非洲或亞洲的某些種族。1型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿?。河捎谝认貰細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自592型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者,這些患者在疾病的初期或甚至終身,其生存不需要依賴胰島素治療。病因?qū)W未完全明了,但患者不發(fā)生胰島B細(xì)胞的自身免疫性損傷,多數(shù)患者為肥胖者,有些雖以傳統(tǒng)方法衡量不能定義為肥胖,但可能存在脂肪的分布異常。很少發(fā)生自發(fā)性酮癥酸中毒,但應(yīng)激可誘發(fā)。由于高血糖發(fā)展緩慢,多年未能診斷為糖尿病,但有發(fā)生血管病變的危險性,這些患者血漿胰島素水平正常或升高。通過減重或藥物治療可改善胰島素抵抗,但很少能恢復(fù)到正常。IR和胰島素分泌異常(包括兩者的相互作用)是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個基本環(huán)節(jié)和特征。2型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者,這些患者在疾病60糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向,2型患者在一定誘因下也可發(fā)生。酸中毒:糖尿病代謝紊亂加重時,脂肪分解加速,大量脂肪酸經(jīng)β氧化產(chǎn)生大量乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮(爛蘋果味),三者統(tǒng)稱為酮體。當(dāng)酮體生成量超過肝外組織的氧化能力時,出現(xiàn)酮血癥和酮尿。乙酰乙酸和β-羥丁酸均為較強(qiáng)的有機(jī)酸,大量消耗體內(nèi)儲備堿,發(fā)生代謝性酸中毒。嚴(yán)重失水、電解質(zhì)平衡紊亂、攜氧系統(tǒng)紊亂、周圍循環(huán)衰竭、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)功能障礙等。糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向,2型患者61各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長↑。抵抗力下降(WBC吞噬運動下降)→感染1.皮膚癤、癰,有時可引起敗血癥或膿毒血癥2.肺結(jié)核、肺炎3.腎盂腎炎、膀胱炎4.足和手輕度損傷→感染、壞死各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長↑。62大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A代謝紊亂→高血脂、高血糖、高凝狀態(tài)→動脈硬化表現(xiàn):冠心病,病理范圍廣,癥狀重,死亡率高腦血管意外高血壓足部A栓塞→干性壞疸是近代糖尿病主要死因,約占75%。大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A63糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素心腦血管病動脈粥樣硬化家族史吸煙中心性肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗
血脂異常
高血壓病糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素心腦血管病動脈粥樣吸煙中心性高64糖尿病大血管病變的預(yù)防措施嚴(yán)格控制血糖
嚴(yán)格控制血壓非藥物和/或藥物治療糾正血脂紊亂控制體重戒煙適當(dāng)服用抗凝劑,如抗血小板聚集劑糖尿病大血管病變的預(yù)防措施嚴(yán)格控制血糖65微血管并發(fā)癥—糖尿病腎病
臨床特點:持續(xù)的蛋白尿或白蛋白尿、腎功能下降和BP↑分5期:初期:高灌注、高濾過、高球內(nèi)壓;基底膜增厚期:間歇性微量白蛋白尿;早期腎病期:持續(xù)性微量白蛋白尿(20~200μg/min);臨床腎病期:尿白蛋白>200μg/min(尿蛋白>0.5g/24h),腎功能逐漸減退;尿毒癥期:腎衰(美國25%)微血管并發(fā)癥—糖尿病腎病
臨床特點:持續(xù)的蛋白尿或白蛋白66微血管并發(fā)癥—糖尿病視網(wǎng)膜病變失明原因:主要有黃斑病變、增殖性視網(wǎng)膜病變及白內(nèi)障。分2類6級:背景性微血管瘤硬性滲出軟性滲出增殖性新生血管形成,玻璃體出血機(jī)化物增生視網(wǎng)膜脫離,失明微血管并發(fā)癥—糖尿病視網(wǎng)膜病變失明原因:主要有黃斑病變、增殖67微血管并發(fā)癥—神經(jīng)病變
主要由微血管病變和山梨醇旁路代謝增強(qiáng)以致山梨醇增多等所致,病變部位以周圍神經(jīng)病為最常見:
感覺神經(jīng)——肢端感覺異常(慢性、隱匿性、對稱性、下肢比上肢嚴(yán)重,呈手套或襪套樣分布,伴麻木、針刺、灼熱或踩棉花樣感覺),肢痛(隱痛、刺痛或燒灼樣痛,夜間及寒冷季節(jié)加重)
運動神經(jīng)——肌張力和肌力減弱,肌萎縮,癱瘓。自主神經(jīng)病變——胃輕癱、神經(jīng)源性膀胱、心血管反射功能不全、陽痿等。微血管并發(fā)癥—神經(jīng)病變主要由微血管病變68糖尿病足
周圍神經(jīng)病變下肢供血不足細(xì)菌感染足部疼痛皮膚潰瘍肢端壞疽糖尿病足糖尿病患者因末梢神經(jīng)病變、下肢供血不足以及細(xì)菌感染等多種因素,引起足部疼痛、皮膚深潰瘍、肢端壞疽等病變,統(tǒng)稱為糖尿病足。糖尿病足周圍神經(jīng)下肢供血細(xì)菌感染足部疼痛皮膚潰瘍肢端壞疽69胰島素作用機(jī)制胰島素通過與其受體(Ins-R)結(jié)合而發(fā)揮作用。Ins-R由二個a亞單位及二個?亞單位組成的蛋白復(fù)合物,a亞單位在胞外,?亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結(jié)合部位,胰島素與其結(jié)合后迅速引起?亞單位的磷酸化,進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋白激酶,使其他蛋白磷酸化,最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。胰島素作用機(jī)制胰島素通過與其受體(I70口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑:可有效避免胃對胰島素的酸解等作用,生物有效性約為s.c.的一半。加酶抑制劑或保護(hù)劑:將各種蛋白酶的抑制劑與胰島素共同包裹于用腸溶材料制成的微球體系中。抑酶譜越廣,抑酶作用越強(qiáng),促吸收作用越強(qiáng)。加入吸收促進(jìn)劑:吸收促進(jìn)劑有表面活性劑和溶血卵磷脂等,可造成腸壁損傷而增加通透性。還有些螯合劑能與腸黏膜上的鈣結(jié)合而造成膜通透性增加。微球與毫微囊:在人和動物小腸的某些區(qū)域,存在著與免疫有關(guān)的特定組織區(qū)域,稱peyer區(qū),其特點是能讓淋巴因子和一些顆粒進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。微球與毫微囊體系可促進(jìn)藥物在peyer區(qū)的吸收,同時防止胃腸道中酶和酸與藥物的接觸。脂質(zhì)體:以脂質(zhì)體為載體主要是通過腸道細(xì)胞膜的融合或表面吸附來釋放胰島素。微乳:微乳作為口服胰島素載體具有滲透力強(qiáng)并可據(jù)分散相及環(huán)境溫度的改變而轉(zhuǎn)相以致藥物自微乳中釋放??诜葝u素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑:可有效避免胃對胰島素的71磺酰脲類口服降糖藥(SUs)SUs與胰島B細(xì)胞上的磺酰脲類藥物受體結(jié)合后,關(guān)閉ATP敏感鉀離子通道,細(xì)胞內(nèi)鉀外流減少,使細(xì)胞膜去極化,開放鈣通道,細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,從而促進(jìn)胰島素釋放?;酋k孱惪诜堤撬帲⊿Us)SUs與胰島B細(xì)胞上的磺酰脲類藥72磺脲類藥物的作用機(jī)制SUR與?細(xì)胞胰島素受體結(jié)合后促進(jìn)胰島素釋放。改善胰島素分泌的第一時相。時間胰島素601201800進(jìn)食正常人胰島素分泌模式第一時相第二時相磺脲類藥物的作用機(jī)制SUR與?細(xì)胞胰島素受體結(jié)合后促進(jìn)胰島素73糖尿病及其治療藥物進(jìn)展蘭大藥理室2009-10-22糖尿病及其治療藥物進(jìn)展蘭大藥理室74
是一種以高血糖為共同特征的常見的內(nèi)分泌代謝疾病,是由于胰島素分泌或作用的缺陷,或者兩者同時存在而引起的。主要臨床癥狀為:多飲、多食、多尿、消瘦(三多一少)。糖尿病是一種以高血糖為共同特征的常見的內(nèi)分泌代謝疾病,75糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家
糖尿病人數(shù)(百萬)糖尿病患者人數(shù)最多的三個國家糖76胰島素對血糖的調(diào)節(jié)胰島素對血糖的調(diào)節(jié)77血糖糖類物質(zhì)是人類食物的主要成分,提供能量是糖類最主要的生理功能。糖只有被消化成單糖(即葡萄糖)后才能在小腸被吸收。血糖是指血中的葡萄糖,正常情況下,血糖的水平相當(dāng)恒定(3.89~6.11mmol/L),這是進(jìn)入和移出血液的葡萄糖平衡的結(jié)果。葡萄糖耐量體內(nèi)唯一降低血糖的激素——胰島素。血糖糖類物質(zhì)是人類食物的主要成分,提供能量是糖類最主要的78糖尿病及降糖藥091023課件79胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)80糖尿病及降糖藥091023課件81基礎(chǔ)和進(jìn)餐時的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌基礎(chǔ)和進(jìn)餐時的胰島素分泌模式108607891011121282脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟
蛋白質(zhì)肌肉胰島素對代謝的影響促進(jìn)抑制脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯糖原蛋白質(zhì)胰島素對代謝的影響促進(jìn)83-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ
ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化轉(zhuǎn)運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)IRS:胰島素受體底物-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβATPADP轉(zhuǎn)84糖尿病分類糖尿病分類85糖尿病分類(病因?qū)W1999)
1型糖尿?。浩鸩〖?、發(fā)展快免疫介導(dǎo)特發(fā)性
2型糖尿?。和ǔ0l(fā)病前伴有肥胖,癥狀較輕,對其病因和發(fā)病機(jī)制的了解不如1型深入。
胰島素抵抗&胰島素不足
任何類型的糖尿病都有可能在疾病的某一階段需要使用胰島素治療,這種對胰島素的需要不應(yīng)成為糖尿病的分類基礎(chǔ)。糖尿病分類(病因?qū)W1999)1型糖尿病:起病急、86
糖尿病人的胰島素分泌模式時間(分)胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進(jìn)食糖尿病人的胰島素分泌模式時間(分)胰06012871型和2型糖尿病的主要區(qū)別
1型2型
所占比例5%~10%90%~95%
病因
自身免疫 遺傳+環(huán)境
發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見
臨床癥狀 明顯 不明顯漏診率低高
胰島素分泌明顯減少 減少或相對增加胰島素作用 不變 明顯減弱
酮癥酸中毒 常見 少見1型和2型糖尿病的主要區(qū)別 882型糖尿病2型糖尿病89糖尿病及降糖藥091023課件90中國2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系01234567891025-3435-4445-5455-64年齡(歲)<2500RMB2500-5000RMB>5000RMB患病率%中國2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系0123456789191遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動年齡(歲)2030405060遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗92正常情況正常情況93胰島素抵抗胰島素抵抗94GTT(葡萄糖耐量檢測)實驗GTT(葡萄糖耐量檢測)實驗95胰島素抵抗與代謝綜合征
InsulinResistance&MetabolicSyndromeT2MD胰島素抵抗與代謝綜合征
InsulinResistance96糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥97糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因與非糖尿病人群相比:死亡率高2-3倍心腦血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國,糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%,占西方國家終末期腎病的首位。給個人和社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。糖尿病的危害糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病糖尿病的危害98糖尿病并發(fā)癥的分類
急性慢性
大血管
微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷感染冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變糖尿病并發(fā)癥的分類急性99皮膚感染皮膚感染100糖尿病足糖尿病足101糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽MAU蛋白尿心梗腦卒中糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35102糖尿病動物實驗糖尿病動物實驗103糖尿病動物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶(alloxan)1.t1/2為1min,靜脈注射速度應(yīng)快;2.注射后血糖有3相性變化:2-3h為初期高血糖,經(jīng)6-12h后進(jìn)入低血糖期,動物可出現(xiàn)低血糖性休克,所以在注射時應(yīng)備有Glu急救,24h后為持續(xù)高血糖期,產(chǎn)生糖尿病。鏈脲菌素(streptozotocin,STZ)糖尿病動物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶(alloxan)104糖尿病動物模型—自發(fā)性糖尿病動物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性BB大鼠:類似于人的1型糖尿病。KK小鼠:必須通過飼喂高能飼料,或給予金硫葡萄糖,或?qū)敕逝只蚴箘游锍霈F(xiàn)肥胖時則出現(xiàn)伴高胰島素血癥的糖尿病。Shr/N-cp大鼠:有胰島素抵抗和高胰島素血癥,并與cp肥胖基因有相關(guān)性。類似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠,db/db小鼠,yellowobese小鼠糖尿病動物模型—自發(fā)性糖尿病動物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性105遺傳性糖尿病動物模型(db小鼠、ob小鼠)遺傳性糖尿病動物模型(db小鼠、ob小鼠)106ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實驗ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實驗107實驗方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥,則不宜選用化學(xué)試劑誘發(fā)的高血糖動物模型,可用正常動物或自發(fā)性糖尿病動物的血清胰島素測定。糖水解酶抑制劑應(yīng)進(jìn)行淀粉或蔗糖等雙糖的糖耐量實驗實驗方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥,則不宜選用化學(xué)試劑誘108糖尿病的治療糖尿病的治療109治療目的
糾正代謝異常消除癥狀,防治急、慢性并發(fā)癥
防止長期高血糖引起的胰島β細(xì)胞損傷恢復(fù)正常體重及體力,維持正常社會活動治療目的糾正代謝異常110糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長期、綜合、個體化的原則宣傳教育自我監(jiān)測藥物治療體育鍛煉飲食治療糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長期、綜合、個體化的原則宣傳自我藥111糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療112糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對于1型糖尿?。洪_發(fā)給藥方便、有效的胰島素制劑及代用品。對于2型糖尿?。褐委煈?yīng)以增加機(jī)體對胰島素的敏感性為主。傳統(tǒng)的磺酰脲類和雙胍類療效有限,且無法阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步壞死?,F(xiàn)已有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評價和治療。糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對于1型糖尿病:開發(fā)給藥方便、有效的胰1131型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植:局限性基因治療:主要的技術(shù)問題重組人胰島素原C肽:C肽的重要意義胰島素口服制劑的研究1型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植:局限性114口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑加酶抑制劑或保護(hù)劑加入吸收促進(jìn)劑微球與毫微囊脂質(zhì)體微乳口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑1152型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑減少碳水化合物吸收的藥物醛糖還原酶抑制劑其它2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑116胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類:格列美脲,優(yōu)降糖,糖適平非磺酰脲類:作用機(jī)制與磺酰脲類相似,但對β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。瑞格列奈、那格列奈胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物:百泌達(dá)(艾塞那肽、exenatide)注射劑。腸源性激素,前胰高血糖素原的片段。胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類:格列美脲,優(yōu)降糖,糖適平117β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↑胰島素β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP/ADPcAMPCa2118磺酰脲類要求患者有至少30%有功能的胰島β細(xì)胞組織;小量開始,飯前半小時用藥,適合于不胖的人;單純飲食治療不能控制的輕、中度2型糖尿??;與胰島素合用可增加胰島素的療效;主要副作用為低血糖,少見皮膚過敏、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、肝功能損傷等?;酋k孱愐蠡颊哂兄辽?0%有功能的胰島β細(xì)胞組織;119胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)120減少碳水化合物吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、米格列醇可作為2型糖尿病的第一線藥物,尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素:普蘭林肽(pramlintide)迄今為止繼胰島素之后第二個獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物??捎米鳎毙秃停残吞悄虿〉妮o助治療,可與胰島素合用,但不能取代胰島素。
減慢胃腸排空及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。減少碳水化合物吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖、米格121胰島素增敏劑噻唑烷二酮類:曲格列酮羅格列酮吡格列酮雙胍類口服降糖藥:二甲雙胍β3腎上腺素能受體激動劑:BRL-35135ABAT-243脂肪酸代謝干擾劑:依托莫司SDZ-FOX-988胰高血糖素受體阻斷劑:CP-99,711NCC92-1687均處于臨床前研究階段。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類:曲格列酮羅格列酮吡格列酮122噻唑烷二酮類作用機(jī)制未明,有人認(rèn)為與該類藥物可以抑制脂肪源性TNF-α的產(chǎn)生有關(guān);其作用的受體為PPAR-γ,可促進(jìn)脂肪的增生分化但不改變整體脂肪含量,促進(jìn)內(nèi)臟脂肪向皮下轉(zhuǎn)移,從而改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝。曲格列酮因其肝毒性已被很多國家停用;羅格列酮(文迪雅)和吡格列酮可引起心衰。噻唑烷二酮類作用機(jī)制未明,有人認(rèn)為與該類藥物可以抑制脂肪源性123雙胍類抑制肝臟糖異生,促進(jìn)外周組織對Glu的攝取和利用;對有無胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用,對正常人則無;尤其適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者;還可降低血漿LDL-C和VLDL-C水平,可用來治療動脈粥樣硬化;促進(jìn)無氧糖酵解、易誘發(fā)乳酸性酸中毒。雙胍類抑制肝臟糖異生,促進(jìn)外周組織對Glu的攝取和利用;124β3腎上腺素能受體激動劑明顯減少白色脂肪組織,并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程,從而減輕體重,增加脂肪組織的胰島素受體數(shù),增加脂肪組織對胰島素的敏感性。對動物模型效果肯定,但臨床作用不確定,且可引起肌顫等副作用。β3腎上腺素能受體激動劑明顯減少白色脂肪組織,并促進(jìn)棕色脂肪125脂肪酸代謝干擾劑FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用,目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。脂肪分解的增強(qiáng)和長鏈脂肪酸氧化的加劇可抑制葡萄糖的氧化、增加糖異生,從而使血糖升高。該類藥物為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)抑制劑,可減少長鏈脂肪酸的氧化,增加葡萄糖利用,抑制糖異生,降低血糖。脂肪酸代謝干擾劑FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對葡126醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他SNK-860、zenarestat、zopolrestat主要用于糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變該類許多藥物體外試驗活性很好,動物實驗有效,但臨床研究中往往缺乏活性。醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他127其它iNOS抑制劑:氨基胍阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足,減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙;IGF-1(胰島素樣生長因子-1)腺苷A1受體激動劑:SDZ-WAG-914抑制脂肪分解,減少FFA釋放,改善胰島素敏感性;胰島素降解抑制劑:氯喹減少胰島素的代償性分泌,并改善IR;其它iNOS抑制劑:氨基胍阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島128其它ACEI:卡托普利,治療1型糖尿病引起的腎病;α-受體阻斷劑:擴(kuò)血管增加骨骼肌的血流量,提高骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用;二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑:西他列汀(sitagliptin)TNF-α拮抗劑減肥藥物:西布曲明、奧利司他等。其它ACEI:卡托普利,治療1型糖尿病引起的腎病;129TheendTheend130
糖尿病時除糖代謝異常外,還有蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害,導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變,引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂,如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/dl)→尿糖陽性→滲透性利尿→多尿、多飲。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多,疲乏無力、體重減輕,為補(bǔ)償損失的糖份,維持機(jī)體活動,患者常易饑、多食→消瘦、多食。糖尿病時除糖代謝異常外,還有蛋白1311型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿?。河捎谝认貰細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)性損傷而引起。標(biāo)志有:胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體、酪氨酸磷酸酶自身抗體。這些患者容易伴發(fā)其他類型的自身免疫病。2、特發(fā)型糖尿病:該型患者有1型糖尿病的表現(xiàn)而無明顯的病因?qū)W發(fā)現(xiàn),呈現(xiàn)不同程度的胰島素缺乏,頻發(fā)酮癥酸中毒,但始終沒有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。該類患者很少,主要來自非洲或亞洲的某些種族。1型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿?。河捎谝认貰細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自1322型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者,這些患者在疾病的初期或甚至終身,其生存不需要依賴胰島素治療。病因?qū)W未完全明了,但患者不發(fā)生胰島B細(xì)胞的自身免疫性損傷,多數(shù)患者為肥胖者,有些雖以傳統(tǒng)方法衡量不能定義為肥胖,但可能存在脂肪的分布異常。很少發(fā)生自發(fā)性酮癥酸中毒,但應(yīng)激可誘發(fā)。由于高血糖發(fā)展緩慢,多年未能診斷為糖尿病,但有發(fā)生血管病變的危險性,這些患者血漿胰島素水平正?;蛏?。通過減重或藥物治療可改善胰島素抵抗,但很少能恢復(fù)到正常。IR和胰島素分泌異常(包括兩者的相互作用)是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個基本環(huán)節(jié)和特征。2型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者,這些患者在疾病133糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向,2型患者在一定誘因下也可發(fā)生。酸中毒:糖尿病代謝紊亂加重時,脂肪分解加速,大量脂肪酸經(jīng)β氧化產(chǎn)生大量乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮(爛蘋果味),三者統(tǒng)稱為酮體。當(dāng)酮體生成量超過肝外組織的氧化能力時,出現(xiàn)酮血癥和酮尿。乙酰乙酸和β-羥丁酸均為較強(qiáng)的有機(jī)酸,大量消耗體內(nèi)儲備堿,發(fā)生代謝性酸中毒。嚴(yán)重失水、電解質(zhì)平衡紊亂、攜氧系統(tǒng)紊亂、周圍循環(huán)衰竭、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)功能障礙等。糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向,2型患者134各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長↑。抵抗力下降(WBC吞噬運動下降)→感染1.皮膚癤、癰,有時可引起敗血癥或膿毒血癥2.肺結(jié)核、肺炎3.腎盂腎炎、膀胱炎4.足和手輕度損傷→感染、壞死各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長↑。135大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A代謝紊亂→高血脂、高血糖、高凝狀態(tài)→動脈硬化表現(xiàn):冠心病,病理范圍廣,癥狀重,死亡率高腦血管意外高血壓足部A栓塞→干性壞疸是近代糖尿病主要死因,約占75%。大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A136糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素心腦血管病動脈粥樣硬化家族史吸煙中心性肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗
血脂異常
高血壓病糖尿病大血管并發(fā)癥的危險因素心腦血管病動脈粥樣吸煙中心性高137糖尿病大血管病變的預(yù)防措施
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 2024-2025學(xué)年高中歷史 專題二 近代中國資本主義的曲折發(fā)展 一 近代中國民族工業(yè)的興起(3)教學(xué)教學(xué)實錄 人民版必修2
- 2024年八年級物理上冊 1.1 走進(jìn)實驗室 學(xué)習(xí)科學(xué)探究教學(xué)實錄 (新版)教科版
- 某小區(qū)景觀工程施工組織設(shè)計
- 某治理建設(shè)工程施工組織設(shè)計
- 10日月潭 第2課時教學(xué)設(shè)計-2024-2025學(xué)年二年級上冊語文統(tǒng)編版
- 26 好的故事 (教學(xué)設(shè)計)2024-2025學(xué)年統(tǒng)編版語文六年級上冊
- 10《父母多愛我》第一課時 教學(xué)設(shè)計-2024-2025學(xué)年道德與法治三年級上冊統(tǒng)編版
- 2024年春九年級歷史下冊 第2單元 第3課 凡爾賽-華盛頓體系的建立教學(xué)實錄 岳麓版
- 《汽車保險與理賠理實一體化教程》全套教學(xué)課件
- 2025年麻醉臨床信息系統(tǒng)項目發(fā)展計劃
- 2024年公開招聘社區(qū)工作者報名表
- 安徽省蕪湖市2024-2025學(xué)年第一學(xué)期期末考試七年級語文試卷(含答案)
- 《家庭護(hù)士》課件
- 護(hù)士電子化注冊信息系統(tǒng)(醫(yī)療機(jī)構(gòu)版)醫(yī)療機(jī)構(gòu)快速閱讀手冊
- 2024年04月江蘇蘇州銀行春招信息科技類崗位第一批開始筆啦筆試歷年參考題庫附帶答案詳解
- 煤化工設(shè)備設(shè)計與制造技術(shù)進(jìn)展分析考核試卷
- 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2024 年修訂)
- 【MOOC】實驗室安全學(xué)-武漢理工大學(xué) 中國大學(xué)慕課MOOC答案
- DB32T 2836-2015 雙孢蘑菇工廠化生產(chǎn)技術(shù)規(guī)程
- 蘋果種植養(yǎng)護(hù)培訓(xùn)課件
- 化妝步驟課件教學(xué)課件
評論
0/150
提交評論