經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)操作增加版芳酰胺化

經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作編者：齊志奇化學(xué)部經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作編者：齊志奇化學(xué)部—目錄1.前言 22.銅催化下的芳酰胺化 32.1芳香鹵參與反應(yīng) 32.1.12.1.22.1.3—目錄1.前言 22.銅催化下的芳酰胺化 32.1芳香鹵參與反應(yīng) 32.1.12.1.22.1.32.1.4銅鹽 4配體 5溶劑 7堿 72.22.3銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng) 9三芳基鉍參與的反應(yīng) 103.鈀催化下的芳酰胺化 12Page1of18—1.前言1最早的是Goldberg1906年的銅催化下的芳基化反應(yīng)。早期的Goldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡(luò)合210℃，反應(yīng)的后續(xù)處理，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應(yīng)仍然被工作者大量鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化Goldberg反應(yīng)。通過在芳基親核化合物上添加給電子基團(tuán)以增加其親核性也可以促進(jìn)Goldberg有機所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下順利進(jìn)行。Buchwald等人2發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對之進(jìn)行了較深入的 。用相應(yīng)的芳基硼酸代替芳鹵化合物進(jìn)N-芳基化近年來也取得了長足的進(jìn)展，其條件要比相應(yīng)的Goldberg反應(yīng)溫和的多。Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點。由于Buckwald和Hartwig—1.前言1最早的是Goldberg1906年的銅催化下的芳基化反應(yīng)。早期的Goldberg反應(yīng)局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡(luò)合210℃，反應(yīng)的后續(xù)處理，反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜，反應(yīng)的產(chǎn)率也不高。盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應(yīng)仍然被工作者大量鄰位的吸電子基團(tuán)可以大大地活化Goldberg反應(yīng)。通過在芳基親核化合物上添加給電子基團(tuán)以增加其親核性也可以促進(jìn)Goldberg有機所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下順利進(jìn)行。Buchwald等人2發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg反應(yīng)可以在較溫和的條件下進(jìn)行，并對之進(jìn)行了較深入的 。用相應(yīng)的芳基硼酸代替芳鹵化合物進(jìn)N-芳基化近年來也取得了長足的進(jìn)展，其條件要比相應(yīng)的Goldberg反應(yīng)溫和的多。Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg反應(yīng)具有條件溫和、反應(yīng)簡單等優(yōu)點。由于Buckwald和Hartwig組在這方面做了大量的工作，因而，人們有時也稱這類反應(yīng)為Buckwald-Hartwig芳酰胺化。催化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)之后人們從二十世紀(jì)七十年代起逐漸放棄了對Goldberg反應(yīng)的 。然而經(jīng)過多年對Pd和Ni催化偶聯(lián)反應(yīng)的 人們也逐漸認(rèn)識到Pd和機膦配體的依賴性等。為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu催化的Goldberg反應(yīng)產(chǎn)生了濃厚的。也都是可以發(fā)生的。Page2of18—2.銅催化下的芳酰胺化2.1芳香鹵參與反應(yīng)銅和銅鹽催化的（Goldbergcoupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法，該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，在和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。目前使用這一方法的主要是反應(yīng)條件通常比較苛刻。這包括：（1）反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應(yīng)一個摩爾或的銅參與反應(yīng)；（3）一般需室和工業(yè)Cu表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。OHHNOHBrcat.Cu,NaOAcNH2+56%OOUkitaDMF為溶劑，120℃3OONHOONHArRAr-XN—2.銅催化下的芳酰胺化2.1芳香鹵參與反應(yīng)銅和銅鹽催化的（Goldbergcoupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法，該反應(yīng)自從上世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來，在和工業(yè)化中得到了廣泛的應(yīng)用。目前使用這一方法的主要是反應(yīng)條件通常比較苛刻。這包括：（1）反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應(yīng)一個摩爾或的銅參與反應(yīng)；（3）一般需室和工業(yè)Cu表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行。OHHNOHBrcat.Cu,NaOAcNH2+56%OOUkitaDMF為溶劑，120℃3OONHOONHArRAr-XNNArRConditions:2eq.arylbromideoraryliodide1eq.heterocycliccompound,Cu(1-10%)1eq.K2CO3,DMF,150℃,6hBuchwald首次K3PO4,K2CO3Cs2CO3做堿，在極性溶劑里，芳香鹵化物與酰胺反應(yīng)可以在100℃的條件下進(jìn)行，并能得很好的收4。率該反應(yīng)體系廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺，包括烷基酰胺在較溫和的條件下得到很好的收率。隨后的 中，該方法也應(yīng)用到了芳香氯的芳基化反應(yīng)中5。在反式-N,N’-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應(yīng)。Page3of18—6等官能團(tuán)的影響而較鈀催化的芳基化反應(yīng)更為適用。文章中了加入的配體與銅催化劑的絡(luò)合以促進(jìn)催化劑的溶解。另外，一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以7。OKangPadwa也BrON3 4+110'CHNAAA=SA=S99%yieldA=O80%yieldNMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)8。ROROCuI,K2CO3,2moleq.NMPN+NHmicrowaveirradiation,20~40min,250WBrR=HR=OCH3R—6等官能團(tuán)的影響而較鈀催化的芳基化反應(yīng)更為適用。文章中了加入的配體與銅催化劑的絡(luò)合以促進(jìn)催化劑的溶解。另外，一些親核的酰胺可以與催化劑絡(luò)合以7。OKangPadwa也BrON3 4+110'CHNAAA=SA=S99%yieldA=O80%yieldNMP中用微波加熱下反應(yīng)得到芳酰胺產(chǎn)8。ROROCuI,K2CO3,2moleq.NMPN+NHmicrowaveirradiation,20~40min,250WBrR=HR=OCH3R=HR=OCH376%yield56%yield2.1.1銅鹽作為催化劑，銅鹽是最重要的反應(yīng)條件之一。對于銅鹽的選擇要求其催化效率高，反應(yīng)條件溫和，而且穩(wěn)定容易 。Buchwald等9在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應(yīng)的研CuI時轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率都可以達(dá)到97%，而選用CuO時轉(zhuǎn)化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%. 值得的是CuI容易，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來是可行的。O催化中等規(guī)模的有機O5mol%催化劑10mol%配體HHI+NHN甲苯，80°C,7hPhPhPage4of18—表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響2.1.2配體對于銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，通常認(rèn)為配體會阻礙反應(yīng)的進(jìn)行。但是最近的發(fā)（一般10~20%）能夠顯著地提高反應(yīng)的活性。Buchwald比較系統(tǒng)地了碳-氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二齒胺配體的作用。Page5of18銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率(%)產(chǎn)率(%)Cu8986CuI9797CuCl95939285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H—表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的影響2.1.2配體對于銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，通常認(rèn)為配體會阻礙反應(yīng)的進(jìn)行。但是最近的發(fā)（一般10~20%）能夠顯著地提高反應(yīng)的活性。Buchwald比較系統(tǒng)地了碳-氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)中二齒胺配體的作用。Page5of18銅鹽ArI轉(zhuǎn)化率(%)產(chǎn)率(%)Cu8986CuI9797CuCl95939285Cu2O9491CuCl25855CuSO4·5H2O8179CuO3<0.5Cu(OAc)27571Cu(acac)28583—而最重要的影響3和1110N上有位阻較大取代基的異丙基）原子上有者使用配體3和11，而且配體11較配體3—而最重要的影響3和1110N上有位阻較大取代基的異丙基）原子上有者使用配體3和11，而且配體11較配體3更好一點。當(dāng)芳酰胺化難于進(jìn)行時，配體的選擇將會顯出其重要性。此外，對于一些特殊的條件，比如溶劑有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自身有配位作用（如氨基酸），不使用配體也可以得到較為理想的結(jié)果。催化劑的分解，減少副產(chǎn)物的生成，從而有利于反應(yīng)。然而，這樣的解釋目前還缺乏Cu催化偶聯(lián)反應(yīng)中配體如何與Cu鹽及各種反應(yīng)相互作用并改變它們的結(jié)構(gòu)和能量，還更為細(xì)致的。值得的是，迄今人Cu催化的偶聯(lián)反應(yīng)所的配體大多是含氮、氧的氧的配體不僅毒性較小，而且穩(wěn)定性明顯增強。就這一點而言，Cu催化的偶聯(lián)反應(yīng)具有顯著的優(yōu)越性。Page6of18—2.1.3溶劑度如何控制，以及是否存在溶劑效應(yīng)等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并非總是均相反應(yīng)，溶劑的選擇就顯得更加重要。至DMFDMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的認(rèn)為極性溶劑對銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)o盡管異丙醇與水2.1.4堿堿的選擇也起到了一個非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好—2.1.3溶劑度如何控制，以及是否存在溶劑效應(yīng)等。由于過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)并非總是均相反應(yīng)，溶劑的選擇就顯得更加重要。至DMFDMF做溶劑要好于甲苯做溶劑。大部分的認(rèn)為極性溶劑對銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)o盡管異丙醇與水2.1.4堿堿的選擇也起到了一個非常重要的作用。芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好K2CO3，則反應(yīng)會慢很多。。研究表明，酰胺脫質(zhì)子的速度與芳酰胺化的速度成正比。如果酰胺脫質(zhì)子過快，則會于形成鈍化的銅鹽絡(luò)合物阻礙芳酰胺化的進(jìn)行（見下圖）。也就是說對于酸性強度高另外，作者通過對比酰胺和所用堿的pKHA得到一個有趣的結(jié)論：所用堿的pKHA要小于酰胺的pKHA，否則堿隨反應(yīng)的進(jìn)行逐漸加入。這類反應(yīng)中常用K2CO3,底物氧化，Page7of18—入一當(dāng)量的水可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。這可能因為小量的水可以促進(jìn)無機堿如Cs2CO3的溶解，酰胺的脫質(zhì)子速度，從而提高反應(yīng)速度。但其它酰胺一般來說對水不太敏脫質(zhì)子速度會大于芳基化的速度造成的。5]:2.1.45mol%CuI10mol%N,N'-Dimethylethylenediamine2equivK3PO4DMF,80oCHNOIH2N+ORepreseniveProcedures:N-(2-Methylphenyl)acetamideASchlenktubewaschargedwithCuI(9.6—入一當(dāng)量的水可以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。這可能因為小量的水可以促進(jìn)無機堿如Cs2CO3的溶解，酰胺的脫質(zhì)子速度，從而提高反應(yīng)速度。但其它酰胺一般來說對水不太敏脫質(zhì)子速度會大于芳基化的速度造成的。5]:2.1.45mol%CuI10mol%N,N'-Dimethylethylenediamine2equivK3PO4DMF,80oCHNOIH2N+ORepreseniveProcedures:N-(2-Methylphenyl)acetamideASchlenktubewaschargedwithCuI(9.6mg,0.050mmol,5.0mol%),acetamide(90mg,1.5mmol),andK3PO4(430mg,2.03mmol),evacuated,andbackfilledwi rgon.N,N-Dimethylethylenediamine(11ul,0.10mmol,10mol%),2-iodotoluene(128ul,1.01mmol),anddimethylformamide(1.0mL)wereaddedunderargon.TheSchlenktubewassealedwi valveandthereactionmixturewasstirredat80℃for23h.Theresultingparownsuspen wasallowedtoreachroomtemperatureandfilteredthrougha0.5×1cmpadofsilicagelelutingwith10mLofethylace e.Thefiltratewasconcentratedandtheresiduewaspurifiedbyflashchromatographyonsilicagel(2×15cm;hexathylace e1:4;15mLractions).Fractions8-16provided143mg(95%yield)oftheprodu paleyellowfineneedles.實例二:5mol%CuI2equivK3PO4 120oCN2atmosphereHNOAr'IN+ArArAr'OAnSchlenktubewaschargedwithCuI(9.6mg,0.050mmol,5.0mol%),amide(60mg,0.25mmol),andK3PO4(100mg,2.0eq),evacuated,andbackfilledwithN2. ethylenediamine(30Page8of18—ul,10mol%),iodotoluene(62mg,1.2eq),and1,4-dioxane(2.0mL)wereaddedunderN2.Thetube—ul,10mol%),iodotoluene(62mg,1.2eq),and1,4-dioxane(2.0mL)wereaddedunderN2.Thetubewassealedwihrs. Theresultingsuspenandthereactionmixturewasstirredat120℃for48wasallowedtoreachroomtemperatureandfilteredthrougha0.5×1cmpadofsilicagelelutingwith10mLofethylacee.Thefiltratewasconcentratedandtheresiduewaspurifiedbyflashchromatographyonsilicagel(2×15cm;hexathylace e1:4;15mLractions).Wecanobtain63mg(80%yield)produwhitesolid.2.2銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)自從1998年Chan,Evans和Lam發(fā)現(xiàn)芳基硼酸可以在銅催化下進(jìn)行雜原子的芳基化反應(yīng)以來10，芳基硼酸與酰胺在銅鹽的催化下的芳基化反應(yīng)得到了很大的進(jìn)展。它克在溫和的條件下進(jìn)行。該反應(yīng)常用Cu(OAc)2.H2O做催化劑在有機（吡啶或三乙胺和鹵代烴溶劑中于室溫和空氣中進(jìn)行反應(yīng)。年 謝如剛教授發(fā)現(xiàn)在無堿和配體的存在下芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在較短的反應(yīng)時間內(nèi)進(jìn)行11。該類反應(yīng)多與其它N雜原子的芳基化一塊 ，更詳細(xì)的 簡要介紹一下。Cu(II)氧化成Cu(III),因為Cu(III)更容易進(jìn)行還原消除從而形成C-N多（1-2equiv）。后來的通過用Cu(OAc)2O2Cu(OAc)2/TEMPO等體系可以降低銅鹽的用量。胺做堿效果最好。而對于反應(yīng)所用的溶劑，文獻(xiàn)中也多選用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶劑。有一個溶劑對收率的影響的經(jīng)驗次序如下：CH2Cl2>1,4-dioxane=NMP=THF=DMF>>EtOAc=toluene=DMSO>>MeOH另外，相應(yīng)的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更為活潑12。Page9of18—Boronicreagent(1.0equiv.)Et3N(2.0equiv.)CH2Cl2,rt,24h.NB(OH)2ON+NONHOOOBBOBOO6%實例13HNB(OH)2EtN,CHCl—Boronicreagent(1.0equiv.)Et3N(2.0equiv.)CH2Cl2,rt,24h.NB(OH)2ON+NONHOOOBBOBOO6%實例13HNB(OH)2EtN,CHCl3 22+NRTOO59%yieldGeneralProcedureforArylation:Aslurryofthesubstrate,arylboronicacid(2equiv),anhydrousCu(OAc)2(1equiv),atertiaryaminesuchastriethylamineorpyridine(2equiv)substrate)wasstirredatroomtemperaturefor48h.ethylenechloride(10-12mL/0.5gofTheprogressofthereactionwasmonitoredbyTLC. Theproductswereisolatedbydirectflashcolumnchromatographyofthecrudereactionmixturewithprebsorptiononsilicagel.2.3三芳基鉍參與的反應(yīng)鉍鹽參與的芳基化最近也有一些 [12]，且收率較相應(yīng)的硼酸為好。它的反應(yīng)條其反應(yīng)操作簡便。但是三芳基鉍一般并且當(dāng)芳環(huán)上有強吸電子基團(tuán)時不易合N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內(nèi)酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當(dāng)?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿，從而提高反應(yīng)的溫度，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率也較高。Page10of18—HHCu(OAc)2/CH2Cl2/rtNH+ONArBi+3NEt3NOO1.01.1:實例14：OOCu(OAc)2,Et3N+NBiCHCl,rtNH22Aslurryofthesubstrate,triphylbismuth(1.1eq),anhydrousCu(OAc)2(1.0eq.),theteriaryamine(1.0eq.)ethylenechloride(2.5ml/mmolof—HHCu(OAc)2/CH2Cl2/rtNH+ONArBi+3NEt3NOO1.01.1:實例14：OOCu(OAc)2,Et3N+NBiCHCl,rtNH22Aslurryofthesubstrate,triphylbismuth(1.1eq),anhydrousCu(OAc)2(1.0eq.),theteriaryamine(1.0eq.)ethylenechloride(2.5ml/mmolofsubstrate)wasstirredatroomtemperaturefor24hr.theproductswereisolatedbydirechflashcolumnchromatographyofthecrudereactionmixturewithpreabsorptiononsilicagelin93%.15：鉍試劑的BiCl3Et2OBi()Br+MgMgBr3GeneralProcedure forthesynthesisoftriphenyl-bismuth:Aflame-driedresealabletri-neckedtubewaschargedwithGrignardreagent(0.039mol)and20mlabsolutebenzene,wasstirredinice-bath.(0.013mol)suspeninanhydrousTHFwasaddeddropwisetothemixture.AfteradditionofBiCl3themixturewasallowtowarmtorefluxfor40min. CooledbyicebaththereactionwasquenchedbysaturatedaqueousNH4Cl(12g).FollowedbyfiltrationsandfiltercakewaswashedbyCH2Cl2,filtratewasdriedoveranhydrousNa2SO4andconcentratedinvacuo,wecanobtainwhitesolidtriphenyl-bismuth(5g,88.5%yield).Page11of18—3.鈀催化下的芳酰胺化在過去的幾年里，鈀催化的胺的芳基化已得到很大的進(jìn)展。但酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。在九十年代后期，Buchwald小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3/,(o-tolyl)3,Pd2(dba)3/—3.鈀催化下的芳酰胺化在過去的幾年里，鈀催化的胺的芳基化已得到很大的進(jìn)展。但酰胺的芳基化進(jìn)展緩慢。在九十年代后期，Buchwald小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3/,(o-tolyl)3,Pd2(dba)3/2PPh3較長的反應(yīng)時間或收率較低。當(dāng)用Ph3As(C6F5)3P做NaOtBu,NaOAcKOAc做堿時則效果更差。用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內(nèi)?；?，而且反應(yīng)速度更快，催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上N-H的酸性更強的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結(jié)果。88%87%1999年，Shakespeare成功地實現(xiàn)了內(nèi)酰胺與芳基溴的分子間芳基化17。但也只有果溴代芳烴上有拉電子等活化基團(tuán)時也能得到較好的收率。Pd(OAc)2,DPPEtoluene120'COORRBr+NHnNnn=1~4了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2催化體系下可以與Boc保護(hù)的肼進(jìn)行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。Page12of18—了芳基溴或氯在Pd2(dba)32P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到Boc保護(hù)的苯胺衍生物18。Beletskaya和他的同事 了鈀催化下的脲的芳基化19，該反應(yīng)進(jìn)行的條件是芳—了芳基溴或氯在Pd2(dba)32P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進(jìn)行芳基化從而得到Boc保護(hù)的苯胺衍生物18。Beletskaya和他的同事 了鈀催化下的脲的芳基化19，該反應(yīng)進(jìn)行的條件是芳Cs2CO3100℃反應(yīng)可以得到較好的收率。Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進(jìn)行芳基化20。在這里，Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團(tuán)。但這種反應(yīng)不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應(yīng)21。如下表，作者對不同類型的酰胺芳基化進(jìn)行了：Page13of18—1對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進(jìn)行(Table1,entries1,3,4,and—1對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80℃下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進(jìn)行(Table1,entries1,3,4,and8)。當(dāng)芳鹵的鄰或間位有活化基團(tuán)時，其活更高一點的溫度和Pd2(dba)3比Pd(OAc)2更有效(Table1,entries10-14)。同時，活化的芳基碘、芳基氯和aryltriflate溴進(jìn)行N性就要差一些了，更高的溫度如100℃。Page14of18—Table2二氧六環(huán)為溶劑,（ble2。這做催化劑才可以使N-芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰(Table2,entries3-5N-甲基酰胺(Table2,entries6,8)—Table2二氧六環(huán)為溶劑,（ble2。這做催化劑才可以使N-芳基化得以進(jìn)行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰(Table2,entries3-5N-甲基酰胺(Table2,entries6,8)和內(nèi)酰胺9-13)在100℃下進(jìn)行反應(yīng)。(Table2,entries7,實例一OOR2XR2+HNR1 3,dneNROR1PPhPPhR22GeneralProcedure forPd-Catalyzed CouplingsofArylHalides，TriflatesandAmides/Carbamate lfonamidesAflame-driedresealableSchlenktubewaschargedwithPd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol,Page15of18—1mol%),Xantphos(8.7mg,0.015mmol,1.5mol%),thesolidreact(s)(1.0mmolofthearylhalide/triflateand1.2mmoloftheamide/carbamate/sulfonamide),an 2CO3(456mg,1.4mmol). TheSchlenktubewascappedwirubberseptum,evacuatedand—1mol%),Xantphos(8.7mg,0.015mmol,1.5mol%),thesolidreact(s)(1.0mmolofthearylhalide/triflateand1.2mmoloftheamide/carbamate/sulfonamide),an 2CO3(456mg,1.4mmol). TheSchlenktubewascappedwirubberseptum,evacuatedandbackfilledwi rgon;thisevacuation/backfillsequencewasrepeatedoneadditionaltime.Theliquidreact(s)and1,4-dioxane(1mL)wereaddedthroughtheseptum.Theseptumwasreplacedwiteflonscrewcap. TheSchlenktubewassealed,andthemixturewasstirredattheindicatedtemperature(45-1104)tilthestartingarylhalideortriflatehadysisorTLC. ThereactionmixturewasbeencompleyconsumedasjudgedbyGCthencooledtoroomtemperature,dilutedwithdichloromene(10mL),filtered,andconcentratedinvacuo.Thecrudematerialwaspurifiedbyflashchromatographyonsilicageltogivethedesiredcompoundwithmoderatetogoodyield.實例二Pd2(dba)3,XantphosCs2CO3,1,4-dioxaneCO2MeONCO2MeO+NHBrAflame-driedresealableSchlenktubewaschargedwithPd2(dba)3(4.6mg,0.005mmol,1mol%ofPd),Xantphos(8.7mg,0.015mmol,1.5mol%),2-azetidinone(85mg,1.2mmol),an2CO3(456mg,1.4mmol). TheSchlenktubewascappedwirubberseptum,evacuated,andbackfilledwirgon;thisevacuation/backfillsequencewasrepeatedoneadditionaltime. Methyl2-bromobenzoate(0.140mL,215mg,1.0mmol)and1,4-dioxane(1mL)wereaddedthroughtheseptum. Theseptumwasreplacedwi Teflonscrewcap.tubewassealed,andthemixturewasstirredat100℃for35tilthestartingThereactionarylbromidehadbeencompleyconsumedasjudgedbyGCysis.mixturewasthencooledtoroomtemperature,dilutedwithdichloromene(10mL),filtered,andconcentratedinvacuo.Thecrudematerialwaspurifiedbyflashchromatographyonsilicageltoafford163mg(80%)ofN-(2-carbomethoxyphenyl)-2-azetidinoneasapaleyellowoil.Page16of18—Reference12Goldberg,I.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691.Ma,D.;Zhang,Y.;Yao,J.;Wa,S.;Tao,F.J.Am.Chem.Soc.1998,120,12459.Sugahara,M.;Ukita,T.Chem.Pharm.—Reference12Goldberg,I.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1906,39,1691.Ma,D.;Zhang,Y.;Yao,J.;Wa,S.;Tao,F.J.Am.Chem.Soc.1998,120,12459.Sugahara,M.;Ukita,T.Chem.Pharm.Bull.1997,45,719.Klapars,A.;Antilla,J.C